2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина
Патент 2373210
![2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина (патент 2373210)](https://img.patentdb.ru/i/640x640/96565e8679f3499bf6ab8b31800c886f.jpg "2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина (патент 2373210)")
Авторы
- БОЙЛ Крейг Д. (US)
- ЛИУ Хонг (US)
- НЬЮШТАДТ Бернард Р. (US)
- СТЭМФОРД Эндрю (US)
- ХАО Жинсонг (US)
- ЧАКАЛЕМЕННИЛ Самюэль (US)
- ШАХ Унмеш Г. (US)
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами
- A61P25/16 - для лечения болезни Паркинсона
- A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
- C07D487/14 - орто-конденсированные системы
2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина
Иллюстрации
![2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина (патент 2373210)](https://img.patentdb.ru/i/240x240/96565e8679f3499bf6ab8b31800c886f.jpg "2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина (патент 2373210)")
![2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина (патент 2373210)](https://img.patentdb.ru/i/240x240/f9b6501da21fc48988ad5b4412dc6bc1.jpg "2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина (патент 2373210)")
![2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина (патент 2373210)](https://img.patentdb.ru/i/240x240/68229b2ae1280127df058bfeb6296eed.jpg "2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина (патент 2373210)")
![2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина (патент 2373210)](https://img.patentdb.ru/i/240x240/42e7131ff05b44be5d9209f710c0b9fa.jpg "2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина (патент 2373210)")
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста рецептора аденозина A2A, которые могут найти применение для лечения заболеваний ЦНС, таких как болезнь Паркинсона. В общей формуле (I)
R представляет собой
или ;
R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; R6 представляет собой водород, (C1-С6)алкил или -СH2F; R7, R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-С6)алкила, (C1-С6)алкокси, галоида и -СF3; Z означает R10-фенил, R10-5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или из азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом, или ;
R10 означает 1-3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, гидрокси, (С1-С6)-алкокси, гидрокси-(С1-С6)-алкила, гидрокси-(С1-С6)-алкокси, (С1-С6)-алкокси-(С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкокси-(С1-С6)-алкокси, (С1-С6)-алкокси-(С1-С6)-алкокси-(С1-С6)-алкила, (ди-(С1-С6)-алкокси)-(С1-С6)-алкила, (гидрокси)-(С1-С6)-алкокси-(С1-С6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкилокси, (С3-С6)-циклоалкил-O-(С1-С6)-алкокси, (С1-С6)-алкил-SO2-, (С1-С6)-алкил-SO-, галоида, -CN, циано-(С1-С6)-алкила, -CHF2, -СF3, -C(O)R13, -С(O)O-(С1-С6)-алкила, -N(R11)(R12), N(R11)(R12)- (С1-С6)-алкила, -C(O)N(R13)(R16), R11-5-6-члeннoгo азотсодержащего гетероарила, возможно конденсированного с бензольным кольцом, R15-3-6-членного гетероциклоалкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15-5-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6)-алкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15-5-6-членного гетероциклоалкил-(С1-С6)алкокси, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15-5-6-членного гетероциклоалкил-окси, с 1-2 гетероатомами в гетероциклическом кольце, выбранными из азота и кислорода, СF3-(С1-С4)алкилен-O-(С1-С4)алкила, СF3-гидрокси(С1-С6)алкила, циано-(С1-С6)-алкокси, (С1-С4)алкилен-С(O)-O-(С1-С6)алкила, -SO2-N((С1-С4)алкил)2, ((С3-С4)циклоалкил)гидрокси(С1-С6)алкила, (гидрокси(С1-С6)алкил)-(С1-С4)алкокси, (дигидрокси)-(С1-С6)-алкила, (дигидрокси)(С1-С6)алкокси, -C(=NOR17)- (С1-С6)алкила и -C(=NOR17)-CF3; или две группы R10, на смежных атомах углерода кольца, вместе образуют -O-СН2-O-, -O-(СН2)2-O-, -СН2-O-(СН2)2-O-, -O-(СН2)2-, -(СН2)3-O-, -O-(СН2)3-O-, -(СН2)3-, где кольцо, образованное двумя заместителями R10, и кольцевыми атомами углерода, с которьм они связаны, замещено R16; или две группы R10, на смежных кольцевых атомах углерода, вместе образуют -O(СН2)3СН(ОR18)-, каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила; каждый R12 независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, -С(O)-(С1-С6)алкила, -С(O)O-(С1-С6)алкила, ((С1-С6)алкокси)гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил-С(O)-, -SO2(С1-С6)алкила; R13 представляет водород, (С1-С6)алкил или -СF3; R14 представляет (С1-С6)алкокси-С(O)-; R15 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из (С1-С6)алкокси, гидрокси-(С1-С6)алкила;
или два заместителя R15, взятые вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют группу -C(=O)-; R16 означает (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, гидрокси или гидрокси(С1-С6)алкил; R17 означает водород или (С1-С6)алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанных соединений. 2 н.и 15 з. п. ф-лы.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединения общей формулы или их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет собой или ;R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода;R6 представляет собой водород, (C1-C6)алкил или -СН2F;R7, R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоида и -СF3;Z означает R10-фенил, R10-5-6-члeнный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или из азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом, или R10 означает 1-3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, (С1-C6)-алкила, гидрокси, (C1-C6)-алкокси, гидрокси(C1-C6)-алкила, гидрокси-(C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкила, (C1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкила,(ди-(C1-C6)-алкокси)-(C1-C6)-алкила, (гидрокси)-(C1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкила, (С3-C6)-циклоалкилокси, (С3-C6)-циклоалкил-O-(C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкил-SO2-, (C1-C6)-алкил-SO-, галоида, -CN, циано-(C1-C6)-алкила, -CHF2, -СF3, -C(O)R13,-С(O)O-(C1-C6)-алкила, -N(R11)(R12), N(R11)(R12)- (C1-C6)-алкила, -C(O)N(R13)(R16), Rll-5-6-члeннoгo азотсодержащего гетероарила, возможно конденсированного с бензольным кольцом, R15-5-6-члeннoгo гетероциклоалкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15-5-6-членного гетероциклоалкил-(C1-C6)-алкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15-5-6-членного гетероциклоалкил-(C1-C6)алкокси, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R15-5-6-членного гетероциклоалкил-окси, с 1-2 гетероатомами в гетероциклическом кольце, выбранными из азота и кислорода, СF3-(C1-С4)алкилен-O-(C1-C6)алкила, СF3-гидрокси(C1-C6)алкила, циано-(C1-C6)-алкокси, (C1-С4)алкилен-С(O)-O-(C1-C6)алкила, -SO2-N((C1-C4)алкил)2, ((С3-С4)циклоалкил)гидрокси(C1-C6)алкила, (гидрокси(C1-C6)алкил)-(C1-С4)алкокси, (дигидрокси)-(C1-C6)-алкила, (дигидрокси)(C1-C6)алкокси, -C(=NOR17)- (С1-C6)алкила и -C(=NOR17)-CF3;или две группы R10, на смежных атомах углерода кольца, вместе образуют -O-СН2-O-, -O-(СН2)2-O-, -СН2-O-(СН2)2-O-, -O-(СН2)2-, -(СН2)3-O-, -O-(СН2)3-O-,-(СН2)3-, где кольцо, образованное двумя заместителями R10, и кольцевыми атомами углерода, с которым они связаны, замещено R16;или две группы R10, на смежных кольцевых атомах углерода, вместе образуют -O(СН2)3СН(ОR18)-,каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)алкила;каждый R12 независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, гидрокси(C1-C6)алкила, -С(O)-(C1-C6)алкила, -С(O)O-(C1-C6)алкила, ((C1-C6)алкокси)гидрокси(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил-С(O)-, -SO2(C1-C6)алкила;R13 представляет водород, (C1-C6)алкил или -СF3;R14 представляет (C1-C6)алкокси-С(O)-;R15 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, гидрокси-(C1-C6)алкила; или два заместителя R15, взятые вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют группу -С(=O)-;R16 означает (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, гидрокси или гидрокси(C1-C6)алкил;R17 означает водород или (C1-C6)алкил.
2. Соединение по п.1, где R представляет -C≡CR6.
3. Соединение по п.2, где R6 представляет водород или (C1-C6)алкил.
4. Соединение по п.1, где R2, R3, R4 и R5 каждый представляет водород.
5. Соединение по п.1, где Z представляет R10-фенил или R10-5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом.
6. Соединение по п.5, где Z представляет R10-фенил.
7. Соединение по п.6, где R10 означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галоида, -C(O)R13, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкила, ((С3-C6)циклоалкил)гидрокси(C1-C6)алкила, гидрокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(С1-C6)алкила и циано(C1-C6)алкила.
8. Соединение по п.7, включающее два заместителя R10, где один R10 представляет галоид и другой R10 представляет галоид, -C(O)R13, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, ((С3-C6)циклоалкил)гидрокси(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил или циано(C1-C6)алкил.
9. Соединение по п.8, включающее два заместителя R10, где один R10 представляет о-фтор и другой R1 представляет галоид, -C(O)R13, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, ((С3-C6)циклоалкил)гидрокси(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил или циано(C1-C6)алкил.
10. Соединение по п.5, где Z представляет R10-5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом.
11. Соединение по п.10, где Z представляет R10-бензоксазолил или R10-бензизоксазолил и R10 представляет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галоида и (C1-C6)алкила.
12. Соединение по п.11, где один R10 представляет фтор и один R10 представляет метил.
13. Соединение по п.1, где R представляет -C≡CR6, R2, R3, R4 и R5 каждый представляет водород, и Z представляет R10-фенил или R10-5-6-членный азотсодержащий гетероарил, возможно конденсированный с бензольным кольцом.
14. Соединение по п.13, где Z представляет R10-фенил и R10 представляет два заместителя, где один R10 представляет галоид и другой R10 представляет галоид, -C(O)R13, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкокси, гидрокси-(C1-C6)алкил, ((С3-C6)циклоалкил)гидрокси(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил или циано(C1-C6)алкил.
15. Соединение по п.13, где Z представляет R10-бензоксазолил или R10-бензизоксазолил и R10 представляет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галоида и (C1-C6)алкила.
16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из , , , , , , , , , и .
17. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста А2А включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в фармацевтически приемлемом носителе.