Производные имидазола в качестве ингибиторов tafia
Иллюстрации
Показать всеИзобретение относится к производным имидазола формулы (Ia):
и/или к стереоизомерным формам соединения формулы (Ia), и/или к физиологически приемлемой соли соединения формулы (Ia), причем U означает 1) атом водорода; Х означает остаток формулы (II): -(А1)m-А2(II), где m означает целое число 1; А1 означает 1) -(CH2)n-, где n означает целое число 1; А2 означает 1) аминопиридил; Y означает 1) остаток формулы (III): А3-(А4)о-(А5)р (III), причем а) A3 означает
(С3-С8)-циклоалкил или (С2-С6)-алкинилен, где циклоалкил или алкинилен незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, А4 отсутствует, А5 отсутствует; b) A3 означает -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, А4 означает -N(R2)- и А5 означает а) 1) -C(O)-R3; a) 2) -C(O)-N(R4)-R5; a) 3) -(SO2)-R6; о означает целое число 1 и p означает целое число 1; с) A3 означает циклический амин с 3-8 атомами в цикле, где циклический амин незамещен, А4 отсутствует; и А5 имеет указанное в п.b) значение, причем А5 связан с N-атомом A3, о означает целое число ноль и p означает целое число ноль или 1; или d) A3 означает -(CH2)q-фенил, где фенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, А4 отсутствует; и А5 имеет указанное в п.b) значение, p означает целое число 1 и q означает целое число ноль или 1; е) A3 означает -(CH2)r-Het, где Het означает бензотиофен или пиперидин, который незамещен или, независимо друг от друга, одно, двух- или трехкратно замещен с помощью =O или R1, А4 отсутствует; и А5 имеет указанное в п.b) значение, p означает целое число 1 и r означает целое число 1 или 2; f) A3 означает - (CH2)q-фенил, где фенил незамещен, А4 означает -O-, А5 означает -фенил, где фенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, о и p означают целое число 1 и q означает целое число ноль, 1; g) -CH(-фенил)-фенил; причем R1 означает а) фенил, причем фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен -(С1-С6)-алкилом, b) триазолил, с) -(С1-С6)-алкил, d) -(С0-С4)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, е) -О-CF3 или g) галоген; причем R2 означает: а) атом водорода; причем R3 и R6 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают: а) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, b) -фенил, где фенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, причем R4 и R5 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают: а) -(С1-С6)-алкил или -(С2-С10)-алкенил, где алкил или алкенил незамещен, b) -фенил, где фенил незамещен, с) атом водорода; Y означает 2) остаток формулы (IV): причем R8 означает а) -фенил, где фенил незамещен; Z означает 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)-алкил, 3) -(С1-С6)-алкил-ОН, 4) -(С0-С4)-алкил-(С3-С6)-циклоалкил, 5) -(С1-С10)-алкил-O-С(O)-O-R1. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (Ia) и к лекарственному средству для ингибирования фермента TAFIa на его основе. Технический результат - получение новых соединений и лекарственного средства на их основе для использования в медицине в целях профилактики и лечения заболеваний, протекающих с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фибротическими изменениями. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Реферат
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые ингибируют фермент TAFIa (активированный ингибитор активируемого тромбином фибринолиза), способу их получения и применению в качестве лекарственного средства.
Фермент TAFIa образуется, например, за счет активирования тромбина из зимогена ингибитора активируемого тромбином фибринолиза (TAFI). Фермент TAFI называют также как прокарбоксипептидаза В, прокарбоксипептидаза U или как прокарбоксипептидаза R плазмы и он представляет собой подобный карбоксипептидазе В профермент (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2511-2518 (2000)).
Во время образования сгустка тромбин генерируется в качестве конечного продукта каскада коагуляций и индуцирует превращение растворимого фибриногена плазмы в нерастворимый фибриновый матрикс. Одновременно тромбин активирует эндогенный ингибитор фибринолиза TAFI. Активированный TAFI (TAFIа), следовательно, образуется во время образования тромба и лизиса из зимогена TAFI под воздействием тромбина, тромбомодулин в комплексе с тромбином усиливает этот эффект примерно в 1250 раз. TAFIа расщепляет основные С-концевые аминокислоты фибриновых фрагментов. Потеря С-концевых лизинов в качестве сайтов связывания плазминогена приводит тогда к ингибированию фибринолиза. Эффективные ингибиторы TAFIа предотвращают потерю этих высокоаффинных лизиновых сайтов связывания плазминогена и, таким образом, способствуют эндогенному фибринолизу за счет плазмина: ингибиторы TAFIа действуют профибринолитически.
Для поддерживания гемостаза в крови возникают механизмы, которые приводят к свертыванию крови и растворению сгустков; они находятся в равновесии. Когда нарушенное равновесие благоприятствует коагуляции, образуется фибрин в гораздо больших количествах, так что патологические процессы тромбообразования у человека могут приводить к тяжелым картинам болезни.
Точно также как избыточная коагуляция может приводить к серьезным, тромботически обусловленным картинам болезни, антитромботическая обработка связана с риском нежелательных кровотечений за счет нарушения образования необходимой гемостатической пробки. Ингибирование TAFIа усиливает - не влияя на коагуляцию и агрегацию тромбоцитов - эндогенный фибринолиз, то есть нарушенное равновесие сдвигается в пользу фибринолиза. Таким образом, можно как противодействовать образованию клинически существенного тромба, так и также усиливать лизис уже существующего сгустка. С другой стороны, не ухудшается образование гемостатической пробки, так что больше нельзя ожидать диатеза кровотечения (Bouma и др., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 1566-1574 (2003)).
Ингибиторы TAFIа уже описаны в Международных заявках WO-03/013526 и WO-03/061653.
Предлагаемые согласно изобретению ингибиторы TAFIа пригодны для профилактического, а также терапевтического применения в отношении человека, страдающего заболеваниями, протекающими с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями. Они пригодны как для экстренной, так и также для долговременной терапии.
Изобретение относится, следовательно, к соединению формулы (I):
и/или всем стереоизомерным формам соединения формулы (I) и/или смесям этих форм в любом соотношении и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), причем
U означает 1) атом водорода; 2) -(С1-С6)-алкил; 3) -(С3-С6)-циклоалкил; 4) фтор; 5) -О-СF3 или 6) -CF3;
Х означает остаток формулы (II):
,
где
m означает целое число ноль или 1;
А1 означает 1) -(СН2)n-, где n означает целое число 1, 2 или 3; или 2) -О-(СН2)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
А2 означает
1) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл содержит по меньшей мере один N-атом и замещен аминогруппой и дополнительно, независимо друг от друга, может быть одно-, двух- или трехкратно замещен -(С1-С3)-алкилом, галогеном, -CF3 или -О-CF3;
2) -(С1-С6)-алкил-NH2; или
3) -(С3-С8)-циклоалкил-NH2;
Y означает 1) остаток формулы (III):
,
причем
а) А3 означает (С3-С8)-циклоалкил или (С2-С6)-алкинилен, где циклоалкил или алкинилен незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью -О-R10 или R1,
А4 означает -N(R2)2-, где R2 имеет нижеуказанное значение и значение обоих остатков R2 являются независимыми друг от друга,
А5 отсутствует, о означает целое число ноль или 1 и R10 означает атом водорода, -(С1-С6)-алкил или -(С6-С14)-арил;
b) А3 означает -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью -О-R10 или R1,
А4 означает -N(R2)- и
А5 означает а)1) -С(О)-R3; a)2) -C(O)-N(R4)-R5; a)3) -(SO2)-R6 или а)4) -C(O)-O-R7;
о означает целое число 1 и
р означает целое число 1;
с) А3 означает циклический амин с 3-8 атомами в цикле, где циклический амин незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 и А5 имеют указанное в п.b) значение, причем
А5 связан с N-атомом А3,
о означает целое число ноль и
р означает целое число ноль или 1; или
d) А3 означает -(СН2)q-(C6-H14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 и А5 имеют указанное в п.b) значение,
о означает целое число ноль или 1,
р означает целое число 1, и
q означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
е) А3 означает -(СН2)r-Het, где Het означает 4-15-членный гетероцикл и гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга, одно, двух- или трехкратно замещен с помощью =О или R1,
А4 и А5 имеют указанное в п.b) значение,
о означает целое число ноль или 1,
р означает целое число 1, и
r означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
f) А3 означает -(СН2)q-(C6-H14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 означает -О-,
А5 означает -(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух или трехкратно замещен с помощью R1,
о и р означают целое число 1, и
q означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
g) -СН(-(С6-С14)-арил)-(С6-С14)-арил;
причем R1 означает
а) -(С6-С14)-арил, причем арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен -(С1-С6)-алкилом, -(С0-С4)-алкил-(С3-С8)-циклоалкилом, -CF3, =O, -O-CF3 или галогеном,
b) 4-15-членный гетероцикл,
с) -(С1-С6)-алкил,
d) -(С0-С4)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил,
е) -CF3,
f) -O-CF3, или
g) галоген;
причем R2 означает:
а) -(С6-С14)-арил, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R1,
b) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -СF3 или
е) атом водорода;
причем R3, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и,
независимо друг от друга, означают:
а) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
b) -(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
е) атом водорода;
причем R4 и R5 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают:
а) -(С1-С6)-алкил или -(С2-С10)-алкенил, где алкил или алкенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
b) -(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
е) атом водорода, или
R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членный цикл, который дополнительно к атому азота может содержать еще вплоть до двух дополнительных гетероатомов из ряда, включающего кислород, серу или азот;
Y означает 2) остаток формулы (IV):
причем R8 означает
а) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
b) -(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
е) атом водорода;
Y означает 3) остаток формулы (V):
причем в случае а):
R12 означает
1) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
2) -(С0-С3)-алкил-(С3-С6)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
3) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
4) -(С0-С3)-алкил-Het, где Het незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1; и
R13 означает
1) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где алкил и арил, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
2) -(С0-С3)-алкил-Het, где алкил и Het, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1;
причем в случае b):
R12 означает
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
3) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
4) -(С0-С3)-алкил-Het, где Het незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1; и
R13 означает -СН(R8)-R9, причем R8 и R9, независимо друг от друга, означают -(С6-С14)-арил или Het, где Het и арил, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены -О-(С1-С4)-алкилом или R1, и
R16, R17, R18 и R19 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещен с помощью R1,
3) галоген,
4) -ОН,
5) -NH2,
6) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где алкил и арил, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
7) -(С0-С3)-алкил-Het, где алкил и Het, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
R16 и R17 или R18 и R19 вместе с атомом углерода, с которым они, соответственно, связаны, образуют 3-8-членный цикл; или
Y означает 4) остаток формулы (VI):
причем
R24 и R25 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещен с помощью R1,
3) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где алкил и арил, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
4)-(С0-С3)-алкил-Het, где алкил и Het, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
5) -(С0-С3)-алкил-(С3-С6)-циклоалкил, или
R24 и R25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членный цикл, который дополнительно к атому азота может содержать еще вплоть до двух дополнительных гетероатомов из ряда, включающего кислород, серу или азот;
R26, R27, R28 и R29 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен с помощью R1,
3) галоген,
4) -ОН,
5) -NH2,
6) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где алкил и арил, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
7) -(С0-С3)-алкил-Het, где алкил и Het, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
R26 и R27 или R28 и R29 вместе с атомом углерода, с которым они, соответственно, связаны, образуют 3-8-членный цикл;
Z означает
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил,
3) -(С1-С6)-алкил-ОН,
4) -(С0-С4)-алкил-(С3-С6)-циклоалкил,
5) -(С1-С10)-алкил-О-С(О)-О-R1,
6) -(СН2)r-алкил-(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1 и r означает целое число ноль, 1, 2 или 3, или
7) -(СН2)s-Het, где Het незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1 и s означает целое число ноль, 1, 2 или 3.
Дальнейшим объектом изобретения является соединение формулы (Ia):
причем
U означает 1) атом водорода; 2) -(С1-С6)-алкил; 3) -(С3-С6)-циклоалкил; 4) фтор; 5) -О-СF3 или 6) -CF3;
Х означает остаток формулы (II),
где
M означает целое число ноль или 1;
А1 означает 1) -(СН2)n-, где n означает целое число 1, 2 или 3; или 2) -О-(СН2)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
А2 означает
1) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл выбирают из группы, состоящей из акридинила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазалинила, бензимидазолила, карболинила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила (бензимидазолил), изотиазолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, пиримидинила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пироазолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридотиофенила, пиридинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, 6Н-1,2,5-тиадазинила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазолила, тиенотиазолила, тиенооксазолила, тиеноимидазолила, тиоморфолинила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила, и где гетероцикл замещен аминогруппой и, независимо друг от друга, может быть дополнительно одно-, двух- или трехкратно замещен (С1-С3)-алкилом, галогеном, -CF3 или -O-CF3;
2) -(С1-С6)-алкил-NH2; или
3) -(С3-С8)-циклоалкил-NH2;
Y означает 1) остаток формулы (III), причем
а) А3 означает (С3-С8)-циклоалкил или (С2-С6)-алкинилен, где циклоалкил или алкинилен незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 означает -N(R2)2-, где R2 имеет нижеуказанное значение и значение обоих остатков R2 является независимым друг от друга,
А5 отсутствует, и
о означает целое число ноль или 1;
b) А3 означает -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 означает -N(R2)-, и
А5 означает а)1) -С(О)-R3; a)2) -C(O)-N(R4)-R5; a)3) -(SO2)-R6 или а)4) -C(O)-O-R7;
о означает целое число 1, и
р означает целое число 1;
с) А3 означает циклический амин из группы, состоящей из пропиламина, азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана или азокана, где циклический амин незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 и А5 имеют указанное в п.b) значение, причем
А5 связан с N-атомом А3,
о означает целое число ноль, и
р означает целое число ноль или 1; или
d) А3 означает -(СН2)q-(C6-H14)-арил, где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, антрила или флуоренила, и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 и А5 имеют указанное в п.b) значение,
о означает целое число ноль или 1,
р означает целое число 1, и
q означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
е) А3 означает -(СН2)r-Het, где Het имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно, двух- или трехкратно замещен с помощью =О или R1,
А4 и А5 имеют указанное в п.b) значение,
о означает целое число ноль или 1,
р означает целое число 1, и
r означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
f) А3 означает -(СН2)q-(C6-H14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 означает -О-,
А5 означает -(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух или трехкратно замещен с помощью R1,
о и р означают целое число 1, и
q означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
g) -СН(фенил)фенил;
причем R1 означает
а) -(С6-С14)-арил, где арил имеет вышеуказанное значение и причем арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен -(С1-С6)-алкилом, -(С0-С4)-алкил-(С3-С8)-циклоалкилом, -CF3, =O, -O-CF3 или галогеном,
b) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл имеет вышеуказанное значение,
с) -(С1-С6)-алкил,
d) -(С3-С8)-циклоалкил,
е) -CF3,
f) -O-CF3, или
g) галоген;
причем R2 означает:
а) -(С6-С14)-арил, где арил имеет вышеуказанное значение и незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R1,
b) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -СF3, или
е) атом водорода;
причем R3, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и,
независимо друг от друга, означают:
а) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
b) -(С6-С14)-арил, где арил имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
е) атом водорода;
причем R4 и R5 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают:
а) -(С1-С6)-алкил или -(С2-С10)-алкенил, где алкил или алкенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
b) -(С6-С14)-арил, где арил имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
е) атом водорода, или
R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членный цикл, выбираемый из группы, состоящей из пропиламина, азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, азокана, азепина, диоксазола, диоксазина, 1,4-диазепана, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, имидазола, имидазолина, имидазолидина, изотиазола, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазола, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, кетопиперазина, морфолина, [1,4]оксазепана, оксазола, пиперазина, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидинона, пирролина, тетрагидропиридина, тиазола, тиадиазола, тиазолидина, тиазолина, тиоморфолина, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола;
Y означает 2) остаток формулы (IV), причем формуле (IV) отвечает соединение, выбранное из группы, состоящей из азетидин-2-она, пирролидин-2-она, пиперидин-2-она, азепан-2-она и азокан-2-она, и которое у атома азота, соответственно, замещено с помощью R8,
причем R8 означает
а) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
b) -(С6-С14)-арил, где арил имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
е) атом водорода;
Y означает 3) остаток формулы (V),
причем в случае а):
R12 означает
1) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
2) -(С0-С3)-алкил-(С3-С6)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
3) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где арил имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
4) -(С0-С3)-алкил-Het, где Het имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1; и
R13 означает
1) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где алкил и арил имеют вышеуказанные значения и, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
2) -(С0-С3)-алкил-Het, где алкил и Het имеют вышеуказанные значения и, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1; или
в случае b):
R12 означает
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
3) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
4) -(С0-С3)-алкил-Het, где Het незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1; и
R13 означает -СН(R8)-R9, причем R8 и R9, независимо друг от друга, означают -(С6-С14)-арил или Het, где Het и арил, соответственно, имеют вышеуказанные значения и незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены -О-(С1-С4)-алкилом или R1, и
R16, R17, R18 и R19 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен с помощью R1,
3) галоген,
4) -ОН,
5) -NH2,
6) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где алкил и арил имеют вышеуказанные значения и, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
7) -(С0-С3)-алкил-Het, где алкил и Het имеют вышеуказанные значения и, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
R16 и R17 или R18 и R19 вместе с атомом углерода, с которым они, соответственно, связаны, образуют 3-6-членный цикл, выбираемый из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила; или
Y означает 4) остаток формулы (VI), причем
R24 и R25 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен с помощью R1,
3) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где алкил и арил имеют вышеуказанные значения и, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
4) -(С0-С3)-алкил-Het, где алкил и Het имеют вышеуказанные значения и, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
5) -(С0-С3)-алкил-(С3-С6)-циклоалкил, или
R24 и R25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членный цикл, выбираемый из группы, состоящей из пропиламина, азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, азокана, азепина, диоксазола, диоксазина, 1,4-диазепана, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, имидазола, имидазолина, имидазолидина, изотиазола, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазола, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, кетопиперазина, морфолина, [1,4]оксазепана, оксазола, пиперазина, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидинона, пирролина, тетрагидропиридина, тиазола, тиадиазола, тиазолидина, тиазолина, тиоморфолина, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола;
R26, R27, R28 и R29 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен с помощью R1,
3) галоген,
4) -ОН,
5) -NH2,
6) -(С0-С3)-алкил-(С6-С14)-арил, где алкил и арил имеют вышеуказанные значения и, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
7) -(С0-С3)-алкил-Het, где алкил и Het имеют вышеуказанные значения и, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
R26 и R27 или R28 и R29 вместе с атомом углерода, с которым они, соответственно, связаны, образуют 3-6-членный цикл, выбираемый из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;
Z означает
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил,
3) -(С3-С6)-циклоалкил,
4) -(С1-С10)-алкил-О-С(О)-О-R1,
5) -(СН2)r-алкил-(С6-С14)-арил, где арил имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1 и r означает целое число ноль, 1, 2 или 3, или
6) -(СН2)s-Het, где Het имеет вышеуказанное значение и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1 и s означает целое число ноль, 1, 2 или 3.
Дальнейшим объектом изобретения является соединение формулы (Iа), причем
U означает атом водорода, -CF3, фтор или -СН3;
Х означает остаток формулы (II), где
M означает целое число 1;
А1 означает 1) -(СН2)-, 2) -О-(СН2)n-, где n означает целое число ноль или 1, или 3) ковалентную связь;
А2 означает
1) аминопиридил, где аминопиридил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен -(С1-С3)-алкилом, галогеном или -CН3;
2) аминотиазолил, где аминотиазолил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен -(С1-С3)-алкилом, галогеном или -СН3;
3) -(С1-С3)-алкил-NH2, или
4) -(С3-С8)-циклоалкил-NH2;
Y означает 1) остаток формулы (III), причем
а) А3 означает (С3-С8)-циклоалкил или (С2-С6)-алкинилен, где циклоалкил или алкинилен незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью -О-R10 или R1,
А4 означает -N(R2)2-, где R2 имеет нижеуказанное значение и значение обоих остатков R2 является независимым друг от друга,
А5 отсутствует, о означает целое число ноль или 1 и R10 означает атом водорода, -(С1-С6)-алкил или фенил;
b) А3 означает -(С3-С6)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью -О-R10 или R1,
А4 означает -N(R2)-, и
А5 означает а)1) -С(О)-R3; a)2) -C(O)-N(R4)-R5; a)3) -(SO2)-R6 или а)4) -C(O)-O-R7;
о означает целое число 1; и
р означает целое число 1;
с) А3 означает циклический амин с 3-8 атомами в цикле, где циклический амин незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 и А5 имеют указанное в п.b) значение, причем
А5 связан с N-атомом А3,
о означает целое число ноль, и
р означает целое число ноль или 1; или
d) А3 означает -(СН2)q-(C6-H14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 и А5 имеют указанное в п.b) значение,
о означает целое число ноль или 1,
р означает целое число 1, и
q означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
е) А3 означает -(СН2)r-Het, где Het означает пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью =О или R1,
А4 и А5 имеют указанное в п.b) значение,
о означает целое число ноль или 1,
р означает целое число 1, и
r означает целое число ноль, 1, 2 или 3;
f) А3 означает -(СН2)q-фенил, где фенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
А4 означает -О-,
А5 означает фенил, где фенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
о и р означают целое число 1, и
q означает целое число 1 или 2;
причем R1 означает
а) фенил, причем фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен -(С1-С4)-алкилом,
b) триазолил или пиридинил,
с) -(С1-С4)-алкил,
d) -(С3-С6)-циклоалкил,
е) -CF3,
f) -O-CF3,
g) фтор, или
h) хлор;
причем R2 означает:
а) фенил, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R1,
b) -(С1-С3)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -СF3, или
е) атом водорода;
причем R3, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и,
независимо друг от друга, означают:
а) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
b) -(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
е) атом водорода;
причем R4 и R5 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают:
а) -(С1-С6)-алкил или -(С2-С10)-алкенил, где алкил или алкенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
b) -(С6-С14)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) 4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
d) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
е) атом водорода, или
R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, производимый от азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, азокана, азепина, диоксазола, диоксазина, 1,4-диазепана, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, имидазола, имидазолина, имидазолидина, изотиазола, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазола, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, кетопиперазина, морфолина, [1,4]оксазепана, оксазола, пиперазина, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидинона, пирролина, тетрагидропиридина, тиазола, тиадиазола, тиазолидина, тиазолина, тиоморфолина, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола;
Y означает 2) остаток формулы (IV), выбираемый из группы, состоящей из азетидин-2-она, пирролидин-2-она или пиперидин-2-она, причем остаток может быть замещен у атома азота с помощью R8,
причем R8 означает
а) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
b) фенил, где фенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
с) атом водорода, или
d) -(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1;
Y означает 3) остаток формулы (V),
причем в случае а):
R12 означает
1) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
2) -(С0-С3)-алкил-(С3-С6)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
3) -(С0-С3)-алкилфенил, где фенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1; и
R13 означает
1) -(С0-С3)-алкилфенил, где алкил и фенил, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1, или
2) -(С0-С3)-алкилпиридил, где алкил и пиридил, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1; или
в случае b):
R12 означает
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)-алкил, где алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1,
3) -(С0-С3)-алкилфенил, где фенил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R1, или
4) -(С0-С3)-алкилпиридил, где алкил и пиридил, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R1; и
R13 означает -СН(R8)-R9, причем R8 и R9, независимо друг от друга, означают фенил или пиридил, где фенил или пиридил, соответственно, незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены -О-(С1-С4