Производные оксопиперидина, их получение и применение в терапии

Производные оксопиперидина, их получение и применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям, являющимся агонистами рецепторов меланокортинов, к их получению и применению в терапии.

Рецепторы меланокортинов (МС-Rs) принадлежат надсемейству рецепторов, связанных с белками G, имеющими семь трансмембранных доменов. Их путь транскрипции проходит через продуцирование цАМФ (Cone, R.D., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 51, 287). В настоящее время описано пять подтипов рецепторов МС-Rs: МС1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R и MC5-R, которые экспрессируются в различных тканях, основными из которых являются мозг (МС3, 4, 5-R), экзокринные железы (MC5-R), надпочечники (МС2-R) и кожа (МС1-R). Природными лигандами рецепторов MC-Rs - агонистов, являются ACTH, α, β и γ-MSH, а в отношении рецепторов-антагонистов такими лигандами являются агути-белок и белок, родственный белку агути. Ни один природный лиганд не является высоко селективным в отношении какого-либо из подтипов рецептора, за исключением γ-MSH, который проявляет некоторую селективность в отношении рецептора МС3-R.

Меланокортиновая система задействована в многочисленных физиологических процессах, в числе которых пигментация, воспалительные процессы, формирование пищевого и полового поведения (в частности, эректильная функция), создание энергетического баланса (регулирование веса тела и отложение липидов), экзокринные функции, защита и регенерация нейронов, иммуномодуляция, аналгезия и т.д.

В частности, было показано, что рецептор МС4-R задействован в формировании полового поведения (Van der Ploeg, L.H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 11381; Martin, W.J., Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, 71). Также было показано на моделях мыши, у которой специально были удалены некоторые рецепторы МС-Rs (мыши knockout), что центральные рецепторы MC-Rs (MC3 и 4-R) были задействованы в формировании пищевого поведения, в ожирении, метаболизме и в создании энергетического баланса (Huszar, D., Cell, 1997, 88(1), 131; Chen, A.S., Nat. Genet., 2000, 26(1), 97; Bulter, A.A., Trends Genet., 2001, 17, S50-S54). Так, у нокаут-мышей отмечались гиперфагия и ожирение. Одновременно было обнаружено, что антагонисты к рецепторам МС3 и/или 4R побуждали к приему пищи, и, наоборот, стимуляция рецепторов МС4-R эндогенным агонистом, таким как α-MSH, создавала сигнал насыщения. Эти наблюдения позволяют думать, что стимулирование центрального рецептора МС3-R и/или MC4-R, приводящее к уменьшению приема пищи и снижению массы тела, является перспективным подходом для лечения ожирения, которое опасно тем, что осложняет многие другие заболевания (гипертония, диабет,…). Таким образом, исследования позволили идентифицировать, в первую очередь, пептиды, псевдо-пептиды или циклические пептиды, способные взаимодействовать с МС-Rs и модулировать прием пищи.

Для того чтобы сохранить на продолжительное время эффективную потерю веса и ограничить сопутствующую склонность к заболеваниям, необходимо разработать долговременное лечение на каждый день. Это означает, что лекарство, назначенное терапевтом, должно приниматься простым для больного способом. В этом случае предпочтительным должен быть пероральный путь введения лекарства. Однако пептидные соединения обычно не являются наиболее подходящими соединениями, которые отвечают этому требованию.

Поэтому важно разработать небольшие молекулы непептидного характера.

С этой точки зрения, известны международные заявки РСТ, опубликованные под номерами WO 02/059095, WO 02/059108, WO 03/009850 и WO 03/061660, в которых описаны производные пиперазинового типа. В других заявках, таких как WO 03/092690 и WO 03/0932234, описаны производные пиперидинового типа. В заявках WO 99/64002 и WO 01/70337 описаны производные типа спиро-пиперидина. В заявке WO 01/91752 описаны производные, содержащие пиперидиновое звено, сконденсированное с пиразолиловым циклом. В заявке WO 02/059107 описаны производные пиперидинового и пиперазинового типа, замещенные бициклической структурой. В заявках WO 02/059117, WO 02/068388 и WO 03/009847 описаны производные пиперидинового и/или пиперазинового типа, замещенные фенильным кольцом. Что касается заявки WO 03/094918, то в ней описаны производные пиперазинового типа, замещенные фенильным или пиридинильным циклом. Можно также назвать заявки WO 00/74679, WO 01/70708, WO 02/15909, WO 02/079146, WO 03/007949 и WO 04/024720, в которых описаны производные типа замещенного пиперидина, или же заявку WO 04/037797; соединения, описанные в этих заявках на патент, всегда содержат амидогруппу, которая напоминает ранее известные пептидные структуры.

Кроме того, можно назвать заявку WO 2005/047253, в которой описаны соединения, являющиеся агонистами меланокортиновых рецепторов и имеющие общую формулу:

Необходимость постоянно улучшать существующие терапевтические средства привела изобретателей к идее разработки новых соединений, которые являлись бы агонистами рецепторов меланокортинов.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, отвечающим формуле (I):

в которой:

n равно 1,

R_a, R_a', R_b, R_b', одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, причем R_b и R_b' могут образовывать вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев,

R₁ обозначает алкильную или циклоалкильную группу,

R₂ обозначает гетероарильную группу,

R₃ обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены, и выбираемые из атомов галогена и алкильных групп, циклоалкильных групп, групп -ОR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO₂, -CN и -COOR,

R₅ обозначает атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу,

R₄ выбирают из групп формул (a), (b) и (с), указанных ниже, необязательно замещенных оксогруппой или моно- или полизамещенных арильной или гетероарильной группой:

в которых р=0, 1, 2 или 3, m=0, 1 или 2, и либо

а) Х обозначает звено -N(R₁₀)-, где

R₁₀ выбирают из:

группы -(CH₂)_x-OR₈, -(CH₂)_x-COOR₈, -(CH₂)_x-NR₈R₉, -(CH₂)_x-CO-NR₈R₉ или -(CH₂)_x-NR₈-COR₉, -(CH₂)_x-COR₈, в которых х=1, 2, 3 или 4,

циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой,

циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной групп, -СО-алкильной, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-арильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной, -СО-алкилгетероарильной групп, -CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной групп, групп CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉, -SO₂-алкильной, -SО₂-циклоалкильной, -SО₂-гетероциклоалкильной, -SО₂-арильной, -SО₂-гетероарильной, -SО₂-алкиларильной, -SО₂-алкилгетероарильной групп или группы -SO₂-NR₈R₉,

причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы возможно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO₂, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR', а

циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы возможно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой;

или же R₁₀ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев,

R₈ и R₉ выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильнвх, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO₂-алкильных, -SО₂-циклоалкильных, -SО₂-гетероциклоалкильных, -SО₂-арильных, -SО₂-гетероарильных, -SО₂-алкиларильных, -SО₂-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH₂)_x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO₂, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOОR';

или же R₈ и R₉ образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил;

R и R'обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу или могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

либо

b) Х обозначает звено -С(R₆)(R₇)-, где

R₆ выбирают из

атома водорода, атома галогена,

группы -(CH₂)_x-OR₈, -(CH₂)_x-COOR₈, -(CH₂)_x-NR₈R₉, -(CH₂)_x-CO-NR₈R₉ или -(CH₂)_x-NR₈-COR₉, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4,

алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной групп, -СО-алкильной, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-арильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной или -СО-алкилгетероарильной групп, CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной групп, группы -CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉,

циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в положении спиро к циклу формулы (а), к которому она присоединена,

циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой,

причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO₂, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOОR', а

циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой;

R₇ выбран из атомов водорода и галогена, и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -О-арильных, -О-гетероарильных, -О-алкиларильных, -О-алкилгетероарильных групп, групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO₂, -CN и -COOR,

R₈ и R₉ выбраны, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO₂-алкильных, -SО₂-циклоалкильных, -SО₂-гетероциклоалкильных, -SО₂-арильных, -SО₂-гетероарильных, -SО₂-алкиларильных, -SО₂-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH₂)_x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO₂, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOОR';

или же R₈ и R₉ образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил;

R и R'обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочтительными соединениями являются те, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (c) необязательно моно- или полизамещенных (ди-, три-, тетразамещенных) арильной или гетероарильной группой, в которых X обозначает звено -C(R₆)(R₇)-, в котором

R₆ выбран из:

атома водорода,

группы -(CH₂)_x-OR₈, -(CH₂)_x-COOR₈, -(CH₂)_x-NR₈R₉, -(CH₂)_x-CO-NR₈R₉ или -(CH₂)_x-NR₈-COR₉, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4,

алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной групп, -СО-алкильной, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-арильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной или -СО-алкилгетероарильной групп,

циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена,

циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой,

R₇ выбран из атомов водорода и галогена, и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -О-арильных, -О-гетероарильных, -О-алкиларильных, -О-алкилгетероарильных групп, групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO₂, -CN и -COOR,

R₈ и R₉ выбраны, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO₂-алкильных, -SО₂-циклоалкильных, -SО₂-гетероциклоалкильных, -SО₂-арильных, -SО₂-гетероарильных, -SО₂-алкиларильных, -SО₂-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH₂)_x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4,

R и R'обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R₆)(R₇)-, в котором R₆ выбран из атома водорода или циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому он присоединен.

Предпочтительными являются также те соединения, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R₆)(R₇)-, в котором R₆ выбран из CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной группы, группы CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉.

Предпочтительными являются также те соединения, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R₆)(R₇)-, в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из R или R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.

Предпочтительными являются также те соединения, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R₆)(R₇)-, в котором циклоалкильные или гетероциклоалкильные необязательно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой.

Предпочтительными являются также те соединения, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R₆)(R₇)-, в котором R₈ и R₉, выбираемые независимо друг от друга, обозначают алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы, необязательно замещенные одной или несколькими группами, выбираемыми из групп R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOОR';

или же R₈ и R₉ вместе образуют циклоалкил или гетероциклоалкил.

Предпочтительными являются также те соединения, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R₆)(R₇)-, в котором R и R' могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те, в которых R₇ является атомом водорода.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению также предпочитают те, в которых R₄ обозначает группу формулы (а), где р=2, в виде, как она представлена ниже:

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочтительными соединениями являются также те, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (c), необязательно моно- или полизамещенных (ди-, три-, тетразамещенных) арильной или гетероарильной группой, в которых X обозначает звено -N(R₁₀)-, в котором

R₁₀ выбран из:

группы -CO-NR₈R₉, -COOR₈,

группы -(CH₂)_x-OR₈, -(CH₂)_x-COOR₈, -(CH₂)_x-NR₈R₉, -(CH₂)_x-CO-NR₈R₉ или -(CH₂)_x-NR₈-COR₉, в которых х=1, 2, 3 или 4,

циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой,

циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной, -СО-алкилгетероарильной группы, CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной группы, группы CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉, -SО₂-циклоалкильной, -SО₂-гетероциклоалкильной, -SО₂-гетероарильной, -SО₂-алкиларильной, -SО₂-алкилгетероарильной группы или -SO₂-NR₈R₉,

или же R₁₀ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к названному азоту, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев;

R₈ и R₉ выбраны, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO₂-алкильных, -SО₂-циклоалкильных, -SО₂-гетероциклоалкильных, -SО₂-арильных, -SО₂-гетероарильных, -SО₂-алкиларильных, -SО₂-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH₂)_x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4,

R и R'обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу.

Предпочитают также те соединения, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (с), необязательно замещенных оксогруппой, в которых Х обозначает звено -N(R₁₀).

Предпочитают также те соединения, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R₁₀), в котором R₈ и R₉, выбранные независимо друг от друга, обозначают алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы, необязательно замещенные одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', OCOR, -NRCOR', NRCONRR', COR, -NO₂, -CN, -СOOR, OCONRR', NRCOОR';

или же R₈ и R₉ вместе образуют циклоалкил или гетероциклоалкил.

Предпочитают также те соединения, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -N(R₁₀), в котором R₁₀ обозначает -(CH₂)_x-COR₈, где х=1, 2, 3 или 4.

Предпочитают также те соединения, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R₁₀), в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из R, R', OCOR, COR, OCONRR' или NRCOОR'.

Предпочитают также те соединения, в которых R₄ выбран из групп формул (a), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R₁₀), в котором циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы возможно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой.

Также предпочитают те соединения, в которых R₄ обозначает группу формулы (а), где р=2, в виде, представленном ниже:

Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода. Следовательно, соединения могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры или диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические, входят в объем изобретения.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают те соединения, в которых атом углерода, отмеченный звездочкой* в представленной ниже формуле, имеет конфигурацию (R):

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут также существовать в форме смеси стереоизомеров, которые входят в объем изобретения. Они могут также находиться в форме изомеров цис или транс, или изомеров эндо или эксо. Эти изомеры и их смеси входят в объем изобретения.

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут находиться в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли входят в объем изобретения.

Эти соли получают преимущественно с использованием фармацевтически приемлемых солей, но соли с другими кислотами, полезными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), входят в объем изобретения.

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут существовать также в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также входят в объем изобретения.

В объеме изобретения, если в тексте не дано других указаний, понимают под:

- атомом галогена: атом фтора, брома или йода;

- алкильной группой: алифатическую насыщенную или ненасыщенную группу (т.е. содержащую 1-3 ненасыщенные связи этиленового или ацетиленового типа), содержащую 1-6 атомов углерода, линейную, циклическую или разветвленную. В качестве примера можно назвать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную, нео-пентильную группу и т.д. и циклоалкильные группы, описанные ниже, а также алкильные группы, частично циклизованные, такие как группа метил-циклопропил. Такая алкильная группа может быть замещена одной или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбранными из атомов галогена (с образованием, например, группы -CF₃), и из групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NRCOR', -NRCONRR', -NO₂, -CN, -СOOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', -NRCOОR', в которых R и R'обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

- циклоалкильной группой: алкильную циклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода, причем все атомы углерода входят в циклическую структуру. В качестве примера можно назвать группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. Такая циклоалкильная группа может быть замещена таким же образом, как описано выше для алкильной группы;

- гетероциклоалкильной группой: циклоалкильную группу, в том виде, как она описана выше, содержащую дополнительно 1-4 гетероатома, такие как атом азота, кислорода и/или серы. Такая гетероциклоалкильная группа может быть замещена также, как описано выше для циклоалкильной группы, и может содержать одну или несколько, например, 1 или 2, этилен- или ацетиленненасыщенные связи, образующие, например, 2,5-дигидро-1Н-пирролил;

- группой алкокси: радикал -О-алкил, в котором алкильная группа имеет значения, описанные выше;

- арильной группой: ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 звеньев, например, группу фенил. Такая арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми из атомов галогена (с образованием, например, группы -CF₃) и из групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NRCOR', -NRCONRR', -NO₂, -CN, -СOOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', -NRCOОR'; в которых R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

- алкиларильной группой: алкильную группу, в том виде, как она описана выше, которая сама замещена арильной группой, в том виде, как она описана выше. Примером такой алкиларильной группы может служить бензил;

- гетероарильной группой: ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 звеньев и содержащую 1-6 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода и/или серы. В качестве примера можно назвать группу пиридинил. Такая гетероарильная группа может быть замещена так, как описано для арильной группы;

- алкилгетероарильной группой: алкильную группу, в том виде, как она определена выше, которая сама замещена гетероарильной группой, в том виде, как она определена выше.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать соединения, в которых n, R_a, R_a', R_b, R_b', R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, и R₁ обозначает циклоалкил, такой как циклогексил.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых n, R_a, R_a', R_b, R_b', R₁, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, и R₂ обозначает группу триазолил (преимущественно, группу 1,2,4-триазолил).

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых n, R_a, R_a', R_b, R_b', R₁, R₂, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, и R₃ обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, выбираемые из атомов галогена. Преимущественно, R₃ обозначает только одну группу, предпочтительно, атом хлора.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых n, R_a, R_a', R_b, R_b', R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше, и R₅ обозначает атом водорода или группу алкил, содержащую 1-4 атома углерода. Предпочтительно, R₅ обозначает атом водорода.

Можно также назвать другие подгруппы соединений формулы (I) согласно изобретению, в которых R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют любое из указанных выше значений, и в которых:

n=1 и R_a=R_a'=R_b=R_b'=H,

n=1, R_a=R_a'=H и R_b и R_b' взятые вместе, образуют с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4 звена.

Каждое из значений, данных выше для групп R_a, R_a', R_b, R_b', R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R и R', может комбинироваться одно с другим с получением различных подгрупп соединений формулы (I) согласно изобретению.

В соответствии с другим объектом изобретение относится к соединениям, наименования которых даны ниже. В представленном списке соединений цифры, поставленные перед каждым наименованием, соответствуют номерам примеров соединений, внесенных в таблицу.

5. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-амин,

9. 4-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]фенол,

12. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,

13. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,

15. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин,

16. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин,

20. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-фенилпиперидин-4-амин,

28. 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин -4-амин,

29. 1-ацетил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин -4-амин,

32. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин,

33. N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамин,

34. 4-(аминометил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,

35. 3-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ол,

36. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол,

транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол,

37. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амин,

39. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)пиперидин-1-карбоксамид,

40. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол,

транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол,

44. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин,

транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин,

45. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид,

N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид,

46. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,

N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,

47. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-амин,

48. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-амин,

49. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклобутилкарбонил)пиперидин-4-амин,

50. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-метилциклогексан-1,4-диамин,

52. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,

53. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(фенилацетил)пиперидин-4-амин,

54. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин,

55. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилацетамид,

56. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамин,

57. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилбензамид,

58. этил-цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат,

этил-транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат,

62. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-фенилциклогексан-1,4-диамин,

63. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-фенилциклогексан-1,4-диамин,

69. N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-метил-N-фенилциклогексан-1,4-диамин,

70. N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-фторфенил)-N-метилциклогексан-1,4-диамин,

73. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид,

74. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид,

75. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид,

76. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид,

78. цис-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид,

транс-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид,

79. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин,

транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин,

80. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,

транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,

81. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-изоникотиноилпиперидин-4-амин,

82. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол,

транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол,

83. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,

84. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,

85. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин,

86. 1-[(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,

87. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,

88. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3-тиенилкарбонил]пиперидин-4-амин,

89. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин,

90. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид,

91. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид,

92. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N,N-диэтилпиперидин-1-карбоксамид,

93. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин,

94. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-амин,

95. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N-метил-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид,

96. N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N-метил