Производные хиназолинона и их применение в качестве агонистов каннабиноидного (св) рецептора

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным хиназолинона формулы I в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли, обладающих свойствами агонистов каннабиноидного(СВ) рецептора. Соединения могут найти применение для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора, в частности заболеваний глаз, например, глаукомы. В соединениях формулы I

R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород; галоген; С14алкил, который необязательно замещен С14алкоксикарбонилом; С37циклоалкил; С37циклоалкилС14алкил; С14алкилкарбокси; SO2R10; циано; -SO2N(R10)R11; -S-R10 или -SOR10; или R1 и R2 или R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают ароматическую или алифатическую карбоциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, или ароматическую или алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы; R6 представляет собой -CH2-O-C(O)-N(R12)R13, -СН2-Х-С(O)-R14, С14алкил или гидроксиС14алкил; R7, R8 и R9 независимо представляют собой C14алкил; Rl0 и R11 независимо представляют собой водород, С14алкил; С24алкенил; С37циклоалкил; С37циклоалкилС14алкил; С14алкоксиС14алкил; С14алкилкарбокси; гидроксиС14алкоксиС14алкил; гидрокси; гидроксиС14алкил; фенилС14алкил которые необязательно замещены гидрокси, С14алкокси, карбокси, С14алкоксикарбонилС14алкилом, С14алкоксикарбонилом, циано; или R10 и R11 вместе образуют алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы; R12 и R13 независимо представляют собой водород, С14алкил, С24алкенил, С37циклоалкил, С37циклоалкилС14алкил, С14алкоксиС14алкил, гидроксиС14алкоксиС14алкил, гидроксиС14алкил, дигидроксиС14алкил, C14алкоксикарбонилС14алкил, С14алкоксикарбонил, циано, -SO2R10, -SO2N(R10)R11, -S-R10, -SOR10, -С14-алкилен-SO2R10, -С1-C4-алкилен-SOR10, -С1-C4-алкилен-NH-SO2R10, -C1-C4-алкилен-CON(Rl0)R11, -CON(R10)R11, -C1-C4-алкилен-C(O)ORl0, фторалкил, или R12 и R13 образуют замещенную или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидроксиметила, гидрокси и оксогруппы; R14 представляет собой NH, С14алкил-NH-, С14алкенил-NH-, С37циклоалкил-NH-, С37циклоалкилС14алкил-NH-, С14алкоксиС14алкил-NH-, гидроксиС14алкоксиС14алкил-NH-, гидроксиС14алкил-NH-, дигидроксиС14алкил-NH-, C1-C4алкоксикарбонил-C14алкил-NH-, C14алкоксикарбонил-NH-, -NH-С14-алкилен-СN, -NH-SO2R10, -NH-SO2N(R10)R11, -NH-C14-алкилен-S-R10, -NH-SOR10, -NH-С14-алкилен-SO2R10, -NH-C1-C4-алкилен-SOR10, -NH-C1-C4-алкилен-NH-SO2R10, -NH-C1-C4-алкилен-CON(Rl0)Rll, -NH-CON(R10)R11, -NH-C14-алкилен-С(O)ОR10, -NH-фторалкил, или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома; Х представляет собой О или СН2. 12 н.и 4 з.п. ф-лы.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I где R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород; галоген; С14алкил,который необязательно замещен С14алкоксикарбонилом; С37циклоалкил; С37циклоалкилС14алкил; С14алкилкарбокси; SO2R10; циано; -SO2N(R10)R11; -S-R10 или -SOR10; или R1 и R2 или R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают ароматическую или алифатическую карбоциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, или ароматическую или алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы;R6 представляет собой -CH2-O-C(O)-N(R12)R13, -CH2-X-C(O)-R14, С1-C4алкил или гидроксиС14алкил;R7, R8 и R9 независимо представляют собой С14алкил;R10 и R11 независимо представляют собой водород, С14алкил; С24алкенил; С37циклоалкил; С37циклоалкилС14алкил; С14алкоксиС14алкил; С14алкилкарбокси; гидроксиС14алкоксиС14алкил; гидрокси; гидроксиС14алкил; фенилС14алкил которые необязательно замещены гидрокси, С14алкокси, карбокси, С14алкоксикарбонилС14алкилом, С14алкоксикарбонилом, циано; или R10 и R11 вместе образуют алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы;R12 и R13 независимо представляют собой водород, С14алкил, С24алкенил, С37циклоалкил, С37циклоалкилС14алкил, С14алкоксиС14алкил, гидроксиС14алкоксиС14алкил, гидроксиС14алкил, дигидроксиС14алкил, C14алкоксикарбонилС14алкил, С14алкоксикарбонил, циано, -SO2R10, -SO2N(R10)R11, -S-R10, -SOR10, -С14-алкилен-SO2R10, -C1-C4-алкилен-SORl0, -C1-C4-алкилен-NH-SO2Rl0, -C1-C4-алкилен-CON(R10)R11, -CON(R10)R11, -С14-алкилен-С(O)OR10, фторалкил, или R12 и R13 образуют замещенную или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидроксиметила, гидрокси и оксогруппы;R14 представляет собой NH, C1-C4алкил-NH-, С24алкенил-NH-, С37циклоалкил-NH-, С37циклоалкилС1-C4алкил-NH-, С14алкоксиС14алкил-NH-, гидроксиС14алкоксиС1-C4алкил-NH-, гидроксиС14алкил-NH-, дигидроксиС14алкил-NH-, C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкил-NH-, С14алкоксикарбонил-NH-, -NH-C1-C4-алкилен-CN, -NH-SO2R10, -NH-SO2N(R10)R11, -NH-C1-C4-алкилен-S-R10, -NH-SOR10, -NH-С14-алкилен-SO2R10, -NH-С14-алкилен-SOR10, -NH-C1-C4-алкилен-NH-SO2R10, -NH-C1-C4-алкилен-CON(R10)R11, -NH-CON(R10)R11, -NH-C1-C4-алкилен-C(O)OR10, -NH-фторалкил, или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома;Х представляет собой О или СН2;при условии, что когда R1 представляет собой галоген, метил, этил, метокси, трифторметил или водород и R2, R3, R4 представляют собой водород, метил или метокси и R5 представляет собой водород, метил или галоген, R12 не является водородом, С24алкилом, С24алкенилом, гидроксиС14алкилом, -C1-C4-алкилен-SO2R10 или -С14-алкилен-SOR10;в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

2. Соединение формулы I по п.1, в котором R1 представляет собой -SO2NHCH3 и другие радикалы и символы имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей этиловый эфир 2-этилкарбамоилоксиметил-5,7-диметил-3-(2-метилсульфамоилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-(2-гидроксиэтилкарбамоилоксиметил)-5,7-диметил-3-(2-метилсульфамоилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты, в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

4. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R6 представляет собой -CH2-O-C(O)-N(R12)R13 и R13 представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы II где R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и R9 являются такими, как определено в п.1;с соединением формулы III где R12 является таким, как определено в п.1,и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

5. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R6 представляет собой -CH2-O-C(O)-N(R12)R13 и R13 представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы IV где R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и R9 являются такими, как определено в п.1;с соединением формулы V где R12 является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

6. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R6=-CH2-X-C(O)-R14 X=CH2, включающийвзаимодействие соединения формулы VI где R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и R9 являются такими, как определено в п.1;с соединением формулы VII где R является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

7. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R6=-СН2-Х-С(O)-R14 и Х=O, включающий взаимодействие соединения формулы VIII где R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и R9 являются такими, как определено в п.1;с соединением формулы VII где R14 является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

8. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R6 представляет собой С14алкил или гидроксиС14алкил, включающий взаимодействие соединения формулы IX где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 являются такими, как определено в п.1 и R6 представляет собой С14алкил или гидроксиС14алкил, с соединением формулы Х где R9 является таким, как определено в п.1 и Y представляет собой уходящую группу;и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотной аддитивной соли.

9. Соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, обладающее свойствами связывания активности каннабиноидного (СВ) рецептора.

10. Соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли пригодное для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами связывания активности каннабиноидного (СВ) рецептора, включающая соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем.

12. Применение соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в качестве фармацевтического агента для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора.

13. Применение соединения по пп.1-5 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, или состояния, в котором играет роль, или включена активация каннабиноидного рецептора.

14. Применение соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения глаукомы.

15. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

16. Способ лечения или предотвращения глаукомы, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.