Производные аминопиперидина, их получение и применение в терапии

Производные аминопиперидина, их получение и применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся агонистами рецепторов меланокортинов, к их получению и применению в терапии.

Рецепторы меланокортинов (МС-Rs) принадлежат к надсемейству рецепторов, связанных с белками G, имеющими семь трансмембранных доменов. Их путь транскрипции проходит через продуцирование цАМФ (Cone, R.D., Recent Prog. Horm. Res., 1996. 51. 287). В настоящее время описано пять подтипов рецепторов МС-Rs: МС1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R, MC5-R, которые экспрессируются в различные ткани, основными из которых являются мозг (МС3, 4, 5-R), экзокринные железы (MC5-R), надпочечники (МС2-R) и кожа (МС1-R). Природными лигандами рецепторов MC-Rs-агонистов являются ACTH, α-, β- и γ-MSH, а в отношении рецепторов-антагонистов такими лигандами являются агути-белок и белок, родственный белку агути. Ни один природный лиганд не является высокоселективным в отношении какого-либо из подтипов рецептора за исключением γ-MSH, который проявляет некоторую селективность в отношении рецептора МС3-R.

Меланокортиновая система задействована в многочисленных физиологических процессах, в числе которых пигментация, воспалительные процессы, пищевое и половое поведение (в частности, эректильная функция), создание энергетического баланса (регулирование массы тела и отложение липидов), экзокринные функции, защита и регенерация нейронов, иммуномодуляция, аналгезия и т.д.

В частности, было показано, что МС4-R задействован в формировании полового поведения (Van der Ploeg, L.H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 11381; Martin, W.J., Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, 71). Также было показано на моделях мыши, у которой специально были удалены некоторые рецепторы МС-Rs (мыши knockout), что центральные рецепторы MC-Rs (MC3 и 4-R) были задействованы в формировании пищевого поведения, ожирения, метаболизма и энергетического баланса (Huszar, D., Cell, 1997, 88(1), 131; Chen, A.S., Nat. Genet., 2000, 26(1), 97; Butler, A.A., Trends Genet., 2001, 17, S50-S54). Таким образом, у нокаут-мышей с удаленными МС4-R отмечались гиперфигия и ожирение. Одновременно наблюдалось, что антагонисты рецепторов МС3 и/или 4R побуждали к приему пищи и, наоборот, стимуляция рецепторов МС4-R эндогенным агонистом, таким как α-MSH, создавала сигнал насыщения. Эти наблюдения позволяют думать, что стимулирование центрального рецептора МС3-R и/или MC4-R, приводящее в снижению приема пищи и массы тела, является перспективным подходом для лечения ожирения, которое опасно тем, что осложняет многие другие патологии (гипертония, диабет, …). Таким образом, исследования позволили идентифицировать, в первую очередь, пептиды, псевдопептиды или циклические пептиды, способные взаимодействовать с МС-Rs и регулировать, таким образом, прием пищи.

Для того чтобы сохранить на продолжительное время эффективную потерю массы тела и ограничить сопутствующую склонность к заболеваниям, необходимо разработать долговременное лечение на каждый день. Это означает, что лекарство, назначенное терапевтом, должно приниматься простым для пациента способом. В этом случае предпочтительным должет являться пероральный путь приема лекарства. Однако пептидные соединения, как правило, не являются соединениями, наиболее соответствующие этому требованию.

Следовательно, разработка небольших молекул непептидного характера является важной задачей.

В свете изложенного можно назвать международные заявки РСТ, опубликованные под номерами WO02/059095, WO02/059108, WO03/009850 и WO03/061660, в которых описаны производные пиперазинового типа. В других заявках, таких как WO03/092690 и WO03/0932234, описаны производные пиперидинового типа. В заявках WO 99/64002 и WO01/70337 описаны производные типа спиропиперидина. В заявке WO01/91752 описаны производные, содержащие пиперидиновое звено, сконденсированное с пиразолиловым циклом. В заявке WO02/059107 описаны производные пиперидинового и пиперазинового типа, замещенные бициклической структурой. В заявках WO02/059117, WO02/068388 и WO03/009847 описаны производные пиперидинового и/или пиперазинового типа, замещенные фенильным кольцом. Что касается заявки WO03/094918, то в ней описаны производные пиперазинового типа, замещенные фенильным или пиридинильным радикалом. Можно также назвать заявки WO00/74679, WO01/70708, WO02/15909, WO02/079146, WO03/007949 и WO04/024720, в которых описаны производные типа замещенного пиперидина, или же заявку WO 04/037797; в соединениях, описанных в этих заявках на патент, всегда содержится функциональная амидогруппа подобно ранее известным пептидным структурам.

Можно назвать также заявку WO02005/047251, в которой описаны соединения, являющиеся агонистами меланокортиновых рецепторов и имеющие общую формулу:

Ввиду необходимости постоянно улучшать существующие терапевтические средства изобретатели поставили цель разработать новые соединения, которые являлись бы агонистами рецепторов меланокортинов.

Настоящее изобретение относится к соединениям, отвечающим формуле (I):

в которой

R _a и R _a', одинаковые или различные друг от друга, обозначают атом водорода или алкил или циклоалкил,

R ₁ обозначает атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил,

R ₂ обозначает группу формулы -(СН₂)_x-(CO)_y-Y или -(CO)_y-(CH₂)_x-Y, в которой

.х = 0, 1, 2, 3 или 4,

.y = 0 или 1,

.Y обозначает атом водорода или гидроксил, алкил, циклоалкил, алкилоксил, арил, гетероарил или -NR₁₁R₁₂, причем Y не является атомом водорода, когда x=y=0,

.R₁₁ и R₁₂, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкил, циклоалкил, алкилоксил или -NR₁₃R₁₄ или же R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, содержащую 4-10 звеньев и необязательно содержат дополнительно 1-3 гетероатома и/или 1-3 этиленовые или ацетиленовые ненасыщенные связи, причем этот цикл необязательно замещен в каком-либо из положений 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкилоксигрупп. В качестве примеров таких циклических структур можно назвать следующие группы: пиролидинил, морфолинил, пиролинил, изоиндолинил и т.д.

.R₁₃ и R₁₄, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкилоксил, или же R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, описанную выше,

R ₃ обозначает 1-3 группы, одинаковые или различные, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены, и выбираются из атомов галогена и следующих групп: алкил, циклоалкил, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO₂, -CN и -COOR, в которых R и R' имеют указанное ниже значение,

R ₅ обозначает атом водорода или алкильную группу,

R ₄ выбирают из групп формул (а), (b), (c), необязательно замещенных оксогруппой или моно- или полизамещеных арильной или гетероарильной группой, описанными ниже (каждая из этих циклических структур (a), (b), (c) непосредственно соединена с атомом азота в формуле (I), который ее несет):

в которых р=0,1,2 или 3; m=0,1 или 2, и

либо

а) Х обозначает звено -N(R₁₀)-, в котором

R ₁₀ выбирают из:

- группы -(СН₂)_x-OR₈, -(CH₂)_x-COOR₈, -(CH₂)_x-NR₈R₉, -(CH₂)_x-CO-NR₈R₉ или -(CH₂)_x-NR₈-COR₉, -(CH₂)_x-COR₈, в которых х=1,2,3 или 4,

- циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированного с арильной или гетероарильной группой,

- циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, -СО-алкила, -СО-циклоалкила, -СО-гетероциклоалкила, -СО-арила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила, -СО-алкилгетероарила, -CS-алкила, -CS-циклоалкила, -CS-гетероциклоалкила, -CS-арила, -CS-гетероарила, -CS-алкиларила, -CS-алкилгетероарила, -CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉, -SO₂-алкила, -SO₂-циклоалкила, -SO₂-гетероциклоалкила, -SO₂-арила, -SO₂-гетероарила, -SO₂-алкиларила, -SO₂-алкилгетероарила или -SO₂-NR₈R₉,

причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены 1 или несколькими группами, выбранными из групп: R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN и -COOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', NRCOOR', или

циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой,

или R₁₀ с атомом азота, с которым он соединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не с соседним к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев,

R ₈ и R ₉ выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, гетероциклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -СО-алкилы, -СО-циклоалкилы, -СО-гетероциклоалкилы, -СО-арилы, -СО-гетероарилы, -СО-алкиларилы, -СО-алкилгетероарилы, -SO₂-алкилы, -SO₂-циклоалкилы, -SO₂-гетероциклоалкилы, -SO₂-арилы, -SO₂-гетероарилы, -SO₂-алкиларилы, -SO₂-алкилгетероарилы, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH₂)_x-OR, где x=0,1,2,3 или 4,

или же R ₈ и R ₉, взятые вместе, образуют циклоалкил или гетероциклоалкил,

R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или взятые вместе могут образовать циклоалкил или гетероциклоалкил;

либо

b) Х обозначает звено -C(R₆)(R₇)-, где

R ₆ выбирают из:

.атома водорода, атома галогена,

.группы -(СН₂)_x-OR₈, -(CH₂)_x-COOR₈, -(CH₂)_x-NR₈R₉, -(CH₂)_x-CO-NR₈R₉ или -(CH₂)_x-NR₈-COR₉, в которых х=0,1,2,3 или 4,

.алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила или алкилгетероарила, -СО-алкила, -СО-циклоалкила, -СО-гетероциклоалкила, -СО-арила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила или -СО-алкилгетероарила, -CS-алкила, -CS-циклоалкила, -CS-гетероциклоалкила, -CS-арила, -CS-гетероарила, -CS-алкиларила, -CS-алкилгетероарила, -CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉,

.циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированного или несконденсированного, находящегося в положении спиро к циклу формулы (а), к которому она присоединена,

.циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированного с арильной или гетероарильной группой,

причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещенные 1 или несколькими группами, выбирают из групп: R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN и -COOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', NRCOOR'; и

причем циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой,

R ₇ выбирают из атомов водорода и галогена и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -OR, -O-арилы, -O-гетероарилы, -O-алкиларилы, -O-алкилгетероарилы, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO₂, -CN и -COOR,

- R ₈ и R ₉ выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, гетероциклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -СО-алкилы, -СО-циклоалкилы, -СО-гетероциклоалкилы, -СО-арилы, -СО-гетероарилы, -СО-алкиларилы, -СО-алкилгетероарилы, -SO₂-алкилы, -SO₂-циклоалкилы, -SO₂-гетероциклоалкилы, -SO₂-арилы, -SO₂-гетероарилы, -SO₂-алкиларилы, -SO₂-алкилгетероарилы, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH₂)_x-OR, где x=0,1,2,3 или 4, причем алкилы и арилы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из групп: R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN и -COOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', NRCOOR',

или R ₈ и R ₉ вместе взятые образуют циклоалкил или гетероциклоалкил,

- R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или следующую группу: алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил,

в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Предпочтительно, когда Х представляет собой звено -С(R₆)(R₇) в соединениях формулы (I), то R₆ и R₇ не являются одновременно атомом водорода.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирают из групп формул (a), (b) и (c), необязательно моно- или полизамещенных арилом или гетероарилом, в которых Х представляет собой звено -C(R₆)(R₇)-, в котором R ₆ выбирается из:

.атома водорода,

.группы -(СН₂)_х-ОR₈, -(СН₂)_х-СООR₈, -(СН₂)_х-NR₈R₉, -(СН₂)_х-CO-NR₈R₉ или -(СН₂)_х-NR₈-COR₉, в которых х=0,1,2,3 или 4,

.алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, -СО-алкила, -СО-циклоалкила, -СО-гетероциклоалкила, -СО-арила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила или -СО-алкилгетероарила,

.циклоалкила или гетероциклоалкила, находящегося в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена,

.циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированной с арилом или гетероарилом,

R ₇ выбирают из атомов водорода и галогена и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -OR, -O-арилы, -O-гетероарилы, -O-алкиларилы, -O-алкилгетероарилы, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COОR', -NO₂, -CN -COOR,

R ₈ и R ₉ выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, гетероциклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -СО-алкилы, -СО-циклоалкилы, -СО-гетероциклоалкилы, -СО-арилы, -СО-гетероарилы, -СО-алкиларилы, -СО-алкилгетероарилы, -SO₂-алкилы, -SO₂-циклоалкилы, -SO₂-гетероциклоалкилы, -SO₂-арилы, -SO₂-гетероарилы, -SO₂-алкиларилы, -SO₂-алкилгетероарилы, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH₂)_x-OR, где x=0,1,2,3 или 4,

R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R₆)(R₇)-, в котором R ₆ выбирается из атома галогена или циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированного или несконденсированного в спироположении с циклом формулы (а), к которому она присоединена.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирают из групп формул (a),(b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R₆)(R₇)-, в котором R ₆ выбирается из -CS-алкила, -CS-циклоалкила, -CS-гетероциклоалкила, -CS-арила, -CS-гетероарила, -CS-алкиларила, -CS-алкилгетероарила, -CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R₆)(R₇)-, в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные необязательно замещены 1 или несколькими группами, выбираемыми из R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирают из групп формул (a),(b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R₆)(R₇)-, в котором циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно сконденсированы с арилом или гетероарилом.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R₆)(R₇)-, в котором R ₈ и R ₉ выбирают, независимо друг от друга, из алкильных и арильных групп, необязательно замещенных одной или несколькими группами, выбираемыми из групп R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R₆)(R₇)-, в котором R и R' взятые вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил.

Предпочтительно, в соединениях формулы (I) R ₇ является атомом водорода.

Предпочитают также те соединения, в которых R ₄ обозначает группу формулы а), в которой р=2, в том виде, как она представлена ниже:

Предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирается из групп формул (a),(b) и (c), необязательно моно- или полизамещенных арильной или гетероарильной группой, в которых X представляет собой звено -N(R₁₀)-, в котором

R ₁₀ выбирают из:

.группы -СО-NR₈R₉, -СООR₈,

.группы -(СН₂)_х-ОR₈, -(СН₂)_х-СООR₈, -(СН₂)_х-NR₈R₉, -(СН₂)_х-CO-NR₈R₉ или -(СН₂)_х-NR₈-COR₉, в которых х=1,2,3 или 4,

.циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированного с арилом или гетероарилом,

.циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, -СО-циклоалкила, -СО-гетероциклоалкила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила, -СО-алкилгетероарила, -CS-алкила, -CS-циклоалкила, -CS-гетероциклоалкила, -CS-арила, -CS-гетероарила, -CS-алкиларила, -CS-алкилгетероарила, -CS-NR₈R₉, -C(=NH)-NR₈R₉, -SO₂-циклоалкила, -SO₂-гетероциклоалкила, -SO₂-гетероарила, -SO₂-алкиларила, -SO₂-алкилгетероарила или -SO₂-NR₈R₉;

или же R ₁₀ с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не с соседним к указанному атому азота, образуют мостик, содержащий 3-5 звеньев.

R ₈ и R ₉ выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, гетероциклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -СО-алкилы, -СО-циклоалкилы, -СО-гетероциклоалкилы, -СО-арилы, -СО-гетероарилы, -СО-алкиларилы, -СО-алкилгетероарилы, -SO₂-алкилы, -SO₂-циклоалкилы, -SO₂-гетероциклоалкилы, -SO₂-арилы, -SO₂-гетероарилы, -SO₂-алкиларилы, -SO₂-алкилгетероарилы, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH₂)_x-OR, где x=0,1,2,3 или 4,

R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил.

Предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирается из групп формул (a), (b) и (c), необязательно замещенных группой оксо, в которых Х обозначает звено -N(R₁₀)-.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирается из групп формул (a), (b) и (c), в которых X представляет собой звено -N(R₁₀)-, в котором R₈ и R₉ вместе взятые образуют циклоалкил или гетероциклоалкил.

Предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирается из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено -N(R₁₀)-, в котором R ₁₀ является -(СН₂)_х-СОR₈, где х=1,2,3 или 4.

Предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирается из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено -N(R₁₀)- в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены 1 или несколькими группами, выбираемыми из R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.

Предпочитают также те соединения, в которых R ₄ выбирается из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено -N(R₁₀)-, в котором циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арилом или гетероарилом.

Предпочитают также те соединения, в которых R ₄ обозначает группу формулы а), в которой р=2, в том виде, как она представлена ниже:

Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода. В этой связи они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобретения.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают те из них, в которых атом углерода, называемый астерический * в представленной ниже формуле, имеет конфигурацию (R):

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут также существовать в форме смесей стереоизомеров, которые также составляют часть изобретения. Кроме того, они могут существовать в форме изомеров цис или транс, или в форме изомеров эндо или эксо. Эти изомеры, а также их смеси, также составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I) могут находиться в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Эти аддитивные соли также составляют часть изобретения.

Преимущественно, эти соли получают при взаимодействии с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли с другими кислотами, полезными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) также составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I) могут находиться также в виде гидратов или сольватов, в частности, в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты или сольваты также составляют часть изобретения.

В настоящем описании, если не дано других указаний, понимают под:

- атомом галогена: атом фтора, хлора, брома или йода;

- алкилом: насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу (т.е. содержащую 1-3 этиленовые или ацетиленовые ненасыщенные связи), содержащую 1-6 атомов углерода, линейную, циклическую или разветвленную. Например, можно назвать такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, нео-пентил и т.д. и циклоалкильные группы, охарактеризованные ниже, а также алкильные группы, частично циклизованные, такие как группа метилциклопропил. Такая алкильная группа может быть замещена 1 или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми из атомов галогена (с образованием, например, группы -CF₃) и групп: R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN и -COOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', NRCOOR'; где R и R', независимо друг от друга, обозначают атом водорода или группу алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил или вместе могут образовывать группу циклоалкил или гетероциклоалкил;

- циклоалкилом: алкильную циклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода, причем все атомы углерода входят в структуру цикла. Например, можно назвать такие группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил т.д. Такая циклоалкильная группа может быть замещена радикалами R, R', которые описаны выше для алкильной группы;

- гетероциклоалкилом: циклоалкильную группу, в том виде как она описана выше, содержащую дополнительно 1-4 гетероатома, такие как азот, кислород и/или сера. Такая гетероциклоалкильная группа может быть замещена так, как описано выше для циклоалкильной группы, и может содержать одну или несколько (1 или 2) этиленовые или ацетиленовые ненасыщенные связи. Например, в качестве таких гетероциклоалкильных групп можно назвать группы пиперидинил и тетрагидропиран;

- алкокси: радикал -О-алкил, где алкильная группа охарактеризована выше;

- арилом: ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 звеньев, например, фенил. Такая арильная группа может быть замещена 1 или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми из атомов галогена (с образованием, например, группы -CF₃) и групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO₂, -CN и -COOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', NRCOOR'; где R и R', независимо друг от друга, обозначают атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;

- алкиларилом: алкильную группу в том виде, как она охарактеризована выше, которая сама замещена арильной группой, в том виде, как она охарактеризована выше. Такой алкиларильной группой может быть, например, бензил;

- гетероарилом: ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 звеньев и содержащую 1-6 гетероатомов, таких как азот, кислород и/или сера. Для примера можно назвать пиридинил. Такая гетероарильная группа может быть замещена таким же образом, как и арильная, как описано выше;

- алкилгетероарилом: алкильную группу в том виде, как она охарактеризована выше, которая сама замещена гетероарильной группой в том виде, как она охарактеризована выше.

Из соединения формулы (I) согласно изобретению можно назвать соединения, в которых R_a, R_a', R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, и R₁ обозначает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Преимущественно, радикал R₁ обозначает циклоалкил, такой как циклогексил или циклогептил.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых R_a, R_a', R₁, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, и R₂ выбирают из следующих групп:

-CO-R₁₅, -CO-NR₁₆R₁₇, -CO-NR₁₅-NR₁₆R₁₇, -CO-арил, -СО-гетероарил, -СО-(СН₂)_x'-NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_x-NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_x-OH, -(СН₂)_х-арил, -(СН₂)_х-гетероарил, -(CH₂)_x'-CO-R₁₅ и -(CH₂)_х' -CO-NR₁₆R₁₇, в которых

.х = 0,1,2,3 или 4 и x'= 1,2,3 или 4,

.R₁₅ обозначают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкилоксил, и

.R₁₆ и R₁₇, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкилоксил, или R₁₆ и R₁₇, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, содержащую 4-10 звеньев и необязательно содержащую 1-3 дополнительных гетероатома и/или 1-3 этилен- или ацетиленненасыщенные связи, причем этот цикл необязательно замещен в любом положении 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных или алкилоксигрупп.

Из этих соединений можно назвать те соединения, в которых R₂ выбирают из следующих групп: -CO-R₁₅, -CO-NR₁₆R₁₇, -CO-NR₁₅-NR₁₆R₁₇, -СО-(СН₂)_x'-NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_x-NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_x-OH, -(СН₂)_х-арил, -(СН₂)_х-гетероарил, -(CH₂)_x'-CO-R₁₅ и -(CH₂)_х'  -CO-NR₁₆R₁₇, в которых х, x', R₁₅, R₁₆ и R₁₇ имеют значения, указанные выше.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать, в частности, те соединения, в которых R₂ представляет собой группу -CO-NR₁₆R₁₇, в которой R₁₆ и R₁₇ обозначают алкил или алкилоксил.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать те соединения, в которых R_a, R_a', R₁, R₂, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, а R₃ обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, выбираемые из атомов галогена. Преимущественно, R₃ обозначает только одну группу, предпочтительно, хлор.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать те соединения, в которых R_a, R_a', R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше, а R₅ обозначает атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода. Предпочтительно, R₅ обозначает атом водорода.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать те соединения, в которых R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, а R_a и R_a' обозначают атом водорода или алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода. Преимущественно, R_a и R_a', независимо друг от друга, обозначают атом водорода или метил.

Из перечисленных ранее групп R₆ можно назвать, в частности, такие группы, в которых R₆ обозначает атом водорода или -ОR₈, -NR₈R₉ или -NR₈-CO-R₉, в которых R₈ и R₉ обозначают атом водорода или алкил.

Из перечисленных ранее групп R₇ можно назвать, в частности, такие группы, в которых R₇ обозначает атом водорода или галогена или алкил, гидроксил (соответствующий группе -OR, где R является атомом водорода) или алкилоксил (соответствующий группе -OR, где R является алкилом). Преимущественно, радикал R₇ является атомом водорода.

Из перечисленных ранее групп R₈ и R₉ можно назвать, в частности, такие группы, в которых R₈ и R₉ обозначают атом водорода или алкил.

Из перечисленных ранее групп R₁₀ можно назвать, в частности, такие группы, в которых R₁₀ обозначает атом водорода или алкил или -СО-арил (такую как -СО-фенил), или R₁₀ вместе с атомом азота, к которому он присоединен и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры, которая его несет (такой как структура формулы (а) или (а-3)), но не в соседнем положении к упомянутому атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев.

Из перечисленных выше значений групп R и R' можно назвать, в частности, такие, при которых R и R' обозначают атом водорода или группу алкил.

Каждое из перечисленных выше значений групп R_a, R_a', R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R и R' могут комбинироваться друг с другом с образованием определенных подгрупп соединений формулы (I) согласно изобретению.

В соответствии с другим объектом изобретение относится к предпочтительным соединениям, названия которых приведены ниже.

В предложенном списке цифры перед названиями соединений соответствуют номерам примеров соединений, указанных в таблице.

2: N-{1-[N-(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилкарбамид

8: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-карбоксамид

9: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1-карбоксамид

12: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

14: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N'-метокси-N'-метилкарбамид

23: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-2,5-диметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксамид

33: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогептил-N',N'-диэтилкарбамид

35: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклооктил-N',N'-диэтилкарбамид

38: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N'-(2,2,2-трифторэтил)карбамид

48: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилкарбамид (транс)

50: N-{1-[N-(транс-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилкарбамид (транс)

67: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N'-этил-N'-изопропилкарбамид

74: N-(цис-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид

N-(транс-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид

75: N-{1-[N-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диэтилкарбамид

76: N-{1-[N-(транс-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-бис(2-фторэтил)карбамид

81: (2R,5S)-N-{1-[N-(циc-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1-карбоксамид

82: (2R,5S)-N-(1-{4-хлор-N-[циc-4-(диметиламино)циклогексил]-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1-карбоксамид

83: 4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид

84: 4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-N,N-диэтилпиперидин-1-карбоксамид

85: N-(1-{4-хлор-N-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

86: N-(1-{4-хлор-N-[1-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

87: N-(1-{4-хлор-N-[1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

88: 4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид

89: 4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-N-метил-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид

90: N-бензил-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-N-метилпиперидин-1-карбоксамид

91: N-(1-{4-хлор-N-[1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

92: N-{1-[N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

93: N-{1-[4-хлор-N-(цис-4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

N-{1-[4-хлор-N-(транс-4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

94: N-(цис-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид

N-(транс-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид

95: N-[1-(4-хлор-N-{цис-4-[(4-фторфенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

N-[1-(4-хлор-N-{транс-4-[(4-фторфенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

98: N-[1-(4-хлор-N-{цис-4-[(2-гидроксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

N-[1-(4-хлор-N-{транс-4-[(2-гидроксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

102: N-{1-[4-хлор-N-(4-метоксициклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид (транс)

103: N-{1-[4-хлор-N-(4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид (транс)

104: N-{1-[N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид (транс)

105: N-(4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамид (транс)

106: N-(1-{4-хлор-N-[1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид (транс)

107: N-(4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид (транс)

108: N-{1-[N-(1-бензоилперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

109: N-(1-{4-хлор-N-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид (транс)

110: N-{1-[4-хлор-N-(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид (транс)

111: N-[1-(4-хлор-N-{4-[(4-фторфенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)-3-метилпиперидин-4-ил]-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид

113: N-{1-[N-(цис-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-