Бензимидазольные, бензтиазольные и бензоксазольные производные и их применение в качестве модуляторов lta4h

Бензимидазольные, бензтиазольные и бензоксазольные производные и их применение в качестве модуляторов lta4h

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к ингибиторам лейкотриен А4-гидролазы (LТА4Н), используемым для лечения воспаления. Более конкретно, настоящее изобретение относится к некоторым бензоксазол-2-ильным, бензотиазол-2-ильным и 1Н-бензоимидазол-2-ильным соединениям, используемым в качестве селективных ингибиторов фермента LТА4Н для лечения воспалительных состояний.

Предшествующий уровень техники

Обычно, воспаление представляет собой острую реакцию иммунной системы на инвазию микробных патогенов, на воздействие химических веществ или на физическое повреждение. Однако в некоторых случаях, воспалительный ответ может переходить в хроническое состояние и вызывать воспалительное заболевание. Терапевтическое лечение такого хронического воспаления при различных заболеваниях представляет собой серьезную медицинскую проблему.

Лейкотриены (LТ) представляют собой биологически активные метаболиты арахидоновой кислоты (B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597):568-575), которые участвуют в развитии воспалительных заболеваний, включая астму (D.A. Munafo et al., J. Clin. Invest. 1994, 93(3):1042-1050), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)(P.Sharon & W.F. Stenson, Gastroenterology 1984, 86(3):453-460), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) (P.J. Barnes, Respiration 2001, 68(5):441-448), артрит (R.J. Griffiths et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92(2):517-521; F. Tsuji et al., Life Sci. 1998, 64(3):L51-L56), псориаз (K. Ikai, J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3):135-146; Y.I. Zhu & M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13(5):235-245) и атеросклероз (Friedrich E.B. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23, 1761-7(2003); Subbarao K. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 369-75 (2004); Helgadottir A. et al., Nat. Genet. 36, 233-9 (2004); Jala V.R. et al., Trends in Immun. 25, 315-322 (2004)). Синтез лейкотриенов инициируется преобразованием арахидоновой кислоты в нестабильное эпоксидное промежуточное соединение, лейкотриен А4 (LТА4), под действием 5-липоксигеназы (5-LО) (A.W. Ford-Hutchinson et al., Annu. Rev. Biochem. 1994, 63:383-347). Этот фермент экспрессируется преимущественно клетками миелоидного происхождения, и в частности, нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами/макрофагами и тучными клетками (G.K. Reid et al., J. Biol. Chem. 1990, 265(32):19818-19823). LТА4 может быть либо конъюгирован с глутатионом под действием лейкотриен С4 (LТС4)-синтазы с продуцированием цистеинил-лейкотриена, LТС4, либо гидролизован с образованием диола, лейкотриена В4 (LТВ4) (B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597):568-575). LТС4 и его метаболиты, LТD4 и LТЕ4, индуцируют сокращение гладкой мышцы, бронхостеноз и проницаемость сосудов, и LТВ4 является сильным хемоаттрактантом и активатором нейтрофилов.

Стереоспецифический гидролиз LТА4Н с образованием LТВ4 катализируется лейкотриен-А4-гидролазой (LТА4Н), цинксодержащим цитозольным ферментом. Этот фермент экспрессируется во всех тканях, причем, высокие уровни его экспрессии наблюдаются в эпителиальных клетках тонкого кишечника, в легких и в аорте (B. Samuellson & C.D. Funk, J. Biol. Chem. 1989, 264(33):19469-19472). Умеренная экспрессия LТА4Н наблюдается в лейкоцитах, и в частности, в нейтрофилах (T. Yokomizo et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling 1995, 12(2,3):321-332).

Лейкотриен В4 является ключевым провоспалительным медиатором, способствующим рекрутингу воспалительных клеток, таких как нейтрофилы и эозинофилы, а также активации нейтрофилов (F.A. Fitzpatrick et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994, 714:64-74; S.W. Crooks & R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1998, 30(2):173-178; A. Klein et al., J. Immunol. 2000, 164:4271-4276). LТВ4 опосредует провоспалительные эффекты путем связывания с рецепторами, сопряженными с G-белком, то есть, с рецептором лейкотриена В4 (BLT1) 1 и рецептором лейкотриена В4 (BLT2) 2 (T. Yokomizo et al., Arch. Biochem. Biophys. 2001, 385(2):231-241). Первый из идентифицированных рецепторов, ВLТ1, связывается с LТВ₄ с высокой аффинностью, что приводит к продуцированию внутриклеточного сигнала и к хемотаксису. ВLТ1 экспрессируется, главным образом, в периферических лейкоцитах, и в частности, в нейтрофилах, эозинофилах, макрофагах (Huang W.W. et al., J. Exp. Med. 188, 1063-74 (1998)) и моноцитах (Yokomizo T. Izumi T. & Shimizu, T. Life Sci 68, 2207-12 (2001)). Мышиный рецептор также экспрессируется на эффекторных Т-клетках и недавно было показано, что он опосредует LТВ₄-зависимую миграцию эффекторных CD8⁺-Т-клеток (Goodarzi K., Goodarzi M. Tager, A.M., Luster, A.D. & von Andrian, U.H. Nat. Immunol, 4, 965-73 (2003), Ott, V.L., Cambier, J.C. Kappler, J., Marrack, P. & Swanson, B.J. Nat. Immunol, 4, 974-81 (2003)) и ранний хемотаксис эффекторных CD4⁺-Т-клеток-хелперов типа 1 (T_Н1) и (T_Н2) и их адгезию к эндотелиальным клеткам, а также ранний рекрутинг эффекторных CD4⁺- и CD8⁺-Т-клеток у животных-моделей с астмой (Tager A.M. et al., Nat. Immunol, 4, 982-90 (2003)). LТВ4-рецептор ВLТ2 (S. Wang et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(52):40686-40694; T. Yokomizo et al., J. Exp. Med. 2000, 192(3):421-431) имеет 42%-ную гомологию с рецептором ВLТ1 в аминокислотной последовательности, но обнаруживает более широкий спектр экспрессии в тканях, включая такие периферические ткани, как селезенка, яичник и печень, а также в лейкоцитах. ВLТ2 связывается с LТВ4 с более низкой аффинностью, чем ВLТ1, опосредует хемотаксис при более высоких концентрациях LТВ4 и отличается от ВLТ1 своей аффинностью по отношению к некоторым антагонистам. Хотя антагонисты рецептора LТВ4 могут отличаться своей аффинностью к ВLТ1 и ВLТ2, однако, предполагается, что блокирование продуцирования LТВ4 с использованием ингибиторов LТА4Н будет приводить к подавлению последующих событий, опосредуемых как ВLТ1, так и ВLТ2.

Исследования показали, что введение экзогенного LТВ4 в нормальные ткани может индуцировать воспалительные симптомы (R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3):497-502; R. Camp et al., J. Invest. Dermatol. 1984, 82(2):202-204)). Повышенные уровни LТВ4 наблюдались при различных воспалительных заболеваниях, включая ВЗК, ХОБЛ, псориаз, ревматоидный артрит (РА), кистозный фиброз и астму (S.W. Crooks & R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2):173-178). Поэтому, можно предположить, что снижение уровня продуцирования LТВ4 под действием ингибитора LТА4Н-активности будет оказывать терапевтическое действие на заболевания широкого ряда.

Эту идею подтвердило исследование, проводимое на LТА4Н-дефицитных мышах-моделях, у которых, если и не наблюдалось полного выздоровления, все же обнаруживалось заметное снижение притока нейтрофилов в область воспаления уха, индуцированного арахидоновой кислотой, и в область перитонита, индуцированного цимозаном (R.S. Byrum et al., J. Immunol. 1999, 163(12):6810-6819). В преклинических исследованиях было показано, что ингибиторы LТА4Н являются эффективными противовоспалительными агентами. Так, например, пероральное введение ингибитора LТА4Н SС57461 приводило к ингибированию индуцированного ионофором продуцирования LТВ4 в крови мышей ex vivo и в брюшине крыс in vivo (J.K. Kachur et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300(2), 583-587). После 8-недельной обработки тем же самым соединением-ингибитором наблюдалось значительное ослабление симптомов колита у эдипова тамарина (игрунки) (T.D. Penning, Curr. Pharm. Des. 2001, 7(3):163-179). Спонтанный колит, который развивался у этих животных, очень напоминает ВЗК у человека. Следовательно, эти результаты указывают на то, что ингибиторы LТА4Н должны оказывать терапевтическое действие на это заболевание и другие воспалительные заболевания.

События, индуцирующие воспалительный ответ, включают образование провоспалительного медиатора лейкотриена В4. Гидролаза LТА4Н катализирует образование этого медиатора, и ингибиторы LТА4Н блокируют продуцирование провоспалительного медиатора LТВ4, что позволяет предотвращать состояния, опосредованные лейкотриеном, такие как воспаление, и/или проводить их эффективное лечение. Воспалительный ответ характеризуется болями, повышенной температурой, покраснением, опуханием или снижением функции ткани, либо комбинациями двух или более из таких симптомов. Что касается начала и последующего развития воспаления, то воспалительные заболевания или опосредуемые воспалением заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, острые воспаления, аллергические воспаления и хронические воспаления.

Описание воспалений у субъектов можно найти, например, в руководствах: J.I. Gallin & R. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd Edition (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky & I. Hulin, “Inflammation and Fever”, Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medial Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18^th Edition (W.B. Saunders Company, 1988) и Steadmans Medical Dictionary.

Известные данные и обзор имеющихся данных, относящихся к воспалению и ассоциированным с воспалением состояний, можно найти в следующих работах: C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420:846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420:853-859; L.M. Coussens & Z. Werb, Inflammation and Cancer, Nature 2002, 420:860-867; P.Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874; C. Benoist & D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878; H.L. Weiner & D.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420:879-884; J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420:885-891; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as parthers in crime, Nature Medicine 2002, 8(11):1211-1217. Все цитируемые в настоящем описании работы введены в виде ссылки.

Воспаление вызывается любым из множества состояний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), или псориаз, каждое из которых характеризуется сильной или продолжительной воспалительной реакцией на определенных стадиях данного заболевания.

Авторами были получены бензоксазол-2-иловые, бензотиазол-2-ильные и 1Н-бензоимидазол-2-ильные соединения и их производные, и было обнаружено, что они могут быть использованы в качестве ингибиторов действия ферментов, таких как фермент LТА4Н, участвующих в продуцировании провоспалительных медиаторов, таких как медиатор LТВ4, и что они могут быть также использованы для лечения воспалительных состояний и получения фармацевтических композиций для лечения воспаления.

Описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибиторам фермента LТА4Н, которые имеют следующую общую формулу (I):

где:

Х выбран из группы, состоящей из NR⁵, О и S, где R⁵ представляет собой один из Н и СН₃;

Y выбран из группы, состоящей из СН₂ и О;

Z выбран из группы, состоящей из О и связи;

W выбран из группы, состоящей из СН₂ и СНR¹-СН₂, где R¹ представляет собой Н или ОН, и где связанная с R¹ углеродная группа в указанном СНR¹-СН₂ не связана непосредственно с атомом азота, с которым связан указанный W;

R⁴ выбран из группы, состоящей из Н, ОСН₃, Cl, F, Br, I, ОН, NH₂, СN, СF₃ и СН₃;

R⁶ представляет собой Н или F; и

R² и R³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из:

А) Н, С_1-7алкила, С_3-7алкенила, где атом углерода в указанном алкениле, который связан с атомом азота, имеет только простые связи; С_3-7алкинила, где атом углерода в указанном алкиниле, который связан с атомом азота, имеет только простые связи; С_3-7циклоалкила, необязательно бензоконденсированного; С_5-7циклоалкенила; -С_3-7циклоалкил-С_1-7алкила; -С_1-7алкил-С_3-7циклоалкила и фенила, где каждый из заместителей (А) независимо замещен 0, 1 или 2 R^Q, где каждый из указанных R^Q является заместителем у атома углерода, который представляет собой, по крайней мере, один атом углерода, удаленный от атома азота;

В) заместителя НеtR^а;

С) -С_1-7алкил-С(О)R^х, необязательно замещенного СН₂R^Ar или СН₂R^Ar';

D) -С_2-5алкил-С(О)R^х, где два атома углерода с допустимой валентностью в -С_2-5алкиле указанного -С_2-5алкил-С(О)ОR^x являются частью насыщенного С_3-6карбоцикла;

Е) -С_2-5алкил-ОН, где два атома углерода с допустимой валентностью в -С_2-5алкиле указанного -С_2-5алкил-С(О)ОН являются частью насыщенного С_3-6карбоцикла;

F) -С_0-4алкилфенила, где фенил в указанном -С_0-4алкилфениле конденсирован с R^f по двум смежным атомам углерода в указанном фениле, или является бензоконденсированным;

G) -С_0-4алкил-Аr⁶, где Ar⁶ представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет атом углерода в месте присоединения и один или два -N= гетероатома, и является бензоконденсированным;

Н) -С_0-4алкил-Аr⁵, где Ar⁵ представляет собой 5-членный гетероарил, который имеет один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и >NR^Y, и 0 или 1 дополнительный гетероатом -N=, и необязательно содержит две карбонильные группы, и необязательно бензоконденсирован;

I) -С_0-4алкил-Аr^5', где Ar^5' представляет собой 5-членный гетероарил, который содержит 3 или 4 атома азота, необязательно замещен R^Y и имеет разрешаемое валентностью положение присоединения;

J) -С_0-4алкил-Аr^6-6, где Ar^6-6 представляет собой С_0-4алкил-замещенный фенил, конденсированный с 6-членным гетероарилом в допускаемом валентностью положении, где указанный 6-членный гетероарил имеет один или два -N= гетероатома;

K) -С_0-4алкил-Аr^6-5, где Ar^6-5 представляет собой С_0-4алкил-замещенный фенил, конденсированный с 5-членным гетероарилом в допускаемых валентностью положениях, где указанный 5-членный гетероарил имеет один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и >NR^Y, и где указанный 5-членный гетероарил имеет 0 или 1 дополнительный гетероатом, которым является -N=,

L) одного из 2-(4-этилфенокси)бензотиазола, 2-(4-этилфенокси)бензооксазола и 2-(4-этилфенокси)-1Н-бензоимидазола,

М) SО₂С_1-4алкила;

и альтернативно, R² и R³, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один гетероатом, которым является присоединенный атом азота, где указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из

i) 4-7-членного гетероциклического кольца HetR^b, где указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо HetR^b имеет один гетероатом, который представляет собой указанный связанный атом азота, и замещено 0, 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -R^Y, -CN, -C(O)R^Y, -С_0-4алкил-СО₂R^Y,

-С_0-4алкил-С(О)СО₂R^Y, -С_0-4алкил-ОR^Y, -С_0-4алкил-С(О)NR^YR^z-,

-С_0-4алкил-NR^YC(O)R^Z-, -С(О)NR^ZOR^Y, -С_0-4алкил-NR^YC(O)СH₂OR^Y,

-С_0-4алкил-NR^YC(O)СH₂С(О)R^Y, -С_0-4алкил-NR^YCО₂R^Y,

-С_0-4алкил-NR^YC(O)NR^YR^Y, -С_0-4алкил-NR^YC(S)NR^YR^Z, -NR^YC(O)CO₂R^Y,

-NR^YR^Z, -С_0-4алкил-NR^WSO₂R^Y, 1,3-дигидроиндол-2-он-1-ила,

1,3-дигидробензоимидазол-2-он-1-ила, тетразол-5-ила,

1-R^Y-1H-тетразол-5-ила, R^Y-триазолила, 2-R^Y-2H-тетразол-5-ила,

пирролидин-2-тион-1-ила, пиперидин-2-тион-1-ила,

-С_0-4алкил-C(O)N(R^Y)(SO₂R^Y), -С_0-4алкил-N(R^Y)(SO₂)NR^YR^Y,

-С_0-4алкил-N(R^Y)(SO₂)NR^YCO₂R^Y, галогена, , , и ;

ii) 5-7-членного гетероциклического кольца HetR^с, имеющего один дополнительный гетероатом, отделенный от указанного присоединенного азота, по крайней мере, одним атомом углерода, где указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, S(=О)_0-2 и >NR^М, где указанное 5-7-членное гетероциклическое кольцо НеtR^С имеет 0 или 1 карбонильную группу и замещено 0, 1 или 2 заместителями у одинаковых или различных замещаемых атомов углерода, где указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -С(О)R^Y, -CO₂R^Y, -С_3-4алкил-СО₂R^Y и R^Z;

(iii) одного из имидазолидин-1-ила, 2-имидазолин-1-ила, пиразол-1-ила, имидазол-1-ила, 2Н-тетразол-2-ила, 1Н-тетразол-1-ила, пиррол-1-ила, 2-пирролин-1-ила и 3-пирролин-1-ила, где каждый из указанных 2Н-тетразол-2-ила и 1Н-тетразол-1-ила замещен у атома углерода 0 или 1 заместителем, таким как -С_0-4алкил-R^Z, -С_0-4алкил-SR^Y, -С_0-4алкил-СО₂R^Y и заместителем HetR^a; и

iv) одного из 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ила,

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, индол-1-ила, изоиндол-2-ила,

индолин-1-ила, бензимидазол-1-ила,

2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он-8-ила,

4-{[(2-трет-бутоксикарбониламиноциклобутанкарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ила,

4-{[(2-аминоциклобутанкарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ила,

9-ил-трет-бутилового эфира 3,9-диаза-спиро[5.5]ундекан-3-карбоновой кислоты,

4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]дек-8-ила и

4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дек-8-ила,

где заместитель HetR^а представляет собой 4-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее атом углерода в месте присоединения и содержащее группу >NR^M в качестве гетероатома, где указанный гетероатом отделен от указанного атома углерода в месте присоединения, по крайней мере, 1 дополнительным атомом углерода;

R^K выбран из группы, состоящей из Н, -С_1-4алкила, -С_0-4алкил-R^Ar, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R^N;

R^L выбран из группы, состоящей из -CO₂R^S и -С(О)NR^SR^S';

R^M выбран из группы, состоящей из R^Z, индол-7-ила, -SО₂R^Y, -С_3-4алкил-СО₂R^Y, -CO₂R^Y, -C(O)NR^ZOR^Y, -С(O)R^Y, -С(О)С_0-4алкил-ОR^Y, -С_0-4алкил-С(О)NR^SR^S', -С_0-4алкил-С(О)СО₂R^Y, 1,3-дигидроиндол-2-он-1-ила, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-1-ила, тетразол-5-ила, 1-R^Y-1H-тетразол-5-ила, R^Y-триазолила, 2-R^Y-2Н-тетразол-5-ила и -С_0-4алкил-С(О)N(R^Y)(SО₂R^Y), каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R^N;

R^N выбран из группы, состоящей из ОСН₃, Cl, F, Br, I, OH, NH₂, CN, CF₃, CH₃, OC(O)СН₃ и NO₂;

R^Р выбран из группы, состоящей из R^Y, -С_2-4алкил-ОR^Y, R^Ar, -С_1-2алкил-СО₂R^Y, -С_1-2алкил-СОNR^SR^S', индол-7-ила и -SО₂С_1-4алкила;

R^Q выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, трифторметила, трихлорметила, -CN, -С_1-4алкила, -С_0-4алкил-R^Ar, -С_0-4алкил-R^Ar', -С_0-4алкил-ОR^Y, -С_0-4алкил-СО₂R^Y, -С_0-4алкил-NR^YR^Y, -С_0-4алкил-NR^YCOR^Y, -С_0-4алкил-NR^YCONR^YR^Z, -С_0-4алкил-NR^YSО₂R^Y и -С_0-4алкил-SR^Y;

R^S и R^S' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С_1-4алкила и С_0-4алкилфенила; альтернативно, R^S и R^S', взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и >NR^Y, при условии, что указанный дополнительный гетероатом отделен от указанного атома азота, с которым связаны указанные R^S и R^S', по крайней мере, двумя атомами углерода, и при условии, что если R^Y представляет собой -С_0-4алкил-R^Y, то R^Ar не замещен R^L;

R^W выбран из группы, состоящей из R^Y и С_3-7циклоалкила;

R^Х выбран из группы, состоящей из -ОR^Y, -NR^YR^Z, -С_1-4алкила и -С_0-4алкил-R^Ar;

R^Y выбран из группы, состоящей из Н, С_1-4алкила, -С_0-4алкил-R^Ar и -С_0-4алкил-R^Ar', каждый из которых замещен 1, 2 или 3 заместителями R^N;

R^Z выбран из группы, состоящей из R^Y, -С_2-4алкил-ОR^Y, -С_1-2алкил-CO₂R^Y, -С_1-2алкил-С(О)NR^SR^S' и -С_2-4алкил-NR^SR^S';

причем, если R^Y и R^Z связаны с атомом азота, то указанные R^Y и R^Z выбраны так, как определено выше, или R^Y и R^Z, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо HetR^d, имеющее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и >NR^M, где указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо HetR^d имеет 0 или 1 карбонильную группу, и где указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо HetR^d, имеет 0 или 1 атом углерода с допустимой валентностью, замещенный, по крайней мере, одним из R^M, -CO₂Н и -С_0-1алкил-ОR^Y;

R^Ar представляет собой радикал, имеющий атом углерода в положении присоединения, где указанный радикал выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила и пиразинила, где каждый атом углерода с допустимой валентностью в каждой из указанных групп независимо замещен, по крайней мере, 0, 1, 2 или 3 R^N или 0 или 1 R^L;

R^Ar' представляет собой 3-8-членное кольцо, которое имеет 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и >NR^Y, и имеет 0, 1 или 2 ненасыщенные связи и 0 или 1 карбонильную группу, где каждый член с допустимой валентностью в каждом из указанных колец независимо замещен 0 или 1 или 2 R^К; и

R^f представляет собой линейную 3-5-членную углеводородную группу, имеющую 0 или 1 ненасыщенную углерод-углеродную связь и 0 или 1 карбонильную группу;

или к их энантиомерам, диастереомерам, рацематам, таутомерам, гидратам, сольватам или к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или амидам.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой ингибиторы фермента LTA4H, и которые имеют общую формулу (II):

или к их энантиомерам, диастереомерам, рацематам, таутомерам, гидратам, сольватам или к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или амидам,

где R⁴, R⁶, Х, Y, Z и W являются такими, как определено для соединения формулы (I), R^2' является таким, как R² в соединении формулы (I), и R^3' является таким, как R³ в соединении формулы (I), при условии, что:

(а) по крайней мере, один из указанных R^2' и R^3' не является этилом, если имеет место одна из комбинаций (s1), (s2), (s3) и (s4), где каждая из указанных комбинаций определена следующим образом:

(s1): R⁴ представляет собой Н, Z представляет собой О, W представляет собой СН₂, Y представляет собой СН₂, и Х представляет собой S;

(s2): R⁴ представляет собой Н, Z представляет собой О, W представляет собой СН₂, Y представляет собой СН₂, и Х представляет собой NH;

(s3): R⁴ представляет собой Н, Z представляет собой О, W представляет собой СН₂, Y представляет собой О, и Х представляет собой S;

(s4): R⁴ представляет собой 5-хлор, Z представляет собой О, W представляет собой СН₂, Y представляет собой СН₂, и Х представляет собой S;

(b) далее при условии, если Z представляет собой связь, Y представляет собой СН₂, W представляет собой СНR¹-СН₂, R¹ представляет собой Н, и один из R^2' и R^3' представляет собой 1Н-имидазол-2-ил, то другой из R^2' и R^3' выбран из А1), В)-L), где В)-L) определены выше для соединения формулы (I), и А1) состоит из Н, С_3-7алкенила, где атом углерода в указанном С_3-7алкениле, который связан с атомом азота, имеет только простые связи; С_3-7алкинила, где атом углерода в указанном алкиниле, который связан с атомом азота, имеет только простые связи; С_3-7циклоалкила, необязательно бензоконденсированного; С_5-7циклоалкенила; С_3-7циклоалкил-С_1-7алкила; -С_1-7алкил-С_3-7циклоалкила, и

(с) далее при условии, если Х представляет собой S, Y представляет собой О, Z представляет собой связь, и W представляет собой СН₂, то один из R^2' и R^3' не является ХCG, если другой представляет собой С_1-6алкил, где XCG представляет собой группу:

где HC16 представляет собой один из Н, С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, аллила и С_1-6алкоксиметила, и GO представляет собой группу, связанную через атом углерода, которая имеет заместитель =О, образующий амидогруппу (>N-C(O)-) с атомом азота, к которому присоединена указанная группа GO.

В других своих вариантах, настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой ингибиторы фермента LTA4H и имеют общую формулу (III):

или к их энантиомерам, диастереомерам, рацематам, таутомерам, гидратам, сольватам или к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или амидам, где:

R⁴, R⁶, X, Y, Z и W являются такими, как определено для соединения формулы (I), R^2” является таким, как R² в соединении формулы (I), и R³” является таким, как R³ в соединении формулы (I), при условии, что:

(а) указанные R^2” и R^3”, далее удовлетворяют одному из следующих условий:

(е1): по крайней мере, один из указанных R^2” и R^3” не является С_1-5алкилом, если Z представляет собой О, и Х представляет собой S;

(е2): ни один из R^2” и R^3” не является -С_1-4алкил-С(О)R^Х, где R^Х представляет собой один из С_1-4алкила, ОН, -ОС_1-4алкила, -ОС_0-4алкил-R^Ar или -NR^YR^Y, если Y представляет собой О, Z представляет собой связь, и R^2” отличается от R^3”; и

(е3) ни один из R^2” и R^3” не является -С_1-4алкил-СN, если Y представляет собой О, Z представляет собой связь, и R^2” отличается от R^3”; и

(b) далее при условии, если Х представляет собой S, Y представляет собой О, Z представляет собой связь, и W представляет собой СН₂, то один из R^2” и R^3” не является XCG, если другой представляет собой С_1-6алкил, где XCG представляет собой группу:

где HC16 представляет собой один из Н, С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, аллила и С_1-6алкоксиметила, и GO представляет собой группу, связанную посредством атома углерода, которая имеет заместитель =О, образующий амидогруппу (>N-C(O)-) с атомом азота, к которому присоединена указанная группа GO.

Изомерные формы соединений вышеуказанных формул и их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров входят в объем настоящего изобретения, и приводимая в данном описании ссылка на одну из таких изомерных форм относится, по крайней мере, к одной из указанных изомерных форм. Специалисту в данной области будет очевидно, что соединения настоящего изобретения могут существовать, например, в одной изомерной форме, и другие соединения могут существовать в форме региоизомерной смеси.

Следует отметить, что в любой части описания изобретения и формулы изобретения, каждое определение заместителя и члена структуры в контексте настоящего изобретения является независимым от определения другого члена структуры и заместителя, если не оговорено особо. В качестве первого примера терминологии определения заместителей могут быть рассмотрены следующие условия: если заместителем S¹ _пример является один из S₁ и S₂, и заместителем S² _пример является один из S₃ и S₄, то такие определения заместителей, входящие в объем настоящего изобретения, означают следующие варианты: S¹ _пример представляет собой S₁, и S² _пример представляет собой S₃; S¹ _пример представляет собой S₁, и S² _пример представляет собой S₄; S¹ _пример представляет собой S₂, и S² _пример представляет собой S₃; S¹ _пример представляет собой S₂, и S² _пример представляет собой S₄; и эквиваленты каждого из таких вариантов. В соответствии с этим, используемая в данном описании более сокращенная терминология “S¹ _пример представляет собой один из S₁ и S₂, и S² _пример представляет собой один из S₃ и S₄” приводится лишь для краткости, и не рассматривается как ограничение объема изобретения. Первый вышеописанный пример терминологии, принятой для обозначения заместителей, которая представляет собой общие термины, относится к описываемым определениям различных заместителей R. Вышеописанная терминология, принятая для обозначения заместителей, распространяется и на другие группы, если они присутствуют, например, такие как X, Y, Z и W, и на индекс n.

Кроме того, если для любого элемента структуры или заместителя приводится более чем одно определение, то варианты настоящего изобретения включают различные комбинации групп, которые могут быть составлены исходя из перечисленных выше определений, сделанных независимо друг от друга, и их эквиваленты. В качестве второго примера терминологии определения заместителей, могут быть рассмотрены следующие условия: если заместителем S¹ _пример является один из S₁, S₂ и S₃, то такие определения заместителей, входящие в объем настоящего изобретения, означают следующие варианты: S_пример представляет собой S₁; S_пример представляет собой S₂; S_пример представляет собой S₃; S_пример представляет собой один из S₁ и S₂; S_пример представляет собой один из S₁ и S₃; S_пример представляет собой один из S₂ и S₃; S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃; и S_пример представляет любой эквивалент каждого из таких вариантов. В соответствии с этим, используемая в данном описании более сокращенная терминология “S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃” приводятся лишь для краткости и не рассматривается как ограничение объема изобретения. Первый вышеописанный пример терминологии, принятой для обозначения заместителей, которая представляет собой общие термины, относится к описываемым определениям различных заместителей R. Вышеописанная терминология, принятая для обозначения заместителей, распространяется и на другие группы, если они присутствуют, такие как, например, X, Y, Z и W, и на индекс n.

Номенклатура “С_i-j”, где j>i, если она применяется для класса заместителей, используется только для тех вариантов настоящего изобретения, в которых независимо используются все атомы и каждый атом углерода, обозначаемый i-j, включая i и j. Так, например, термин С_1-3 независимо означает варианты, которые имеют один атом углерода (С₁); варианты, которые имеют два атома углерода (С₂) и варианты, которые имеют три атома углерода (С₃).

Термин С_n-mалкил означает прямую или разветвленную алифатическую цепь, где общее число (N) атомов углерода цепи удовлетворяет условиям n≤N≤m, где m>n.

Если любое значение, относящееся к заместителю, члену соединения или к индексу, встречается в описании более чем один раз, то полный интервал определений означает, что оно применяется к каждому объекту, независимо от конкретного(ых) определения(й), приписываемых другому объекту.

Что касается вышеприведенных интерпретаций определений и номенклатуры, то в этой связи следует отметить, что конкретная приводимая в данном описании ссылка на определенное множество значений, если оно относится к химическим символам, и если не оговорено особо, означает независимую ссылку на варианты такого множества, и ссылку на каждый один из возможных вариантов подмножеств указанного точно определенного множества.

Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования активности фермента LTA4H с использованием таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких композиций для лечения или предупреждения состояний, опосредуемых ферментативной активностью LTA4H.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают, по крайней мере, одно из соединений настоящего изобретения. Если в композицию включены более чем одно из таких соединений, то терапевтически эффективное количество может быть аддитивным эффективным количеством. В качестве таких ингибиторов ферментов LТА4Н могут быть использованы соединения и композиции настоящего изобретения, предназначенные для предупреждения, подавления или лечения воспалений.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и предупреждения опосредованного LТА4Н состояния у субъекта, которая включает терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного LТА4Н-модулятора, выбранного из соединений формулы (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования иммунного ответа у субъекта, и содержащей терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора LТА4Н, выбранного из соединений формулы (I), (ii) и (III), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Настоящее изобретение также относится к противовоспалительной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (ii) и (III), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров.

Настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения воспаления у субъекта, предусматривающим введение данному субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формулы (I), (ii) и (III), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, для вырабатывания у данного субъекта противовоспалительного ответа. Настоящее изобретение также относится к способам лечения или предупреждения LТА4Н-опосредуемого состояния у субъекта, предусматривающим введение данному субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного модулятора LТА4Н, выбранного из соединений формулы (I), (ii) и (III), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам подавления воспаления у субъекта, предусматривающим введение данному субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора LТА4Н, выбранного из соединений формулы (I), (ii) и (III), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров.

Настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения и/или ослабления состояний, которые ассоциируются с воспалением и/или вызывают воспаление, таких как, например, одно или несколько из следующих состояний: астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит) или псориаз, каждое из которых характеризуется сильной или продолжительной воспалительной реакцией на определенных стадиях данного заболевания.

Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего описания, включая примеры и прилагаемую ниже формулу изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), (ii) или (III), определенным выше, к их энантиомерам, диастереомерам, рацематам, фармацевтически приемлемым солям, амидам и сложным эфирам; к фармацевтическим композициям, содержащим, по крайней мере, одно из указанных соединений, к способам их применения, включая лечение и/или предупреждение таких состояний, как LТА4Н-опосредованные состояния, и к способам получения таких фармацевтических композиций.

Ниже приводятся определения терминов, используемых в описании изобретения.

“Алкил” означает углеводород с прямой и разветвленной цепью, из которой удален, по крайней мере, один атом водорода с образованием радикальной группы. Алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и т.п. Указанные алкильные группы не включают циклоалкил.

“Алкенил” означает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, указанные выше, которые имеют, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь (sp²). Если не оговорено особо, то указанный префикс означает число атомов углерода, и примерами алкенилов являются этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или ал