Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов

Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к определенным соединениям формулы (I), способам получения таких соединений, их применению в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств, способам их терапевтического применения и фармацевтическим композициям, содержащим их.

Предшествующий уровень техники

Известно, что определенные СВ₁(каннабиноидные)-модуляторы (известные как антагонисты или обратные агонисты) являются полезными в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств (WO 01/70700, ЕР 658546 и ЕР 656354). Однако существует необходимость в CB₁-модуляторах с улучшенными физико-химическими свойствами, и/или DMPK-свойствами, и/или фармакодинамическими свойствами. В WO 95/15316, WO 96/38418, WO 97/11704, WO 99/64415, ЕР 418845 и WO 2004050632 раскрыты пиразолы, обладающие противовоспалительной активностью. В WO 2004050632 раскрыты 1,1-диметилэтил-[2-[4-[3-[(этилметиламино)карбонил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамат, 5-[4-(2-аминоэтокси)фенил]-N-этил-1-(4-метоксифенил)-N-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид, 1-[[5-[4-(2-аминоэтокси)фенил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]пиперидин и 1,1-диметилэтил-[2-[4-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-пиперидинилкарбонил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамат. Все соединения, приведенные в качестве примеров в WO 2004050632, и их соли исключены из объема пунктов формулы настоящего изобретения, относящихся к соединениям.

В US 5624941, WO 01/29007, WO 2004/052864, WO 03/020217, US 2004/0119972, Journal of Medicinal Chemistry, 46 (4), 642-645, 2003, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14 (10), 2393-2396, 2004, Biochemical Pharmacology, 60 (9), 1315-1323, 2000, Journal of Medicinal Chemistry, 42 (4), 769-776, 1999, и в публикации заявки на патент США US 2003199536 раскрыты производные 1,5-диарилпиразол-3-карбоксамида как соединения, обладающие CB₁-модулирующей активностью.

Описание изобретения

Изобретение относится к соединению формулы (I)

и его фармацевтически приемлемым солям, в которой

R¹ представляет собой (а) C_1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NR^cR^d, в которой R^c и R^d независимо представляют собой Н, C_1-6алкильную группу или C_1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из R^c и R^d не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (б) R¹ представляет собой С_4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NR^cR^d, в которой R^c и R^d независимо представляют собой Н, С_1-6алкильную группу или C_1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из R^c и R^d не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (в) группу формулы фенил(СН₂)_рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу R⁵S(O)₂O или R⁵S(O)₂NH, где R⁵ представляет собой C_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R⁵ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (д) группу формулы (R⁶)₃Si, в которой R⁶ представляет собой C_1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (е) группу формулы R^bO(CO)O, в которой R^b представляет собой C_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;

R^a представляет собой галогено, C_1-3алкильную группу или С_1-3алкоксигруппу;

m равен 0, 1, 2 или 3;

R² представляет собой C_1-3алкильную группу, С_1-3алкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой

а) группу X-Y-NR⁷R⁸,

в которой Х представляет собой СО или SO₂,

Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный С_1-3алкильной группой;

и R⁷ и R⁸ независимо представляют собой:

C_1-6алкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;

С_3-15циклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;

(С_3-15циклоалкил)С_1-3алкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;

группу -(СН₂)_r(фенил)_s, в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;

насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C_1-3алкильными группами, гидрокси или бензилом;

группу -(CH₂)_tHet, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более C_1-3алкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С_1-5алкильной группы, С_1-5алкоксигруппы или галогено, где алкильная и алкоксигруппа возможно независимо замещены одним или более фторо;

или R⁷ представляет собой Н, а R⁸ является таким, как определено выше;

или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C_1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;

или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;

R⁴ представляет собой Н, галогено, гидрокси, циано, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или С_1-6алкоксиС_1-6алкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано;

Z представляет собой C_1-3алкильную группу, C_1-3алкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диС_1-3алкиламино, С_1-3алкилсульфонил, C_1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диС_1-3алкилкарбамоил и ацетил и

W представляет собой гидрокси, фторо, C_1-3алкильную группу, С_1-3алкоксигруппу, амино, моно- или диС_1-3алкиламино, C_1-6алкоксикарбонильную группу или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен C_1-3алкильной группой или гидроксилом;

за исключением 1,1-диметилэтил-[2-[4-[3-[(этилметиламино)карбонил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата и 1,1-диметилэтил-[2-[4-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-пиперидинилкарбонил)-1H-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата.

Согласно одному воплощению изобретение относится к соединению формулы (I)

и его фармацевтически приемлемым солям, в которой

R¹ представляет собой (а) C_1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или С_4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН₂)_рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу R⁵S(O)₂O или R⁵S(O)₂NH,

где R⁵ представляет собой C_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R⁵ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу формулы (R⁶)₃Si, в которой R⁶ представляет собой C_1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (д) группу формулы R^bO(CO)O, в которой R^b представляет собой C_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;

R³ представляет собой галогено, С_1-3алкильную группу или C_1-3алкоксигруппу;

m равен 0, 1, 2 или 3;

R² представляет собой C_1-3алкильную группу, C_1-3алкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой

а) группу X-Y-NR⁷R⁸,

в которой Х представляет собой СО или SO₂,

Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный C_1-3алкильной группой;

и R⁷ и R⁸ независимо представляют собой:

C_1-6алкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;

С_3-15циклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;

возможно замещенную (С_3-15циклоалкил)С_1-3алкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;

группу -(СН₂)_r(фенил)_s, в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;

насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C_1-3алкильными группами, гидрокси или бензилом;

группу -(CH₂)_tHet, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более C_1-3алкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С_1-5алкильной группы, С_1-5алкоксигруппы или галогено;

или R⁷ представляет собой Н, a R⁸ является таким, как определено выше;

или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C_1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;

или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;

R⁴ представляет собой Н, галогено, гидрокси, циано, C_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксигруппу или С_1-6алкоксиС_1-6алкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано;

Z представляет собой C_1-3алкильную группу, С_1-3алкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диС_1-3алкиламино, C_1-3алкилсульфонил, С_1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диС_1-3алкилкарбамоил и ацетил и

W представляет собой гидрокси, фторо, C_1-3алкильную группу, C_1-3алкоксигруппу, амино, моно- или диС_1-3алкиламино, С_1-6алкоксикарбонильную группу или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен C_1-3алкильной группой или гидроксилом.

Согласно другому воплощению изобретение относится к соединению формулы (I)

и его фармацевтически приемлемым солям, в которой

R¹ представляет собой (а) C_1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или С_4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН₂)_рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу R⁵S(O)₂O или R⁵S(O)₂NH,

где R⁵ представляет собой С_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R⁵ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, или (г) группу формулы (R⁶)₃Si, в которой R⁶ представляет собой С_1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными;

R^a представляет собой галогено, C_1-3алкильную группу или C_1-3алкоксигруппу;

m равен 0, 1, 2 или 3;

R² представляет собой C_1-3алкильную группу, C_1-3алкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой

а) группу X-Y-NR⁷R⁸,

в которой Х представляет собой СО или SO₂,

Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный C_1-3алкильной группой;

и R⁷ и R⁸ независимо представляют собой:

C_1-6алкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;

С_3-15циклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;

возможно замещенную (С_3-15циклоалкил)С_1-3алкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;

группу -(СН₂)_r(фенил)_s, в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;

насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более С_1-3алкильными группами, гидрокси или бензилом;

группу -(CH₂)_tHet, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более C_1-3алкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С_1-5алкильной группы, С_1-5алкоксигруппы или галогено;

или R⁷ представляет собой Н, а R⁸ является таким, как определено выше;

или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C_1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;

или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;

R⁴ представляет собой Н, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или С_1-6алкоксиС_1-6алкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано;

Z представляет собой С_1-3алкильную группу, C_1-3алкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диС_1-3алкиламино, C_1-3алкилсульфонил, C_1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диС_1-3алкилкарбамоил и ацетил и

W представляет собой гидрокси, фторо, C_1-3алкильную группу, C_1-3алкоксигруппу, амино, моно- или диС_1-3алкиламино или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен C_1-3алкильной группой или гидроксилом.

В конкретных группах соединений формулы (I), описанных в трех вышеупомянутых воплощениях, R³ представляет собой группу, описанную выше в пункте (а). В других конкретных группах соединений по этим трем вышеупомянутым воплощениям, в которых R³ представляет собой группу, описанную выше в пункте (а), соединения, в которых R³ представляет собой N,N-диС_1-6акилкарбамоил, или R³ представляет собой группу X-Y-NR⁷R⁸, в которой Х представляет собой СО, Y отсутствует, и R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C_1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом, исключены. Еще в конкретных группах соединений формулы (I), описанных в первых трех вышеупомянутых воплощениях, R³ представляет собой пиперидин-1-илкарбамоил.

Следует понимать, что в тех случаях, когда заместитель Z присутствует более чем в одной группе, эти заместители выбраны независимо и могут быть одинаковыми или различными. То же самое справедливо и для W. Аналогично, если m равен 2 или 3, то группы R^a независимо выбраны таким образом, что они могут быть одинаковыми или различными, и аналогично, если n равен 2 или 3, то группы R² независимо выбраны таким образом, что они могут быть одинаковыми или различными.

Термин С_3-15циклоалкил включает моноциклические, бициклические, трициклические системы и спиро-системы, например циклопентил, циклогексил и адамантил.

Термин гетероарил означает ароматическое 5-, 6- или 7-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, содержащее в кольце до пяти гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Подходящие ароматические гетероарильные группы включают, например, фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил или нафтиридинил. Предпочтительно - фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или 1,3,5-триазенил и более предпочтительно - пирролил, тиенил, имидазолил, оксазолил или пиридил.

Подходящие насыщенные или частично ненасыщенные 5-8-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, включают, например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 2,3-дигидро-1,3-тиазолил, 1,3-тиазолидинил, пирролинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазинил, 1-оксотетрагидротиенил, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил или тетрагидропиримидинил, предпочтительно - тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, более предпочтительно - тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, морфолино, пиперидино, пиперидин-4-ил или пиперазин-1-ил.

Подходящие группы, в которых R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой С_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, включают метансульфонилокси, этансульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, н-бутилсульфонилокси, 3-метилбутан-1-сульфонилокси, 3,3-диметилбутан-1-сульфонилокси, фторметилсульфонилокси, дифторметилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, моно-, ди- или три(фторэтил)сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси или 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси.

Подходящие группы, в которых R¹ представляет собой C_1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или С_4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, включают бутокси, пентилокси, гексилокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси и 6,6,6-трифторгексилокси.

Подходящие группы, в которых R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, включают фенилсульфонилокси, тиенилсульфонилокси или пиридилсульфонилокси, возможно замещенные 1, 2 или 3 группами, представленными Z.

В конкретной группе соединений формулы I R¹ представляет собой (а) C_1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NR^cR^d, в которой R^c и R^d независимо представляют собой Н, C_1-6алкильную группу или C_1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из R^c и R^d не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (б) R¹ представляет собой С_4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NR^cR^d, в которой R^c и R^d независимо представляют собой Н, С_1-6алкильную группу или C_1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из R^c и R^d не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (в) группу R⁵S(O)₂O, где R⁵ представляет собой С_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R⁵ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу формулы R^bO(CO)O, в которой R^b представляет собой C_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;

R⁸ представляет собой галогено;

m равен 0, 1, 2 или 3;

R² представляет собой галогено;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой группу CONR⁷R⁸, в которой R⁷ представляет собой Н, а R⁸ представляет собой С_3-15циклоалкильную группу, возможно замещенную группой, представленной W, или R⁸ представляет собой группу -(CH₂)_tHet, в которой t равен 0, и Het представляет собой пиридил, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С_1-5алкильной группы, возможно независимо замещенной одним или более фторо; или R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино или морфолино, и

R⁴ представляет собой Н, галогено или C_1-6алкильную группу, которая возможно замещена одним или более фторо; Z представляет галогено и W представляет собой

C_1-6алкоксикарбонильную группу.

Конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IА

в которой R¹ представляет собой

(а) С_4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН₂)_рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу R⁵S(O)₂O или R⁵S(O)₂NH,

где R⁵ представляет собой C_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R⁵ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, где Z является таким, как определено ранее, (г) группу формулы (R⁶)₃Si, в которой R⁶ представляет собой C_1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (д) группу формулы R^bO(CO)O, в которой R^b представляет собой С_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;

R^a представляет собой галогено, и m равен 0, 1 или 2;

R^2a представляет собой хлоро;

R^2b представляет собой хлоро;

R^2c представляет собой Н или фторо;

R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино или морфолино, или R³ представляет собой группу CONHR⁸, в которой R⁸ представляет собой С_5-7циклоалкильную группу, возможно замещенную C_1-6алкоксикарбонильной группой, или R⁸ представляет собой возможно замещенный пиридил и

R⁴ представляет собой Н, C_1-3алкильную группу или галогено.

Конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IА, в которой R¹ представляет собой (а) С_4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН₂)_рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу

R⁵S(O)₂O или R⁵S(O)₂NH, где R⁵ представляет собой С_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R⁵ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу формулы (R⁶)₃Si, в которой R⁶ представляет собой С_1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (д) группу формулы R^bO(CO)O, в которой R^b представляет собой С_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;

R^a представляет собой галогено, и m равен 0, 1 или 2;

R^2a представляет собой хлоро;

R^2b представляет собой хлоро;

R^2c представляет собой Н;

R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино или морфолино, или R³ представляет собой группу CONHR⁸, в которой R⁸ представляет собой С_5-7циклоалкильную группу, возможно замещенную С_1-6алкоксикарбонильной группой, и

R⁴ представляет собой C_1-3алкильную группу или галогено.

Другая конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IБ

в которой R¹ представляет собой

(а) С_4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН₂)_рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу R⁵S(O)₂O или R⁵S(O)₂NH,

где R⁵ представляет собой С_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R⁵ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, или (г) группу формулы (R⁶)₃Si, в которой R⁶ представляет собой С_1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными;

R^a1 представляет собой галогено или Н;

R^a2 представляет собой галогено или Н;

R^2a представляет собой хлоро;

R^2b представляет собой хлоро;

R^2c представляет собой галогено или Н;

R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино, и

R⁴ представляет собой C_1-3алкильную группу.

В одной конкретной группе соединений формулы I, формулы IА или формулы IБ R¹ представляет собой С_4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо.

В другой конкретной группе соединений формулы I, формулы IA или формулы IБ R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O или R⁵S(O)₂NH, где R⁵ представляет собой С_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R⁵ представляет собой гетероарильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными Z. В еще одной группе R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой C_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо.

В еще одной конкретной группе соединений формулы I, формулы IА или формулы IБ R¹ представляет собой группу формулы (R⁶)₃Si, в которой R⁶ представляет собой C_1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными.

Конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IВ

в которой R¹ представляет собой

(а) С_4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой C_1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;

R^2a представляет собой хлоро;

R^2b представляет собой хлоро;

R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино или морфолино, и

R⁴ представляет собой C_1-3алкильную группу или галогено.

В конкретной группе соединений формулы IВ R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой С_1-6алкильную группу, замещенную одним или более фторо. Более конкретно R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой С_3-6алкильную группу, замещенную одним или более фторо.

Далее приведены другие значения R¹, R², R³, R⁴ и R^a в соединениях формулы I, формулы IA, формулы IБ или формулы IB. Следует понимать, что такие значения могут быть использованы, когда это целесообразно, с любыми определениями, в любых пунктах формулы изобретения или воплощениях, сформулированных в данном описании выше или ниже.

R¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси, пропоксикарбонилокси, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси, N-этил-2-аминоэтокси, N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминоэтокси, 3-метилбутан-1-сульфонилокси, 3,3-диметилбутан-1-сульфонилокси, 5-хлор-2-тиенилсульфонилокси, 2-тиенилсульфонилокси или 3-пиридилсульфонилокси.

R¹ представляет собой С_4-6алкоксигруппу, замещенную одним или более фторо. R¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси, пропоксикарбонилокси, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси, N-этил-2-аминоэтокси или N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминоэтокси.

R¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси или пропоксикарбонилокси.

R¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси или н-пропилсульфонилокси.

R² представляет собой хлоро или фторо, и n равен 2 или 3.

R³ представляет собой N-(пиперидин-1-ил)карбамоил, 5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил, морфолин-4-илкарбамоил или N-(1-метоксикарбонил-1-циклопентил)карбамоил.

R⁴ представляет собой С_1-4алкил или галогено. R⁴ представляет собой метил или бромо.

m равен 0, или, когда m равен 1 или 2, R^a представляет собой фторо.

В другой конкретной группе соединений формулы I, формулы IA, формулы IБ или формулы IВ или любых их воплощениях R³ представляет собой N-(пиперидин-1-ил)карбамоил.

"Фармацевтически приемлемая соль", если такие соли возможны, включает фармацевтически приемлемые соли присоединения как кислот, так и оснований. Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения Формулы I представляет собой, например, соль присоединения кислоты соединения Формулы I, являющегося достаточно основным, например соль, полученную присоединением неорганической или органической кислоты, такой как соляная, бромистоводородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота; или, например, соль соединения Формулы I, являющегося достаточно кислым, например соль щелочного или щелочно-земельного металла, такую как соль натрия, кальция или магния, или соль аммония, или соль с органическим основанием, таким как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.

Во всем описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения приведенная химическая формула или название будут охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в различных пропорциях, когда такие изомеры и энантиомеры существуют, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, такие как, например, гидраты. Изомеры могут быть разделены с использованием традиционных методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть выделены путем разделения рацемата, например, путем фракционной кристаллизации, расщепления или ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Диастереомеры могут быть выделены путем разделения смесей изомеров, например, путем фракционной кристаллизации, ВЭЖХ или флэш-хроматографии. Альтернативно стереоизомеры могут быть получены путем хирального синтеза из хиральных исходных веществ в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, или путем получения производных при помощи хирального реагента. Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения. Все таутомеры, если они возможны, включены в объем данного изобретения. Настоящее изобретение также охватывает соединения, содержащие один или более чем один изотоп, например ¹⁴С, ¹¹С или ¹⁹F, и их применение в качестве изотопно-меченых соединений для фармакологических и метаболических исследований.

Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединения формулы I, которые представляют собой соединения, превращающиеся in vivo в соединение формулы I.

Во всем описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения будут использованы следующие определения.

Если не оговорено или не указано особо, термин "алкил" обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью. Примеры указанного алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил и изогексил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и третичный бутил.

Если не оговорено или не указано особо, термин "алкокси" обозначает группу О-алкил, где алкил такой, как определено выше.

Если не оговорено или не указано особо, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Конкретные соединения по изобретению представляют собой одно или более чем одно из следующих:

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира бутан-1-сульфоновой кислоты;

пиперидин-1-иламида 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(морфолин-4-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира 4,4,4-трифторбутан-1-сульфоновой кислоты;

[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-2,6-дифторфенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[4-бром-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;

метил-1-{[(1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-{4-[(пропилсульфонил)окси]фенил}-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]амино}циклопентанкарбоксилата;

пропилового 4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фенилового эфира угольной кислоты;

4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил тиофен-2-сульфоната;

4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил пиридин-3-сульфоната;

трет-бутил-[2-(4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенокси)этил]этилкарбамата;

1-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[2-(этиламино)этокси]фенил}-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида;

4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3-метилбутан-1-сульфоната;

4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3,3-диметилбутан-1-сульфоната;

4-[1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоната;

1-(2,4-д