Пирролотриазиновые соединения как ингибиторы киназ

Пирролотриазиновые соединения как ингибиторы киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I ,где R¹ обозначает гетероциклил или замещенный гетероциклил, гдегетециклил выбран из пиперидинила или пиперазинила, и возможные замеситтели независимо выбраны из от одного до трех -NH₂-, -ОН, -СОМН(С_1-4алкила), -OCONH₂, С_1-4алкила, NHCONH₂, и NHSO₂(C_1-4алкила);R² обозначает замещенный или незамещенный фенил, у которого 1 или 2 возможных заместителя выбраны из водорода, галогена,С_1-4алкила, C_1-4алкинила, С_1-4алкокси, OCF₃, CF₃, CONH₂, NHCOCH₃, морфолинила и -CN;R³ обозначает водород;Х обозначает -NH-;Y обозначает -СН₂-;или его фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры.

2. Соединение формулы II где X обозначает -NH;Z обозначает -R⁶-CH- или -NR⁷-;R² обозначает замещенный или незамещенный фенил, у которого 1 или 2 возможных заместителя выбраны из водорода, галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкинила, С_1-4алкокси, OCF₃, CF₃, CONH₂, NHCOCH₃, морфолинила и -CN;R³ обозначает водород;R⁶, R^6a и К^6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -NH₂, -ОН, -CONH(С_1-4алкила), -OCONH₂, С_1-4алкила, NHCONH₂, и NHSO₂(С_1-4алкила), при этом два из этих заместителей могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода в кольце;R⁷ обозначает водород, С_1-4алкил или -NH₂; иn равен 1;или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

3. Соединение формулы III где Х обозначает NH;R² обозначает замещенный или незамещенный фенил, у которого 1 или 2 возможных заместителя выбраны из водорода, галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкинила, С_1-4алкокси, OCF₃, CF₃, CONH₂, NHCOCH₃, морфолинила и -CN;R³ обозначает водород;R⁶, R^6a и R^6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -NH₂, -ОН, -CONH(С_1-4алкила), -OCONH₂, С_1-4алкила, NHCONH₂, и NHSO₂(C_1-4алкила), где два из этих заместителей могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода в кольце;n равен 1;или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R⁶, R^6a и R^6b независимо выбраны из -NH₂, -ОН, -CONH(С_1-4алкила), NHSO₂(С_1-4алкила), -OCONH₂.

5. Соединение, выбранное из группы, включающей:5-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-N-(3-хлор-4-фторфенил)пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-4-амин,5-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-N-фенилпиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,5-[(4-амино-1-пиперидииил)метил]-N-(3-метоксифенил)пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-4-амин,5-[(4-аминопиперидин-1-ил)метил]-N-(4-фтор-3-метоксифбнил)пиррол-[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,(3R,4R)-4-амино-1-[[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,(3S,4S)-4-амино-1-[[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,(3R,4R)-4-амино-1-[[4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,(3S,4S)-4-амино-1-[[4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,(3R,4R)-4-амино-1-[[4-[(3-мбтокси-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этилфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-мбтокси-4-метилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ол,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-бромфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-фтор-5-Мбтоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,(3R,4S)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлорфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,(3R,4S)-4-амино-1-({4-[(3-этилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ол,(3R,4S)-4-амино-1-({4-[(3-хлорфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]][1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил)метил)-3-метилпиперидин-3-ол,(3R/S,5R/S)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3,5-диол,(3S,5S)-4-амино-1-({4-[(4-фтор-3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3,5-диол,(3R,5R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3,5-диол,5-{[(3R,4R)-4-амино-3-метоксипиперидин-1-ил]метил}-N-(3-метоксифенил)пиррол [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,5-(((4aR,8aR)-rel-гексагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6(7Н)-ил)-метил)-N-(3-метоксифенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)-N-(метилсульфонил)пиперидин-3-карбоксамид,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)-N-метилпиперидин-3-карбоксамид,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)-N-метилпиперидин-3-карбоксамид,(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-карбоксамид,[(3R,4R)-1-((4-(3-метоксифениламино)пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}-метил)-4-((R)-1-амино)пиперидин-3-ил)метанол,N-[(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ил]мочевина,N-[(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ил]метансульфонамид иN-[(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ил]метансульфонамид или их фармацевтически приемлемые соли.

6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.3 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.