2376290 - Производные пиразола в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов альфа7

Производные пиразола в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов альфа7

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным общей формулы (I)

в которой А, если он присутствует, означает (С₁-С₆)-алкил; R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇)-азациклоалкил, (С₅-С₉)-азабициклоалкил, причем эти группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С₁-С₅)-алкила или галогена; A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода; R3 означает радикал Н, ОН, NH₂, ORc, NHC(O)Ra или NHSO₂Ra; R4 означает фенил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH₂, ОН, ORc, C(O)NH₂, фенила, полифторалкила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, причем эти заместители необязательно замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота; R5 означает радикал Н, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил; Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил; Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (поли)фторалкил или фенил; R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил; R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который необязательно замещен одним или более атомами галогена; к его рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, к их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям за исключением 3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина, 4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина и N-(диэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-этиламина. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов α7 или благоприятно отвечающих на их модуляцию, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения, профилактики, диагностики и/или наблюдения за развитием психиатрических или неврологических расстройств или заболеваний центральной нервной системы, при которых имеет место ухудшение познавательных функций или обработки сенсорной информации. 8 н. и 8 з.п. ф-лы.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым лигандам ацетилхолиновых рецепторов никотинового типа. Эти соединения в особенности отличаются тем, что они представляют собой лиганды никотиновых рецепторов типа α7. Эти свойства наводят на мысль о том, что соединения согласно изобретению могут быть использованы в случае животных, включая человека, в качестве средств для лечебной и/или симптоматической обработки в целях профилактики, диагностики и/или наблюдения за развитием нарушений или заболеваний, приводящих к расстройству функции никотиновых рецепторов или благоприятно отвечающих на их модуляцию. Более конкретно, соединения согласно изобретению могут быть пригодны в случае психиатрических или неврологических расстройств или заболеваний центральной нервной системы, приводящих к ухудшениям познавательных функций, внимания, способностей концентрирования, способностей к обучению и запоминанию или обработки сенсорной информации. Они также могут быть пригодны в случае лечения, профилактики, диагностики и/или наблюдения за развитием заболеваний, в которых участвуют спонтанные или являющиеся результатом патологических изменений нейродегенеративные процессы, и заболеваний, в которых имеют место воспалительные явления. Настоящее изобретение также относится к способам лечения, которое задействует никотиновые рецепторы, состоящим во введении животным, включая человека, терапевтически эффективных доз одного или нескольких соединений согласно изобретению. Настоящее изобретение также относится к применению в случае тонких диагностик аналогов этих производных, в которых один или несколько атомов заменены изотопом с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа атомов, обычно встречающихся в природе.

Объектом настоящего изобретения, следовательно, является применение производных пиразола формулы (I):

и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, фармацевтических композиций, в качестве лигандов никотиновых рецепторов α7.

Многочисленные расстройства или заболевания связаны с дисфункцией никотиновых рецепторов и, следовательно, может быть полезной их модуляция с помощью соединений согласно изобретению для ослабления симптомов и/или замедления, прекращения или изменения направления развития. Соединения согласно изобретению с этой точки зрения в особенности представляются интересными в случае психиатрических или неврологических расстройств или заболеваний центральной нервной системы, таких как, например, ухудшения способностей к обучению, концентрации и запоминанию, легкие ухудшения познавательных функций, старческое слабоумие, васкулярные деменции, деменции телец Леви, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, синдром Жиль де ла Туретта, последующие за травматизмом нейронные дегенерации, нарушения мозгового кровообращения с церебральной ишемией или гипоксией, мультисистематизированная атрофия, псевдобульбарный прогрессирующий паралич, боковой амиотрофический склероз, периферические невропатии, нарушения двигательных функций, такие как дискинезии, замедленные дискинезии, гиперкинезии, дистонии и эпилепсии, дефициты внимания, связанные с гиперактивностью, шизофрения, депрессия, маниакально-депрессивный психоз, беспокойство, фобии, компульсивные навязчивые расстройства, синдром посттравматического стресса, приступы паники, расстройства питания, такие как анорексия, булимия и ожирение, нарушения сна, ассоциированные с переводом часов на другое время. Соединения согласно изобретению могут быть пригодны для снижения потребления наркотических веществ, для способствования поддерживания абсистенции по отношению к ним или для ослабления симптомов их лишения. В рамках настоящего изобретения термин «наркотическое вещество» относится к дозволенным законом или незаконным веществам, потребление которых может приводить к злоупотреблению и/или зависимости, таким как, например, никотин и табачные изделия, алкоголь, производные конопли, опиаты, кокаин, барбитураты, бензодиазепины и психостимуляторы.

Соединения согласно изобретению также могут представлять интерес при лечении острых или хронических болей, таких как послеоперационные боли, боли вследствие ампутации (боль фантомной конечности), боли, ассоциированные с карциноматозными патологическими изменениями, мигренями, невропатиями, и мышечные боли, такие как фибромиалгии. Кроме того, соединения согласно изобретению также могут быть использованы в рамках лечения расстройств или заболеваний, опосредующих воспалительные процессы, такие как, например, на уровне желудочно-кишечного тракта, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздражения толстой кишки, диареи, и, в другом месте в организме, артриты (включая ревматоидный артрит) и кожные воспаления, такие как акне. Наконец, соединения согласно изобретению могут быть пригодны в случае эндокринных нарушений, таких как феохромацитома, и нарушения, ассоциированные с сокращением гладких мышц.

Настоящее изобретение относится также к применению соединений согласно изобретению для тонких диагностик или медицинской визуализации. Оно включает способы диагностики и визуализации, состоящие в анализе неинвазивными методами распределения радиоактивного соединения-индикатора внутри интактного организма животного, включая человека, с помощью физических способов, таких как позитронная эмиссионная томография, однофотонная томография, спектроскопия ядерного магнитного резонанса и визуализация за счет ядерного магнитного резонанса, томоденситометрия Х-лучей с использованием ЭВМ или сочетание этих методов. В рамках настоящего изобретения термин «радиоактивное соединение-индикатор» означает соединения согласно изобретению, их энантиомеры или их пролекарственные формы, используемые или нет в меченой форме, позволяющей осуществлять их детекцию физическими способами, такими как описанные выше. Мечение заключается в замене одного или нескольких атомов в соединениях согласно изобретению изотопом с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа этих атомов, таких, с которыми они обычно встречаются в природе. Мечение также может состоять во введении в соединения согласно изобретению химических групп, носителей таких изотопов, с помощью, например, метилирующих реагентов. Используемыми изотопами могут быть, например, радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, фосфора, серы, хлора, йода или технеция, такие как соответственно ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I. Меченые соединения могут быть синтезированы способами, описанными в методиках согласно настоящему изобретению, заменяя один или несколько реагентов в способах синтеза идентичными реагентами, содержащими изотопные метки.

Настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой:

А, если он присутствует, означает (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, причем эти радикалы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₂-С₅)-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, арилалкила, гетероарилалкила, арила, гетероарила, галогена;

R1 означает группу NR6R7, (С₄-С₇)-азациклоалкил, (С₅-С₇)-азациклоалкенил, (С₅-С₉)-азабициклоалкил, (С₅-С₉)-азабициклоалкенил, причем эти группы, возможно, замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди (С₁-С₅)-алкила, (С₃-С₅)-циклоалкила, галогена;

A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

R3 означает радикал Н, галоген, ОН, SH, NH₂, ORc, SRc, SORa, SO₂Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHSO₂Ra;

R4 означает арил или гетероарил, возможно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO₂, NH₂, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH₂, C(S)NH₂, SO₂H, SO₂NH₂, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO₂Ra, SO₂NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH₂, NHCONRaRb, NHSO₂Ra, арила, гетероарила, (С₄-С₇)-гетероциклоалкила, полифторалкила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, причем эти заместители, возможно, замещены одним (одной) или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена, ОН, метоксигруппами;

R5 означает радикал Н, галоген, CF₃, CHF₂, CH₂F, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил;

Ra означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Rb независимо от Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, алкенил, алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, полифторалкил;

Ra и Rb могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как О, S, N, причем этот цикл, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

Rc означает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, (гетеро)арилалкил, (гетеро)арил, (поли)фторалкил, C(O)R8, C(S)R8, SO₂R8;

R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, (С₅-С₇)-циклоалкенил, (С₄-С₇)-гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил;

R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий или нет один гетероатом, такой как O, S, N, который, возможно, замещен одним или несколькими алкильными радикалами, атомами галогена;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой:

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

R5 означает водород или Ме;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой:

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

R5 означает водород;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

В вышеприведенных и нижеследующих определениях (С₁-С₆)-алкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; (С₃-С₇)-циклоалкильные радикалы содержат 3-7 атомов углерода; алкенильные радикалы содержат 2-6 атомов углерода и от одной до двух сопряженных или нет двойных связей в линейной или разветвленной цепи, причем двойная связь не находится в альфа-положении к гетероатому; алкинильные радикалы содержат 2-6 атомов углерода и 1-2 сопряженные или нет тройные связи в линейной или разветвленной цепи, причем тройная связь не находится в альфа-положении к гетероатому; арильные радикалы выбирают среди фенила, нафтила или инденила; гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, возможно, содержащими один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, как, в частности, тиазолил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиридинил, фурил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, пиримидил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изоксадиазолил, изотиадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, азаиндолил, пиразолил, индолил; галоген представляет собой хлор, йод, фтор, бром; (С₄-С₇)-азациклоалкильные радикалы содержат азот и 4-7 атомов углерода и, в частности, означают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил; азациклоалкенильные радикалы содержат азот и 5-7 атомов углерода; (С₅-С₉)-азациклоалкильные радикалы содержат 5-9 атомов углерода и представлены не ограничивающим объема охраны изобретения образом в перечне (А); (С₅-С₉)-азабициклоалкенильные радикалы содержат 5-9 атомов углерода и представлены не ограничивающим объема охраны изобретения образом в перечне (В); (С₄-С₇)-гетероциклоалкильные радикалы содержат 5-7 атомов углерода и от одного до нескольких гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы, азота; полифторалкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, которые замещены одним или несколькими атомами фтора и представляют собой, в частности, трифторметил, дифторметил.

В качестве иллюстрации в данном контексте представлены структуры перечня (А), причем эти структуры могут быть связаны с основным ядром в любом их положении:

В качестве иллюстрации в данном контексте представлены структуры перечня (В), причем эти структуры могут быть связаны с основным ядром в любом их положении:

Соединения формулы (I) включают один или несколько асимметрических атомов углерода и, следовательно, могут находиться в форме изомеров, рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров; они также составляют часть изобретения, как и их смеси.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала производное формулы (I), в которой:

R3 означает радикал Н, галоген, ОН, SH, NH₂, ORc, SRc, SORa, SO₂Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHSO₂Ra;

R5 означает радикал Н, галоген, CF₃, CHF₂, CH₂F, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

его рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала производное формулы (I), в которой:

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

R5 означает водород или Ме;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

его рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительно настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала производное формулы (I), в которой:

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

R5 означает водород;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

его рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также относится к применению в качестве лекарственного средства производных пиразола формулы (I), в которой:

R3 означает радикал Н, галоген, ОН, SH, NH₂, ORc, SRc, SORa, SO₂Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHSO₂Ra;

R5 означает радикал Н, галоген, CF₃, CHF₂, CH₂F, линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил;

R8 означает радикал Ra или NRaRb;

их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к применению в качестве лекарственного средства производных пиразола формулы (I), в которой:

R3 означает радикал ОН, NH₂, OМе, Н;

Производные пиразола в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов альфа7

Патент 2376290