Соединения тетразола и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата

Соединения тетразола и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Тетразольное соединение общей формулы I где X³ и X⁴ независимо представляют собой N и С, причем один из X³ и X⁴ обязательно представляет собой С;P представляет собой фенил;m равен 1 или 2, причем,если m равен 1, тогда R¹ присоединен к P через атом углерода на кольце Р в мета-положении кольца P относительно точки присоединения P при X³, а если m равен 2, тогда R¹ присоединен к Р через атомы углерода на кольце P в положениях 2 и 5 кольца P;R¹ представляет собой галогено, C_1-6алкил, OC_1-6алкил или цианогруппу;X¹ выбран из группы, состоящей из C_2-3алкила, C_2-3алкенила, NR³, O, S, CR³R⁴, SO, SO₂;X² выбран из группы, состоящей из связи, CR³R⁴, O, S, NR³, SO, SO₂;R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C_1-6алкила;Q представляет собой триазолил, пиперазинил, или триазольное или имидазольное кольцо, конденсированное с 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом с одним или двумя атомами N в качестве гетероатомов;R² представляет собой C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, пиридинил, который может быть замещен нитро, циано, галогено или группой OC_1-4алкил; фенил, который может быть замещен галогено, C_1-4алкилом, группой OC_1-4алкил; (CO)OC_1-4алкил; пиримидинил, который может быть замещен группой OC_1-4алкил;p равен 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

2. Соединение по п.1, где X³ представляет собой N и X⁴ представляет собой C.

3. Соединение по п.1, где R¹ выбран из Cl, F, циано и метила.

4. Соединение по п.1, где X¹ представляет собой CR³R⁴.

5. Соединение по п.4, где X² выбран из CR³R⁴, O, S и NR.

6. Соединение по п.1, где Q представляет собой триазол.

7. Соединение по п.1, где X² представляет собой связь.

8. Соединение по п.1, где Q представляет собой пиперазинил.

9. Соединение по п.1, выбранное из:этил-4-{[2-(3-хлорфенил)-2H-тетразол-5-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата,этилового эфира 4-[2-(5-хлор-2-фтор-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты,этилового эфира 4-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-илметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты,этилового эфира 4-[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты,этилового эфира 4-[2-(3-циано-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты,этилового эфира 4-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты,4-[5-({[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]метил}тио)-4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридина,4-[5-({1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}тио)-4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридина,этил-4-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилата,4-{5-[2-(5-хлор-2-фтор-фенил)-2Н-тетразол-5-илметилсульфанил]-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4-{5-[2-(5-хлор-2-фтор-фенил)-2Н-тетразол-5-илметилсульфанил]-4-циклопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4-(5-{1-[2-(5-хлор-2-фтор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этилсульфанил}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,4-(5-{1-[2-(5-хлор-2-фтор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этилсульфанил}-4-циклопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,этилового эфира 4-{1-[2-(5-хлор-2-фтор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты,4-[4-циклопропил-5-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-илметилсульфанил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-пиридина,4-{4-циклопропил-5-[1-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-ил)-этилсульфанил]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4-{4-метил-5-[1-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-ил)-этилсульфанил]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,3-[5-(4-циклопропил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанилметил)-тетразол-2-ил]-бензонитрила,3-{5-[1-(4-циклопропил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-этил]-тетразол-2-ил}-бензонитрила,3-{5-[1-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-этил]-тетразол-2-ил}-бензонитрила,4-{4-циклопропил-5-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-илметилсульфанил]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4-(4-циклопропил-5-{1-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этилсульфанил}-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,4-(5-{1-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этилсульфанил}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-илметил)-амина,метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-[1-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-ил)-этил]-амина,[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амина,{1-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этил}-метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амина,[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амина,{1-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этил}-метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амина,[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амина,{1-[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этил}-метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амина,метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-илметил)-амина,метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-[1-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-ил)-этил]-амина,[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амина,{1-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этил}-метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амина,[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амина,{1-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этил}-метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амина,8-[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-3-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидина,8-{1-[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этил]-3-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а] пиримидина,3-пиридин-4-ил-8-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-илметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,3а,8-тетрааза-азулена,3-пиридин-4-ил-8-[1-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-ил)-этил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,3а,8-тетрааза-азулена,8-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-3-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,3а,8-тетрааза-азулена,8-{1-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этил}-3-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,3а,8-тетрааза-азулена,8-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-3-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,3а,8-тетрааза-азулена,8-{1-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этил}-3-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,3а,8-тетрааза-азулена,8-[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-илметил]-3-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,3а,8-тетрааза-азулена,8-{1-[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этил}-3-пиридин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,3а,8-тетрааза-азулена,4-(5-{[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]метокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина,4-(5-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина,4-[4-метил-5-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-илметокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-пиридина,4- {4-метил-5-[1-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-ил)-этокси]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4{5-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-илметокси]-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4-(5-{1-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этокси}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,4-{5-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-илметокси]-4-циклопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4-(5-{1-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этокси}-4-циклопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,4-(4-циклопропил-5-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-илметокси)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-пиридина,4-{4-циклопропил-5-[1-(2-мета-толил-2Н-тетразол-5-ил)-этокси]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4-{4-циклопропил-5-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-илметокси]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4-(4-циклопропил-5-{1-[2-(2-фтор-5-метил-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этокси}-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,4-{5-[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-илметокси]-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4-(5-{1-[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этокси}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,4-{4-циклопропил-5-[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-илметокси]-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-пиридина,4-(4-циклопропил-5-{1-[2-(3-йод-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этокси}-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,3-[5-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илоксиметил)-тетразол-2-ил]-бензонитрила,3-{5-[1-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илокси)-этил]-тетразол-2-ил}-бензонитрила,3-[5-(4-циклопропил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илоксиметил)-тетразол-2-ил]-бензонитрила,3-{5-[1-(4-циклопропил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илокси)-этил]-тетразол-2-ил}-бензонитрила,3-(5{[метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амино]-метил}-тетразол-2-ил)-бензонитрила,3-(5-{1-[метил-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3- ил)-амино]-этил}-тетразол-2-ил)-бензонитрила,3-[5-(3-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-8-илметил)-тетразол-2-ил]-бензонитрила,3-{5-[1-(3-пиридин-4-ил-6,7-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-8-ил)-этил]-тетразол-2-ил}-бензонитрила,3-[5-(3-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,3а,8-тетрааза-азулен-8-илметил)-тетразол-2-ил]-бензонитрила,3-{5-[1-(3-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,3а,8-тетрааза-азулен-8-ил)-этил]-тетразол-2-ил}-бензонитрила,(R)- и (S)-4-(5-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина,гидробромида 2-(3-хлор-фенил)-5-[(трифенил)-λ⁵-фосфанил)-метил]-2H-тетразола,4-(5-{2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-винил}-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,4-(5-{2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-винил}-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,1-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-2-(4-циклопропил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этанола,2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-1-(4-циклопропил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этанола,4-(5-{2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-винил}-4-этил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,3-[4-метил-5-({[2-(3-метилфенил)-2Н-тетразол-5-ил]метил}тио)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]бензонитрила,5-({[5-(3,5-дифторфенил)-4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]тио}метил)-2-(3-метилфенил)-2Н-тетразола,3-[4-метил-5-({1-[2-(3-метилфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}тио)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]бензонитрила,5-(1-{[5-(3,5-дифторфенил)-4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]тио}этил)-2-(3-метилфенил)-2Н-тетразола,6-(4-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-ил)-никотинонитрила,3-(4-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила,2-(4-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-ил)никотинонитрила,1 {1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}-4-(3-нитропиридин-2-ил)пиперазина,8-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}-3-(3,5-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидина,8-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}-3-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидина,3-(2-хлор-6-метоксипиридин-4-ил)-8-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидина,8-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидина,8-{[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]метил}-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидина,3-(5-{[3-(2-метоксипиридин-4-ил)-6,7-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-8(5Н)-ил]метил}-2Н-тетразол-2-ил)бензонитрила,3-(2-метоксипиридин-4-ил)-8-{1-[2-(3-йодфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидина,3-(5-{1-[3-(2-метоксипиридин-4-ил)-6,7-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-8(5Н)-ил]этил}-2Н-тетразол-2-ил)бензонитрила,3-(5-{[3-(2-метоксипиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,3]диазепин-9-ил]метил}-2Н-тетразол-2-ил)бензонитрила,3-(5-{[3-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-8(5Н)-ил]метил}-2Н-тетразол-2-ил)бензонитрила,(R)-3-(5-{1-[3-(2-метоксипиридин-4-ил)-6,7-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-8(5Н)-ил]этил}-2Н-тетразол-2-ил)бензонитрила,(S)-3-(5-{1-[3-(2-метоксипиридин-4-ил)-6,7-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-8(5Н)-ил]этил}-2Н-тетразол-2-ил)бензонитрила,(R)-этил-4-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилата,(S)-этил-4{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилата,(R)-этил-4-{1-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилата,(S)-этил-4-{1-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилата,(R)-6-(4-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-ил)никотинонитрила,(S)-6-(4-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-ил)никотинонитрила,(R)-3-(4-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила,(S)-3-(4-{1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила,4-(5-{(S)-1-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этокси}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,2-(3-хлор-фенил)-5-{(R)-1-[5-(3,5-дифтор-фенил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илокси]-этил}-2Н-тетразола,3-(5-{(R)-1-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этокси}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,4-(5-{2-[5-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-2-ил]пропил}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-пиридина,4-(5-{(R)-1-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-этокси}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридина,2-(3-хлорфенил)-5-[1-метил-2-фенилвинил]-2Н-тетразола и2-({1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этил}тио)-имидазо[4,5-b]пиридина.

10. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в лечении расстройств, опосредованных mGluR5.

11. Способ ингибирования активации рецепторов mGluR5, включающий обработку клетки, содержащей указанный рецептор, эффективным количеством соединения по любому из пп.1-9.