Биарилоксиметилареновые карбоновые кислоты

Биарилоксиметилареновые карбоновые кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым биарилоксиметилареновым карбоновым кислотам и к их фармацевтически приемлемым солям, к их получению, а также к применению биарилоксиметилареновых карбоновых кислот и их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств, более конкретно к применению биарилоксиметилареновых карбоновых кислот и их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, в частности диабета типа 2. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

Более подробно, настоящее изобретение относится к новым биарилоксиметилареновым карбоновым кислотам формулы (I):

в которой

Ar представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, трифторметила, галогена, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано и нитро;

R⁴ представляет собой группу гидрокси или остаток аминокислоты, присоединенный через атом азота остатка аминокислоты;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4;

p означает 0, 1 или 2, и s означает 0, 1 или 2;

или к их фармацевтически приемлемым солям,

при условии, что

а) в том случае, когда Ar представляет собой фуранил, p и s означают ноль, соединение не представляет собой либо S-1-[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновую кислоту, либо 5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновую кислоту,

б) в том случае, когда Ar представляет собой фенил, соединение не представляет собой либо 3-(бифенил-4-илоксиметил)бензойную кислоту, либо 2-(бифенил-3-илоксиметил)бензойную кислоту, и

в) в том случае, когда Ar представляет собой тиофенил, соединение не представляет собой 5-(бифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновую кислоту.

Было обнаружено, что соединения формулы I могут применяться при лечении и профилактике диабета, в особенности диабета типа 2.

Сахарный диабет является распространенным и довольно серьезным заболеванием, которым страдают 10 миллионов человек в США [Harris, M.I. Diabetes Care 1998, 21 (3S) Supplement, 11C], это заболевание приводит к повышенному риску возникновения инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек, слепоты и может привести к ампутации. Диабет характеризуется снижением секреции инсулина и/или недостаточной способностью периферических тканей реагировать на инсулин, что приводит к повышению содержания глюкозы в крови. Сфера воздействия диабета расширяется, и это связывают с распространением ожирения и сидячим образом жизни. Существует две формы диабета: инсулинзависимый диабет и инсулиннезависимый диабет, большая часть диабетиков страдает от инсулиннезависимого диабета, называемого диабетом типа 2 или инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM). Вследствие серьезных последствий этого заболевания существует острая необходимость в контроле диабета.

Лечение диабета типа 2, как правило, начинают с похудения, здоровой диеты и программы физических упражнений. Однако эти факторы часто не способны обеспечить контроль заболевания, и имеется ряд доступных лекарственных средств, включая инсулин, метформин, сульфонилмочевины, акарбозу и тиазолидиндионы. Каждый из этих видов лечения имеет свои недостатки, и существует реальная необходимость в новых лекарственных средствах для лечения диабета.

Метформин представляет собой эффективное средство, которое снижает содержание глюкозы в плазме натощак и повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, главным образом, посредством повышения синтеза гликогена [De Fronzo, R.A. Drugs 1999, 58 Suppl. 1, 29]. Метформин также приводит к понижению содержания ЛНП холестерина и триглицеридов [Inzucchi, S.Е. JAMA 2002, 287, 360]. Однако это лекарственное средство теряет свою эффективность в течение нескольких лет [Turner, R.С. et al. JAMA 1999, 281, 2005].

Тиазолидиндионы являются активаторами ядерного рецептора - гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы. Эти соединения эффективны для снижения содержания глюкозы в крови, и их эффективность в первую очередь связывают со снижением резистентности к инсулину в скелетной мускулатуре [Tadayyon, M., Smith, S.A. Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307]. Одним из недостатков, связанных с применением тиазолидиндионов, является увеличение массы тела.

Сульфонилмочевины связываются с рецепторами сульфонилмочевины панкреатических бета-клеток, стимулируют секрецию инсулина и таким образом снижают содержание глюкозы в крови. Увеличение массы тела также связывают с применением сульфонилмочевин [Inizucchi, S.E. JAMA 2002, 287, 360], и, кроме того, эти лекарственные средства, как и метформин, теряют эффективность с течением времени [Turner, R.С. et al. JAMA 1999, 281, 2005]. Дополнительной проблемой, которая часто возникает у пациентов, получающих лечение препаратами сульфонилмочевины, является гипогликемия [Salas, М. и Саго, J.J. Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217].

Акарбоза представляет собой ингибитор фермента альфа-глюкозидаза, который расщепляет дисахариды и сложные углеводороды в кишечнике. Это средство имеет меньшую эффективность, чем метформин или сульфонилмочевины, и при этом вызывает дискомфорт в кишечнике и диарею, которые часто приводят к прекращению использования этого лекарственного средства [Inzucchi, S.E. JAMA 2002, 287, 360].

Поскольку ни один из этих видов лечения не обладает эффективностью в течение длительного периода действия без серьезных побочных эффектов, существует необходимость в новых лекарственных средствах для лечения диабета типа 2.

В скелетной мускулатуре и печени существует два основных вида метаболического пути утилизации глюкозы: гликолиз (расщепление глюкозы), или окислительный метаболизм, согласно которому глюкоза окисляется до пирувата; и гликогенезис, или депонирование, согласно которому глюкоза накапливается в полимерной форме как гликоген. Ключевой стадией синтеза гликогена является присоединение производного глюкозы UDP-глюкозы к растущей гликогеновой цепи, и эту стадию катализирует фермент гликогенсинтаза [Cid, E. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 33614]. Существует две изоформы гликогенсинтазы, обнаруженные в печени [Bai, G. et al. J. Biol. Chem. 1990, 265, 7843] и в других периферических тканях, включая мышцы [Browner, М.F. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1989, 86, 1443]. Имеются клинические и генетические данные, непосредственно связывающие гликогенсинтазу с диабетом типа 2. Как базальная, так и инсулин-стимулированная активность гликогенсинтазы в клетках мышц больных диабетом значительно ниже, чем в клетках худощавых, не страдающих диабетом субъектов [Henry, R.R. et al. J. Clin. Invest. 1996, 98, 1231-1236; Nikoulina, S.E. et al. J. Clin. Enocrmol. Metab. 2001, 86, 4307-4314]. Кроме того, некоторые исследования показали, что содержание гликогена ниже у пациентов с диабетом, чем у контрольных испытуемых [Eriksson, J. et al. N. Engl. J. Med. 1989, 331, 337; Schulman, R.G. et al. N. Engl. J. Med. 1990, 332, 223; Thorbum, A.W. et al. J. Clin. Invest. 1991, 87, 489], и в дополнение, данные генетических исследований выявляют связь у некоторых популяций между диабетом типа 2 и мутацией гена GYS 1, кодирующего мышечную изоформу гликогенсинтазы [Orhu-Melander, M. et al. Diabetes 1999, 48, 918].

Гликогенсинтаза является субъектом сложного регулирования, которое включает фосфорилирование, протекающее на по меньшей мере девяти участках [Lawrence, J.С., Jr. и Roach, Р.J. Diabetes 1997, 46, 541]. Дефосфорилированная форма фермента является активной. Гликогенсинтаза фосфорилируется при воздействии ряда ферментов, среди которых наиболее изучена Гликогенсинтаза киназа 3β (GSK3β) [Tadayyon, M., Smith, S.A. Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307]. Гликогенсинтаза дефосфорилируется при воздействии белков вида фосфатазы типа I (РР1) и протеинфосфатазы типа 2А (РР2А). В дополнение, Гликогенсинтаза подвергается регулированию при воздействии эндогенного лиганда, глюкоза-6-фосфата, который аллостерически стимулирует активность гликогенсинтазы, вызывая изменения конформации фермента, которые делают его более восприимчивым к дефосфорилированию под действием протеинфосфатаз, приводя к получению активной формы фермента [Gomis, R.R. et al. J. Biol. Chem. 2002, 277, 23246].

Было предложено несколько механизмов для объяснения воздействия инсулина на снижение содержания глюкозы в крови, каждый из которых приводит к повышению количества накопления глюкозы в виде гликогена. Во-первых, поглощение глюкозы повышается посредством рекрутмента транспортера глюкозы GLUT4 в плазматической мембране [Holman, G.D. и Kasuga, M. Diabetologia 1997, 40, 991]. Во-вторых, происходит повышение концентрации глюкоза-6-фосфата, аллостерического активатора гликогенсинтазы [Villar-Palasi, С., Guinovart, J.J. FASEB J. 1997, 11, 544]. В-третьих, каскад киназных реакций, начинающийся с проявления тирозинканазной активности инсулинового рецептора, приводит к фосфорилированию и инактивации GSK3β, тем самым предотвращая деактивацию гликогенсинтазы [Cohen, P. Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555; Yeaman, S.J. Biochem. Soc. Trans. 2001, 29, 537].

Поскольку у пациентов с диабетом было обнаружено значительное снижение активности гликогенсинтазы, а также вследствие ключевой роли гликогенсинтазы в утилизации глюкозы, активация фермента гликогенсинтаза является терапевтической поддержкой при лечении диабета типа 2. Единственными известными аллостерическими активаторами этого фермента является глюкоза-6-фосфат [Leioir, L.F. et al. Arch. Biochem. Biophys. 1959, 81, 508] и глюкозамин-6-фосфат [Virkamaki, A., Yki-Jarvinen, H. Diabetes 1999, 48, 1101].

Вкратце, биарилоксиметилареновые карбоновые кислоты, описанные в тексте настоящей заявки, как было обнаружено, являются активаторами гликогенсинтазы. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики диабета типа 2, и/или пониженной толерантности к глюкозе, а также других состояний, при которых активация фермента гликогенсинтаза дает терапевтический эффект.

Некоторые биарилоксиметилареновые карбоновые кислоты известны из предшествующего уровня техники. Однако ни одно из этих известных соединений не связывают ни с лечением заболеваний, опосредованных активацией фермента гликогенсинтаза, ни с фармацевтическими композициями для лечения заболеваний, опосредованных активацией фермента гликогенсинтаза. В опубликованной международной заявке: Andersen, H.S. et al., WO 9740017, раскрыта структура и способ получения 3-(бифенил-4-илоксиметил)бензойной кислоты в качестве промежуточного соединения в синтезе ингибиторов SH2. В документе: Winkelmann, E. et al., DE 2842243, описана 5-(бифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновая кислота в качестве гиполипидемического агента. В документе: Mueller, Т. et al., DE 4142514, описана 2-(бифенил-3-илоксиметил)бензойная кислота в качестве фунгицида.

Следующие соединения являются коммерчески доступными, производятся фирмой “ChemBridge Corporation”, г.Сан Диего, Калифорния, США или фирмой “ChemDiv, Inc.”, г.Сан Диего, Калифорния, США. Относительно их применения информация отсутствует (примечание “chiral” указывает на хиральное соединение).

	S-1-[5-(Бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновая кислота
	5-(Бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота
	4-(Бифенил-4-илоксиметил)-5-метил-фуран-2-карбоновая кислота
	3-(Бифенил-4-илоксиметил)-5-метил-фуран-2-карбоновая кислота
	S-2-{[4-(Бифенил-4-илоксиметил)-5-метилфуран-2-карбонил]амино}-4-метилсульфанилмасляная кислота
	L-1-[4-(Бифенил-4-илоксиметил)-5-метилфуран-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновая кислота

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I):

в которой R¹, R², R³, R⁴, n, m, p и s являются такими, как указано ниже.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

Кроме того, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с активацией фермента гликогенсинтаза, способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Эти и другие признаки, особенности и преимущества настоящего изобретения иллюстрируются в описании настоящего изобретения и понятны из формулы изобретения.

Если не указано иное, то для того, чтобы показать и установить значение и объем различных терминов, используемых для описания изобретения в тексте настоящей заявки, используются следующие определения.

В тексте настоящей заявки термин "низший" используют для обозначения группы, состоящей из от одного до семи атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду, предпочтительно к фтору и хлору.

Термин "алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к моновалентному насыщенному алифатическому радикалу с разветвленной или линейной цепью, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода.

Алкильные группы могут быть необязательно замещенными, например, такими радикалами, как галоген, гидрокси, низший алкокси, (низший алкокси)-карбонил, NH₂, N(H, низший алкил) и/или N(низший алкил)₂. Незамещенные алкильные группы являются предпочтительными.

Термин "низший алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к моновалентному алкильному радикалу с разветвленной или линейной цепью, содержащему от одного до семи атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Значение этого термина дополнительно иллюстрируют такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и подобные радикалы. Группа “низший алкил” может быть необязательно замещенной таким образом, как описано выше в отношении термина "алкил". Незамещенные низшие алкильные группы являются предпочтительными.

Термин "алкокси" относится к группе R'-O-, в которой R' представляет собой алкил. Термин "низший алкокси" относится к группе R'-O-, в которой R' представляет собой низший алкил. Примерами групп “низший алкокси” являются, например, группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и гексилокси. Группы “алкокси” и “низший алкокси” могут быть необязательно замещенными таким образом, как описано выше в отношении термина "алкил". Незамещенные группы “алкокси” и “низший алкокси” являются предпочтительными.

Термин "аминокислота" относится как к природным аминокислотам, к их энантиомерам, так и к синтетическим аминокислотам. Природные аминокислоты включают аланин (Ala), аргинин (Arg), аспарагин (Asn), аспарагиновую кислоту (Asp), цистеин (Cys), глутамин (Gin), глутаминовую кислоту (Glu), глицин (Gly), гистидин (His), изолейцин (Ilе), лейцин (Leu), лизин (Lys), метионин (Met), фенилаланин (Phe), пролин (Pro), серин (Ser), треонин (Thr), триптофан (Trp), тирозин (Tyr) и валин (Val). Синтетические аминокислоты включают, но не ограничиваясь указанным, азетидинкарбоновую кислоту, 2-аминоадипиновую кислоту, 3-аминоадипиновую кислоту, бета-аланин, 2-аминомасляную кислоту, 4-аминомасляную кислоту, 6-аминокапроновую кислоту, 2-аминогептановую кислоту, 2-аминоизомасляную кислоту, 3-аминоизомасляную кислоту, 2-аминопимелиновую кислоту, 2,4 диаминоизомасляную кислоту, 2,2'-диаминопимелиновую кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту, N-этилглицин, N-этиласпарагин, гидроксилизин, алло-гидроксилизин, 3-гидроксипролин, 4-гидроксипролин, алло-изолейцин, N-метилглицин, N-метилизолейцин, N-метилвалин, норвалин, норлейцин, орнитин и пипеколиновую кислоту (пиперидин-N-карбоновую кислоту).

Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической или гетероциклической кольцевой системе, предпочтительно содержащей от 5 до 6 атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил, фуранил, тиофенил, пиридинил, тиазолил и оксазолил, эти группы могут быть необязательно моно- или мультизамещенными радикалами низший алкил, низший алкокси, галоген, CN, CF₃, гидрокси, NO₂, NH₂, N(H, низший-алкил) и/или N(низший-aлкил)₂. Предпочтительными заместителями являются низший алкил, низший алкокси, галоген и/или NO₂.

Термин "гетероцикл" относится к 5- или 6-членной кольцевой системе, которая может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, например, такие как тетрагидропиридин, дигидрофуран, дигидропиран, фурил, пирролил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил или имидазолил. Гетероциклическая группа может быть необязательно замещенной арильной группой или быть замещенной таким образом, как указано выше в отношении термина "арил".

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям соединений формулы (I), образованным с неорганическими или органическими кислотами, например, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, и подобными кислотами, которые нетоксичны для живых организмов. Предпочтительными солями, образованными с кислотами, являются формиаты, малеинаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфоновой кислоты.

Этот термин также относится к солям - карбоксилатам, содержащим органические и неорганические катионы, например, такие как катионы щелочных и щелочноземельных металлов (например, катионы лития, натрия, калия, магния, бария и цезия); аммоний; или органические катионы, например дибензиламмоний, бензиламмоний, 2-гидроксиэтиламмоний, бис(2-гидрокси-этил)аммоний, фенилэтилбензиламмоний подобные катионы. Другие катионы, которые подразумевает вышеуказанный термин, включают протонированную форму прокаина, хинина и N-метилглюкоз амина, и протонированные формы аминокислот основного характера, например, таких как глицин, орнитин, гистидин, фенилглицин, лизин и аргинин.

Термин "отщепляемая группа" относится к группе, которая удаляется или замещается в процессе реакции. Примерами отщепляемых групп являются галоген, мезилат и тозилат.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

в которой

Ar представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, трифторметила, галогена, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано и нитро;

R⁴ представляет собой гидрокси или остаток аминокислоты, присоединенный через атом азота остатка аминокислоты;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4;

p означает 0, 1 или 2, и s означает 0, 1 или 2;

или к их фармацевтически приемлемым солям,

при условии, что

а) в том случае, когда Ar представляет собой фуранил, p и s означают ноль, и соединение не представляет собой либо S-1-[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновую кислоту, либо 5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновую кислоту,

б) в том случае, когда Ar представляет собой фенил, соединение не представляет собой либо 3-(бифенил-4-илоксиметил)бензойную кислоту, либо 2-(бифенил-3-илоксиметил)бензойную кислоту, и

в) в том случае, когда Ar представляет собой тиофенил, соединение не представляет собой 5-(бифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновую кислоту.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Iа):

в которой

Ar представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, трифторметил, галоген, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано и нитро;

R⁴ представляет собой гидрокси или остаток аминокислоты, присоединенный через атом азота остатка аминокислоты;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

m означает 0, 1,2,3 или 4; и

p означает 0, 1 или 2;

или к их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что

а) в том случае, когда Ar представляет собой фуранил, p означает ноль и соединение не представляет собой либо S-1-[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновую кислоту, либо 5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновую кислоту,

б) в том случае, когда Ar представляет собой фенил, соединение не представляет собой либо 3-(бифенил-4-илоксиметил)бензойную кислоту, либо 2-(бифенил-3-илоксиметил)бензойную кислоту, и

в) в том случае, когда Ar представляет собой тиофенил, соединение не представляет собой 5-(бифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновую кислоту.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или формулы (Iа), в которой R¹, R² и R³ представляют собой атомы водорода.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или формулы (Iа), как определено выше, где R⁴ представляет собой гидроксильную группу.

В дополнение, соединения формулы (I) или формулы (Iа), как определено выше, где R⁴ представляет собой остаток пролина, присоединенный через атом азота, представляют собой еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) или формулы (Iа), в которой Ar представляет собой арил, предпочтительно фенильную группу, представляют собой еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы (Iа), как определено выше, в которой Ar представляет собой фуранил.

Еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы (Iа), как определено выше, в которой Ar представляет собой тиофенил.

Кроме того, еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы (Ia), как определено выше, в которой Ar представляет собой тиазолил.

Соединения формулы (I) или формулы (Iа) представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения, а фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или формулы (Iа) по отдельности также представляют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) или формулы (Iа) являются такие соединения, которые выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

3-(3-хлорбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(бифенил-3-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(4'-метилбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(4'-бромбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(4'-хлорбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(4'-метоксибифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

5-(3-хлорбифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(бифенил-3-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(4'-метилбифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(4'-бромбифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(4'-хлорбифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(4'-нитробифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

2-(3-хлорбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

2-(4'-метилбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

2-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

2-(бифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

5-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновая кислота;

6-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)пиридин-2-карбоновая кислота;

6-(бифенил-4-илоксиметил)пиридин-2-карбоновая кислота;

2-(3-хлорбифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(бифенил-3-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(4'-метилбифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(4'-бром-бифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(4'-хлорбифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(4'-метоксибифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(бифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

4-(4'-хлорбифенил-4-илоксиметил)тиазол-2-карбоновая кислота;

4-(бифенил-4-илоксиметил)тиазол-2-карбоновая кислота;

1-[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил]-D-пирролидин-2-карбоновая кислота;

(рац)-1-[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил]пиперидин-2-карбоновая кислота; и

1-{[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил]амино}-циклопентанкарбоновая кислота.

Необходимо отметить, что соединения общей формулы (I) или формулы (Iа) согласно настоящему изобретению могут быть переведены в производные по функциональным группам, с получением при этом производных, которые способны претерпевать обратное превращение в исходное соединение in vivo.

Соединения формулы (I) или формулы (Iа) могут быть получены с использованием методов, приведенных ниже, с использованием методов, указанных в примерах, и с использованием аналогичных методов. Подходящие условия проведения взаимодействия на отдельных стадиях реакции известны специалисту в данной области техники. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены с использованием методов, аналогичных методам, приведенным ниже, или представленным в примерах, или известных из предшествующего уровня техники.

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I (или формулы Iа), указанный способ включает:

взаимодействие соединения формулы (II):

в которой R¹, R², m и n являются такими, как определено выше в тексте настоящей заявки,

в присутствии основания с соединением формулы (III):

в которой Ar, R³, p и s являются такими, как определено выше в тексте настоящей заявки, LG представляет собой отщепляемую группу, например, такую как хлор, бром или иод, и R⁵ представляет собой защитную группу,

и последующее отщепление защитной группы с получением при этом соединения формулы (I):

в которой R⁴ означает гидрокси, и Ar, R¹-R³, m, n, p и s являются такими,

как определено выше в тексте настоящей заявки, и

необязательно взаимодействие этого соединения со сложным эфиром аминокислоты в присутствии EDC (1-3(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид) и DMAP (4-диметиламинопиридин) и последующее отщепление сложноэфирной группы, с получением при этом соединения формулы I, в которой R⁴ представляет собой остаток аминокислоты, присоединенный через атом азота остатка аминокислоты.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу, который описан выше, при условии, что не получают соединения:

S-1-[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновая кислота,

5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота,

3-(бифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота,

2-(бифенил-3-илоксиметил)бензойная кислота и

5-(бифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновая кислота.

Как описано выше, соединения формулы (I) или формулы (Iа) согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредованных активацией фермента гликогенсинтаза. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения диабета типа 2.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I):

в которой

Ar представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, трифторметила, галогена, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано и нитро;

R⁴ представляет собой гидрокси или остаток аминокислоты, присоединенный через атом азота остатка аминокислоты;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4; и

p означает 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемую соль; и

фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (Iа):

в которой

Ar представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, трифторметила, галогена, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано и нитро;

R⁴ представляет собой гидрокси или остаток аминокислоты, присоединенный через атом азота остатка аминокислоты;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4; и

p означает 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемую соль; и

фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I):

в которой

Ar представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, трифторметила, галогена, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано и нитро;

R⁴ представляет собой гидрокси или остаток аминокислоты, присоединенный через атом азота остатка аминокислоты;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4; и

p означает 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемую соль; при условии, что

а) в том случае, когда Ar представляет собой фуранил, p означает ноль, и соединение не представляет собой либо S-1-[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновую кислоту, либо 5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновую кислоту,

б) в том случае, когда Ar представляет собой фенил, соединение не представляет собой либо 3-(бифенил-4-илоксиметил)бензойную кислоту, либо 2-(бифенил-3-илоксиметил)бензойную кислоту, и

в) в том случае, когда Ar представляет собой фенил, соединение не представляет собой 5-(бифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновую кислоту.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), где

Ar представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

R¹, R² и R³ представляют собой атомы водорода;

R⁴ представляет собой гидрокси или остаток аминокислоты, присоединенный через атом азота остатка аминокислоты;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4; и

p означает 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемую соль; и

фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), как определено выше, где n означает 1, и R¹ выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: метильная группа, метоксигруппа, галоген и нитрогруппа.

Особенно предпочтительной является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), как определено выше, где n означает 1, и R¹ представляет собой хлор или бром.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), как определено выше, где m означает 1, и R² представляет собой атом хлора.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), как определено выше, где p означает 0.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), как определено выше, где Ar выбирают из группы, состоящей из фенила, фуранила, тиофенила, пиридинила и тиазолила.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), как определено выше, где R⁴ представляет собой гидроксильную группу.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), как определено выше, где R⁴ представляет собой остаток пролина, присоединенный к соединению через атом азота.

Согласно еще одному особенно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), как определено выше, где соединение выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

3-(3-хлорбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(бифенил-3-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(4'-метилбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(4'-бромбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(4'-хлорбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(4'-метоксибифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

3-(бифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

2-(3-хлорбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

2-(4'-метилбифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

2-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

2-(бифенил-4-илоксиметил)бензойная кислота;

5-(3-хлорбифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(бифенил-3-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(4'-метилбифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(4'-бром-бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(4'-хлорбифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(4'-нитробифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновая кислота;

5-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновая кислота;

5-(бифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновая кислота;

6-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)пиридин-2-карбоновая кислота;

6-(бифенил-4-илоксиметил)пиридин-2-карбоновая кислота;

2-(3-хлорбифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(бифенил-3-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(4'-метилбифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(4'-бром-бифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(4'-хлорбифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(2'-нитробифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(4'-метоксибифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

2-(бифенил-4-илоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота;

4-(4'-хлорбифенил-4-илоксиметил)тиазол-2-карбон