Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1

Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям 1,2-диарилимидазол-4-карбоксамида формулы I, к способам получения таких соединений, к их применению в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств, к способам их терапевтического применения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Предшествующий уровень техники

Известно, что некоторые модуляторы CB₁ (известные как антагонисты или обратные агонисты) полезны при лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств (WO 01/70700 и ЕР 656354).

В WO 04/60367 и в WO 2004/099130 раскрыто, что некоторые диарилимидазолы и триазолы полезны в качестве ингибиторов СОХ-1, полезных при лечении воспаления. Соединения, которые приведены в качестве примеров в этих заявках, не заявлены в формуле настоящего изобретения.

В DD 140966 раскрыто, что некоторые анилиды имидазолкарбоновой кислоты полезны в качестве регуляторов роста растений. Соединения, которые приведены в качестве примеров в этих заявках, не заявлены в формуле настоящего изобретения.

В WO 03/007887 и WO 03/075660 раскрыты некоторые 4,5-диарилимидазол-2-карбоксамиды в качестве модуляторов CB₁.

В WO 03/27076 и WO 03/63781 раскрыты некоторые 1,2-диарилимидазол-4-карбоксамиды, которые являются модуляторами СB₁. Соединения, которые приведены в качестве примеров в этих заявках, не заявлены в формуле настоящего изобретения.

В WO 03/40107 раскрыты некоторые 1,2-диарилимидазол-4-карбоксамиды, которые полезны при лечении ожирения и расстройств, связанных с ожирением.

Однако существует необходимость в модуляторах СВ₁ с улучшенными физико-химическими свойствами и/или DMPK (метаболическими и фармакокинетическими от англ. drug metabolism and pharmacokinetic) свойствами, и/или фармакодинамическими свойствами.

Описание изобретения

Изобретение относится к соединению формулы (I)

и к его фармацевтически приемлемым солям, где

R¹ представляет собой а) группу С_1-6алкокси, возможно замещенную одним или более чем одним фторо; б) группу формулы фенил(СН₂)_рО-, в которой p равно 1, 2 или 3, а фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z; в) группу R⁵S(O)₂O или R⁵S(O)₂NH, в которой R⁵ представляет собой группу С-_1-10алкил, возможно замещенную одним или более чем одним фторо; или R⁵ представляет собой группу фенил или гетероарил, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z, или г) группу формулы (R⁶)₃Si, в которой R⁶ представляет собой группу C_1-6алкил, причем группы C_1-6алкил могут быть одинаковыми или разными;

R³ представляет собой галогено, группу C_1-3алкил или группу C_1-3алкокси;

m равно 0, 1, 2 или 3;

R² представляет собой группу C_1-3алкил, группу C_1-3алкокси, гидрокси, нитро, циано или галогено;

n равно 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой

а) группу X-Y-NR⁷R⁸,

в которой Х представляет собой СО или SO₂,

Y отсутствует или представляет собой группу NH, возможно замещенную группой

C_1-3алкил,

и R⁷, и R⁸ независимо представляют собой:

группу C_1-6алкил, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представляющими собой W;

группу С_3-15циклоалкил, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представляющими собой W;

возможно замещенную группу (С_3-15циклоалкил)C_1-3алкилен, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представляющими собой W;

группу -(СН₂)_r(фенил)_s, в которой г равно 0, 1, 2, 3 или 4, s равно 1, когда r равно 0, или же s равно 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представляющими собой Z;

насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и возможно один из следующих атомов: кислорода, серы или дополнительного атома азота, где эта гетероциклическая группа возможно замещена одной или более чем одной группой C_1-3алкил, гидрокси или бензил;

группу -(CH₂)_tHet, в которой t равно 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более чем одной группой C_1-3алкил, и Het представляет собой гетероарильную группу, возможно замещенную одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы C_1-5алкил, группы C_1-5алкокси или галогено, где группы алкил и алкокси возможно независимо замещены одним или более чем одним фторо;

или R⁷ представляет собой Н, и R⁸ является таким, как определено выше;

или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и возможно один из следующих атомов: кислорода, серы или дополнительного атома азота, где эта гетероциклическая группа возможно замещена одной или более чем одной группой C_1-3алкил, гидрокси, фторо или бензил;

или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил,

каждый из которых возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;

R⁴ представляет собой Н, группу C_1-6алкил, группу C_1-6алкокси или группу C_1-6алкоксиC_1-6алкилен, которая содержит максимум 6 атомов углерода, причем каждая из этих групп возможно замещена одним или более чем одним фторо или циано;

Z представляет собой группу C_1-3алкил, группу C_1-3алкокси, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диC_1-3алкиламино, C_1-3алкилсульфонил, C_1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диC_1-3алкилкарбамоил и ацетил, и

W представляет собой гидрокси, фторо, группу C_1-3алкил, группу C_1-3алкокси, амино, моно- или диC_1-3алкиламино или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен группой C_1-3алкил или гидроксил;

при условии, что когда n равно 1, тогда R² не является метокси ни в положении 2, ни в положении 4 фенильного кольца, и при дополнительном условии, что R¹ не является метилсульфониламино, метокси или СF₃О-.

В конкретной группе соединений формулы (I)

и их фармацевтически приемлемых солей

R¹ представляет собой а) группу C_1-6алкокси, возможно замещенную одним или более чем одним фторо; б) группу формулы фенил(СН₂)_pО-, в которой p равно 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z, в) группу R⁵S(O)₂O или R₅S(O)₂NH, в которой R⁵ представляет собой группу

C_1-6алкил, возможно замещенную одним или более чем одним фторо, или R⁵ представляет собой группу фенил или гетероарил, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z, или г) группу формулы (R⁶)₃Si, в которой R⁶ представляет собой группу C_1-6алкил, причем группы C_1-6алкил могут быть одинаковыми или разными;

R³ представляет собой галогено, группу C_1-3алкил или группу C_1-3алкокси;

m равно 0, 1, 2 или 3;

R² представляет собой группу C_1-3алкил, группу C_1-3алкокси, гидрокси, нитро, циано или галогено;

n равно 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой

а) группу X-Y-NR⁷R⁸,

в которой Х представляет собой СО или SO₂,

Y отсутствует или представляет собой группу NH, возможно замещенную группой

C_1-3алкил;

и R⁷, и R⁸ независимо представляют собой:

группу C_1-6алкил, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представляющими собой W;

группу С_3-15циклоалкил, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представляющими собой W;

возможно замещенную группу (С_3-15циклоалкил)C_1-3алкилен, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представляющими собой W;

группу -(СH₂)_r(фенил)_s, в которой r равно 0, 1, 2, 3 или 4, s равно 1, когда r равно 0, или же s равно 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представляющими собой Z;

насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и возможно один из следующих атомов: кислорода, серы или дополнительного атома азота, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более чем одной группой C_1-3алкил, гидрокси или бензил;

группу -(CH₂)_tHet, в которой t равно 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более чем одной группой C_1-3алкил, и Het представляет собой гетероарильную группу, возможно замещенную одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы C_1-5алкил, группы С_1-5алкокси или галогено;

или R⁷ представляет собой Н, и R⁸ является таким, как определено выше;

или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и возможно один из следующих атомов: кислорода, серы или дополнительного атома азота, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более чем одной группой C_1-3алкил, гидрокси, фторо или бензил;

или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил,

каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 группами Z;

R⁴ представляет собой Н, группу C_1-6алкил, группу С_1-6алкокси или группу С_1-6алкоксиС_1-6алкилен, которая содержит максимум 6 атомов углерода, причем каждая из этих групп возможно замещена одним или более чем одним фторо или циано;

Z представляет собой группу C_1-3алкил, группу C_1-3алкокси, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диC_1-3алкиламино, C_1-3алкилсульфонил, C_1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диC_1-3алкилкарбамоил или ацетил, и

W представляет собой гидрокси, фторо, группу C_1-3алкил, группу C_1-3алкокси, амино, моно- или диC_1-3алкиламино или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен группой C_1-3алкил или гидроксил;

при условии, что когда n равно 1, тогда R² не является метокси ни в положении 2, ни в положении 4 фенильного кольца, и при дополнительном условии, что R¹ не является метилсульфониламино, метокси или СF₃О-.

В конкретной группе соединений формулы (I)

и их фармацевтически приемлемых солей

R¹ представляет собой а) группу С_3-6алкокси, замещенную одним или более чем одним фторо; или б) группу формулы фенил(СН₂)_pО-, в которой p равно 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z, или в) группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой группу С_1-6алкил, возможно замещенную одним или более чем одним фторо, или R⁵ представляет собой группу фенил или гетероарил, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z;

R^a представляет собой галогено, группу C_1-3алкил или группу C_1-3алкокси;

m равно 0, 1, 2 или 3;

R² представляет собой галогено;

n равно 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой

а) группу X-Y-NR⁷R⁸,

в которой Х представляет собой СО;

Y отсутствует или представляет собой группу NH, возможно замещенную группой

C_1-3алкил;

и R⁷, и R⁸ независимо представляют собой:

группу C_1-6алкил, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представляющими собой W;

группу С_3-15циклоалкил, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представляющими собой W;

возможно замещенную группу (С_3-15циклоалкил)C_1-3алкилен, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представляющими собой W;

группу -(СН₂)_r(фенил)_s, в которой r равно 0, 1, 2, 3 или 4, s равно 1, когда r равно 0, или же s равно 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представляющими собой Z;

насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и возможно один из следующих атомов: кислорода, серы или дополнительного атома азота, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более чем одной группой C_1-3алкил, гидрокси или бензил;

группу -(CH₂)_tHet, в которой t равно 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более чем одной группой C_1-3алкил, и Het представляет собой гетероарильную группу, возможно замещенную одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы C_1-5алкил, группы C_1-5алкокси или галогено;

или R⁷ представляет собой Н, и R⁸ является таким, как определено выше;

или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и возможно один из следующих атомов: кислорода, серы или дополнительного атома азота, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более чем одной группой C_1-3алкил, гидрокси, фторо или бензил;

R⁴ представляет собой Н, группу C_1-6алкил, группу C_1-6алкокси или группу С_1-6алкоксиС_1-6алкилен, которая содержит максимум 6 атомов углерода, причем каждая из этих групп возможно замещена одним или более чем одним фторо или циано;

Z представляет собой группу C_1-3алкил, группу С_1-3алкокси, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диС_1-3алкиламино, С_1-3алкилсульфонил, С_1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диС_1-3алкилкарбамоил или ацетил, и

W представляет собой гидрокси, фторо, группу С_1-3алкил, группу С_1-3алкокси, амино, моно- или диС_1-3алкиламино или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен группой С_1-3алкил или гидроксил.

В конкретной группе соединений формулы I R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой группу C_1-6алкил, в частности группу С_2-6алкил, каждая из которых возможно замещена одним или более чем одним фторо, и в которой R², R³, R⁴, R^а, m и n являются такими, как определено выше.

В конкретной группе соединений формулы I R³ представляет собой группу

CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино, и R¹, R², R⁴, R³, m и n являются такими, как определено выше.

Следует понимать, что когда заместитель Z присутствует более чем в одной группе или когда более чем один заместитель Z присутствует в одной и той же группе, тогда эти заместители выбраны независимо и могут быть одинаковыми или разными. То же верно для W. Аналогично, когда m равно 2 или 3, группы R³ выбраны независимо таким образом, что они могут быть одинаковыми или разными, и, аналогично, когда n равно 2 или 3, тогда группы R² выбраны независимо таким образом, что они могут быть одинаковыми или разными. Аналогично, когда R⁵ и R⁷ и/или R⁸ содержат гетероарильную группу, тогда эти гетероарильные группы и их возможные заместители выбраны независимо таким образом, что они могут быть одинаковыми или разными.

Термин С_3-15циклоалкил включает моноциклические, бициклические, трициклические и спиросистемы, например циклопентил, циклогексил и адамантил.

Термин гетероарил означает ароматическое 5-, 6- или 7-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо с кольцевыми гетероатомами в количестве вплоть до пяти, выбранными из кислорода, азота и серы. Подходящие ароматические гетероарильные группы включают, например, фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил или нафтиридинил. Предпочтительными являются фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или 1,3,5-триазенил и наиболее предпочтительными являются пирролил, тиенил, имидазолил, оксазолил или пиридил.

Подходящие насыщенные или частично ненасыщенные 5-8-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, включают, например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 2,3-дигидро-1,3-тиазолил, 1,3-тиазолидинил, пирролинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазинил, 1-оксотетрагидротиенил, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил или тетрагидропиримидинил, предпочтительно тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, более предпочтительно тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, морфолино, пиперидин, пиперидин-4-ил или пиперазин-1-ил.

Подходящие группы, в которых R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой группу C_1-6алкил, возможно замещенную одним или более чем одним фторо, включают метансульфонилокси, этансульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, н-бутилсульфонилокси, 3-метилбутан-1-сульфонилокси, 3,3-диметилбутан-1-сульфонилокси, фторметилсульфонилокси, дифторметилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, моно-, ди- или три(фторэтил)сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси или 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси.

Подходящие группы, в которых R¹ представляет собой группу C_1-6алкокси, возможно замещенную одним или более чем одним фторо, включают бутокси, пентилокси, гексилокси, фторметокси, дифторметокси, трифторэтокси, 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси и 6,6,6-трифторгексилокси.

Подходящие группы, в которых R¹ представляет собой группу R₅S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой группу фенил или гетероарил, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z, включает фенилсульфонилокси, тиенилсульфонилокси или пиридилсульфонилокси, возможно замещенные 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z.

Конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IA

где R¹ представляет собой:

а) группу С_3-6алкокси, замещенную одним или более чем одним фторо, б) группу формулы фенил(СН₂)_pО-, в которой p равно 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z, в) группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой группу C_1-10алкил, возможно замещенную одним или более чем одним фторо, или R⁵ представляет собой тиенил или пиридил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним галогено;

R^2a представляет собой Н или хлоро;

R^2b представляет собой Н или хлоро;

R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино, или R³ представляет собой группу CONR⁷R⁸, в которой R⁷ представляет собой Н, и R⁸ представляет собой пиридил, возможно замещенный галогено или трифторметилом, и

R⁴ представляет собой группу C_1-3алкил.

Теперь далее приведены следующие значения R^2a, R^2b, R⁴, R⁵, R⁷ и R⁸ в соединениях формулы I и формулы IA. Следует понимать, что такие значения можно использовать, где это подходит, в любом из определений, пунктов формулы изобретения или воплощений, определенных в данном описании выше или ниже.

В частности, в соединениях формулы IА, описанных непосредственно выше, R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой группу С_2-7алкил, возможно замещенный одним или более чем одним фторо. В частности, в соединениях формулы IA, описанных непосредственно выше, R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой 2-тиенил, возможно замещенный хлоро, или R⁵ представляет собой 3-пиридил. В частности, в соединениях формулы IA, описанных непосредственно выше, R^2a представляет собой хлоро, и R^2b представляет собой хлоро. В частности, в соединениях формулы IA, описанных непосредственно выше, R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино. В частности, в соединениях формулы IA, описанных непосредственно выше, R³ представляет собой группу CONR⁷R⁸, в которой R⁷ представляет собой Н, и R⁸ представляет собой пиридил, возможно замещенный трифторметилом. В частности, в соединениях формулы IA, описанных непосредственно выше, R⁴ представляет собой метил.

Следующая конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IA

где R¹ представляет собой:

а) группу С_3-6алкокси, замещенную одним или более чем одним фторо, б) группу формулы фенил(СН₂)_pО-, в которой р равно 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z, в) группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой группу C_1-6алкил, возможно замещенную одним или более чем одним фторо;

R^2a представляет собой Н или хлоро;

R^2b представляет собой Н или хлоро;

R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино, и

R⁴ представляет собой группу С_1-3алкил.

Далее приведены следующие значения R¹ в соединениях формулы I и формулы IА. Следует понимать, что такие значения можно использовать, где это подходит, в любом из определений, пунктов формулы изобретения или воплощений, определенных в данном описании выше или ниже.

В одной группе соединений формулы I или формулы IА R¹ представляет собой группу С_3-6алкокси, замещенную одним или более чем одним фторо. Во второй группе соединений формулы I или формулы IA R¹ представляет собой группу С_4-6алкокси, возможно замещенную одним или более чем одним фторо. В третьей группе соединений формулы I или формулы IA R¹ представляет собой группу С_4-6алкокси, замещенную одним или более чем одним фторо. В четвертой группе соединений формулы I или формулы IA R¹ представляет собой группу формулы фенил(СН₂)_pО-, в которой p равно 1, 2 или 3. В пятой группе соединений формулы I или формулы IA R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой группу С_1-6алкил, возможно замещенную одним или более чем одним фторо.

В частности, R¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, этилсульфонилокси, бензилокси, 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси или 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси. Более конкретно, R¹ представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, этилсульфонилокси или бензилокси.

Другая конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IA

где R¹ представляет собой:

а) группу С_3-6алкокси, замещенную одним или более чем одним фторо, или б) группу R⁵S(О)₂O, в которой R⁵ представляет собой группу C_1-6алкил, возможно замещенную одним или более чем одним фторо; или R⁵ представляет собой группу фенил или гетероарил, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z;

R^2a представляет собой хлоро;

R^2b представляет собой хлоро;

R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино, и

R⁴ представляет собой группу C_1-3алкил.

В конкретной группе соединений формулы IА R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂O, в которой R⁵ представляет собой группу С_1-6алкил, возможно замещенную одним или более чем одним фторо;

R^2a представляет собой хлоро;

R^2b представляет собой хлоро;

R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино, и

R⁴ представляет собой группу С_1-3алкил.

В конкретной группе соединений формулы IA R¹ представляет собой группу С_4-6алкокси, возможно замещенную одним или более чем одним фторо;

R^2a представляет собой хлоро;

R^2b представляет собой хлоро;

R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино, и

R⁴ представляет собой группу C_1-3алкил.

В конкретной группе соединений формулы IА R¹ представляет собой группу С_4-6алкокси, замещенную одним или более чем одним фторо;

R^2a представляет собой хлоро;

R^2b представляет собой хлоро;

R³ представляет собой группу CONHNR⁷R⁸, в которой NR⁷R⁸ представляет собой пиперидино, и

R⁴ представляет собой группу C_1-3алкил.

"Фармацевтически приемлемая соль", где такие соли возможны, включает как соли присоединения кислот, так и соли присоединения оснований. Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I является, например, соль присоединения кислоты соединения формулы I, которое является по существу основным, например, соль присоединения кислоты с неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота; или, например, соль соединения формулы I, которое является по существу кислым, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, такая как соль натрия, кальция или магния или соль аммония, или соль с органическим основанием, таким как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.

Во всем описании и в прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название должны охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, а также смеси в различных соотношениях отдельных энантиомеров, где такие изомеры и энантиомеры существуют, а также их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты. Изомеры могут быть разделены с использованием общепринятых методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть выделены путем разделения рацемата, например, путем фракционной кристаллизации, разрешения или ВЭЖХ. Диастереомеры могут быть выделены путем разделения смесей изомеров, например, путем фракционной кристаллизации, ВЭЖХ или флэш-хроматографии. Альтернативно стереоизомеры могут быть получены путем хирального синтеза из хиральных исходных веществ в условиях, которые не вызывают рацемизацию или эпимеризацию, или путем получения производных с хиральным реагентом. Все стереоизомеры включены в объем изобретения. Все таутомеры, где это возможно, включены в объем изобретения. Настоящее изобретение также охватывает соединения, содержащие один или более чем один изотоп, например ¹⁴С, ¹¹С или ¹⁹F, и их применение в качестве меченных изотопами соединений для фармакологических и метаболических исследований.

Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединения формулы I, то есть соединения, которые превращаются в соединение формулы I in vivo.

Приведенные ниже определения следует использовать во всем описании и в прилагаемой формуле изобретения.

Если не определено и не указано иное, то термин "алкил" означает или прямую, или разветвленную алкильную группу. Примеры указанного алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил и третичный бутил.

Если не определено и не указано иное, то термин "алкокси" означает группу О-алкил, где алкил является таким, как определено выше.

Если не определено и не указано иное, под термином "галоген" следует подразумевать фтор, хлор, бром или йод.

Конкретные соединения по изобретению представляют собой одно или более соединений из приведенных ниже:

пиперидин-1-иламид 1-(4-бензилоксифенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-(пиперидин-1-илкарбамоил)имидазол-1-ил]фениловый эфир этансульфоновой кислоты;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-(пиперидин-1-илкарбамоил)имидазол-1-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-(пиперидин-1-илкарбамоил)имидазол-1-ил]фениловый эфир бутан-1-сульфоновой кислоты;

пиперидин-1-иламид 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-(пиперидин-1-илкарбамоил)имидазол-1-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-(пиперидин-1-илкарбамоил)имидазол-1-ил]фениловый эфир 4,4,4-трифторбутан-1-сульфоновой кислоты;

4-{2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1H-имидазол-1-ил}фенилтиофен-2-сульфонат;

4-{2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1H-имидазол-1-ил}фенилпиридин-3-сульфонат;

4-{2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-имидазол-1-ил}фенилпиридин-3-сульфонат;

4-{2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1H-имидазол-1-ил}фенил-3-метилбутан-1-сульфонат;

4-{2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-имидазол-1-ил}фенил-3,3-диметилбутан-1-сульфонат;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-

({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонат;

4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4-

({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил)-1Н-имидазол-1-ил]фенил-3-метилбутан-1-сульфонат

и их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения

Соединения по изобретению могут быть получены, как изображено ниже, в соответствии с любым из приведенных ниже способов. Однако изобретение не ограничено этими способами, эти соединения могут быть также получены, как описано для структурно родственных соединений в предшествующем уровне техники.

Соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой а) группу С_3-6алкокси, замещенную одним или более чем одним фторо, или б) группу формулы фенил(СН₂)_pО-, в которой p равно 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представляющими собой Z, или в) группу R⁵S(O)₂O, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II

в котором R², R³, R⁴, R^а, m и n являются такими, как определено выше, с группой

R^1A-X, в которой R^1A представляет собой такую группу, что R^1AO представляет собой R¹, и Х представляет собой уходящую группу, например галогено, при температуре в интервале от -25°С до 150°С в присутствии инертного растворителя, например дихлорметана, и возможно в присутствии основания, например триэтиламина или пиридина.

Соединения формулы I, в которых R^а, R¹, R², R⁴, m и n являются такими, как определено выше, и R³ представляет собой группу X-Y-NR⁷R⁸, в которой Х представляет собой СО, a Y, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III

в котором R^a, R¹, R², R⁴, m и n являются такими, как определено выше, и R¹⁰ представляет собой Н или группу C_1-6алкил, с соединением формулы IV или его солью

в котором Y, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше, в инертном растворителе, например в толуоле, в присутствии кислоты Льюиса, например триметилалюминия, при температуре в интервале от -25°С до 150°С, когда R¹⁰ представляет собой группу С_1-6алкил; или альтернативно, когда R¹⁰ представляет собой Н, путем взаимодействия соединения формулы III с хлорирующим агентом, например оксалилхлоридом, и затем взаимодействия полученного хлорангидрида с амином формулы IV в инертном растворителе, например в дихлорметане, в присутствии основания, например триэтиламина, при температуре в интервале от -25°С до 150°С.

Соединения формулы I, в которых R^а, R¹, R², R⁴, m и n являются такими, как определено выше, и R³ представляет собой группу X-Y-NR⁷R⁸, в которой Х представляет собой SO₂, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы V

в котором R^а, R¹, R², R⁴, m и n являются такими, как определено выше, и А представляет собой уходящую группу, например галогено, например хлоро, с соединением формулы IV, в котором Y, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше, или его солью в инертном растворителе, например в ТГФ или дихлорметане, в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или пиридина, при температуре в интервале от -25°С до 150°С.

Соединения формулы I, в которых R^а, R², R³, R⁴, m и n являются такими, как определено выше, и R¹ представляет собой группу R⁵S(O)₂NH, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы VI

в котором R^а, R², R³, R⁴, m и n являются такими, как определено выше, с сульфонирующим агентом формулы R⁵SO₂L, в которой R⁵ является таким, как определено выше, и L представляет собой уходящую группу, например хлоро, в инертном растворителе, например в дихлорметане, в присутствии основания, например триэтиламина, при температуре в интервале от -25°С до 150°С.

Предполагают, что некоторые промежуточные соединения являются новыми и образуют часть настоящего изобретения, в частности соединения формулы III, определенные выше и включающие каждое определение R¹, приведенное выше.

Соединения формулы II, III, V и VI могут быть получены с помощью общего синтетического пути, показанного в конце примеров, и их адаптаций или аналогичными способами, известными специалистам в данной области. Специалистам в данной области следует понимать, что в последовательности реакций для некоторых функциональных групп будет необходима защита с последующим удалением защиты на соответствующей стадии; см. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts.

Фармацевтические препараты

Соединения по изобретению будут обычно вводиться путем перорального, парентерального, внутривенного, внутримышечного, подкожного или другого пути инъекции, трансбуккального, ректального, вагинального, чрескожного и/или назального пути и/или путем ингаляции в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль присоединения в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и от пациента, подлежащего лечению, а также от пути введения композиции можно вводить в варьирующих дозах.

Подходящие суточные дозы соединений по изобретению при терапевтическом лечении людей составляют примерно 0,001-10 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,01-1 мг/кг массы тела.

Предпочтительными являются пероральные препараты, в частности, таблетки или капсулы, препараты которых могут быть приготовлены способами, известными специалистам в данной области