Новый способ получения промежуточных соединений, применяемых для синтеза аналогов витамина d

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к новым способам получения промежуточных соединений, которые являются применимыми в синтезе кальципотриола. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению промежуточных соединений, полученных указанными способами для получения кальципотриола или моногидрата кальципотриола. 5 н. и 10 з.п.ф-лы.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям, которые являются применимыми в синтезе кальципотриола {(5Z, 7E, 22E, 24S)-24-циклопропил-9,10-секохола-5,7,10(19),22-тетраен-1α-3β-24-триол} и способам его получения. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению промежуточных соединений, полученных указанными способами для получения кальципотриола или моногидрата кальципотриола.

Кальципотриол или кальципотриен (структура I) [CAS 112965-21-6] демонстрирует высокую активность при ингибировании нежелательной пролиферации эпидермальных кератиноцитов [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. Эффективность кальципотриола (Ia) и моногидрата кальципотриола (Ib) при лечении псориаза была показана в ряде клинических испытаний [D.M. Ashcroft et al.; Brit. Med. J. 320, 963-67, 2000] и кальципотриол в настоящее время применяется в некоторых промышленных лекарственных готовых формах.

Ключевой стадией в синтезе кальципотриола или промежуточных соединений, применимых для синтеза кальципотриола, является присоединение боковой цепи циклопропиленона к CD-циклу подходящих предшественников, которые были описаны, с помощью реагента Виттига IV. Например, в промышленном синтезе кальципотриола циклопропил, содержащий боковую цепь фосфорана IV, взаимодействует с альдегидом IIIa в реакции Виттига с получением енона Va, где R1 и R2 представляют собой трет-бутилдиметилсилил (смотрите, например, WO 87/00834 или M.J. Calverley; Tetrahedron, 43 (20), 4609-19, 1987). Затем кальципотриол получают из ключевого промежуточного соединения Va восстановлением С-24 спирта с последующими фотоизомеризацией и удалением силильных защитных групп.

Способы Виттига с использованием фосфорана IV имеют ряд недостатков, особенно при крупномасштабном синтезе: а) Во время реакции образования С=С-связи в качестве побочного продукта образуется трифенилфосфиноксид, который трудно удалить из реакционной смеси. Образование трифенилфосфиноксида в настоящее время включает дополнительную хроматографическую стадию к способу, изложенному выше. b) Кроме того, для реакции Виттига необходимы температуры реакции свыше 95ºС вследствие низкой реакционной способности фосфорана IV. Более низкие температуры реакции были бы преимущественными при промышленном способе.

Задачей данного изобретения является разработка альтернативного способа, который мог бы преодолеть одну или несколько из различных проблем и недостатков, описанных выше. Настоящее изобретение, таким образом, относится к новому способу, который можно проводить при более низкой температуре и который позволяет избежать трудоемкое хроматографическое удаление трифенилфосфиноксида для получения промежуточных соединений, применимых для синтеза кальципотриола, таких как енон общей структуры Va.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно было обнаружено, что соединение общей структуры IIa,

в которой атом углерода, помеченный звездочкой, или соединен одинарной связью с атомом углерода фрагмента аналога витамина D при С-17, или с фрагментом предшественника для синтеза аналога витамина D при аналогичном положении С-17,

может взаимодействовать с фосфонатом общей структуры VII,

в которой R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси,

в присутствии основания,

с получением соединения общей структуры II

в которой атом углерода, помеченный звездочкой, или соединен одинарной связью с атомом углерода фрагмента аналога витамина D при С-17, или с фрагментом предшественника для синтеза аналога витамина D при аналогичном положении С-17.

Соответственно, соединение общей структуры IIIa, IIIb, VIa, VIb, XIIIa, XIIIb, XVa, XVb или IXX,

где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или защитную гидроксигруппу, и где R5 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу,

может взаимодействовать с фосфонатом общей структуры VII,

в которой R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси,

в присутствии основания, с получением соединения общей структуры Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb или XX, соответственно,

где R1, R2 и R5 такие, как описано выше.

Данный способ, также называемый реакцией Вадсворта-Эммонса, Виттига-Хорнера или Хорнера-Эммонса-Вадсворта, имеет несколько преимуществ по сравнению с применением фосфоранового реагента IV: a) Реагент общей структуры VII является более реакционно-способным, чем соответствующий фосфоран, позволяющий осуществить применение мягких условий реакции, таких как низкая температура, обычно ниже 35ºС. b) Фосфорсодержащий продукт реакции представляет собой фосфатный сложный эфир и, следовательно, растворимый в воде, в отличие от трифенилфосфиноксида, который упрощает его отделение от енонов Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb или XX. c) Реакция Виттига-Хорнера является более транс-селективной, что приводит к лучшему выходу и улучшенной чистоте требуемых продуктов Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb или XX.

В первом аспекте данное изобретение относится к способу, включающему взаимодействие соединения общей структуры IIIa, IIIb, VIa, VIb, XIIIa, XIIIb, XVa, XVb или IXX, как указано выше, с фосфонатом общей структуры VII с получением соединения общей структуры Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb или XX, как указано выше.

В одном другом аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры Vb, в котором R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой защитную гидроксигруппу, или R1 представляет собой водород, а R2 представляет собой защитную гидроксигруппу, или R2 представляет собой водород, а R1 представляет собой защитную гидроксигруппу.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к 20(R),1(S),3(R)-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20-(3'-циклопропил-3'-оксопроп-1'(E)-енил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триену.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры XIVa, в котором R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, при условии, что R1 не может являться трет-бутилдиметилсилилом.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры XIVb, в котором R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры VII, в которой R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси, при условии, что это соединение не является диэтиловым сложным эфиром (2-циклопропил-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры IIIa, в которой R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, при условиях, что R1 и R2 не могут оба являться трет-бутилдиметилсилилом, трет-бутилдифенилсилилом или триизопропилсилилом; при дополнительном условии, что, когда R2 представляет собой трет-бутилдиметилсилил, R1 не может являться трет-бутилдифенилсилилом.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры IIIb, в которой R1 представляет собой защитную гидроксигруппу, а R2 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу; или R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, а R2 представляет собой защитную гидроксигруппу, исключая ацетил; при условии, что R1 и R2 не могут оба являться трет-бутилдиметилсилилом.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры VIa или VIb, в которых R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или защитную гидроксигруппу, при условии, что R1 и R2 не могут оба являться трет-бутилдиметилсилилом.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры XIIIa, в которой R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, исключая трет-бутилдиметилсилил.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры XIIIb, в которой R1 представляет собой защитную гидроксигруппу, исключая трет-бутилдиметилсилил.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры XVa или XVb, в которых R1 представляет собой защитную гидроксигруппу, исключая трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил, ацетил или триэтилсилил.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры XX, в которой R5 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры XXIa,

где R5 и R6 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или защитную гидроксигруппу, при условии, что, когда R5 является водородом, R6 не является трет-бутилдиметилсилилом, и, когда R5 является бензоатом, R6 не является трет-бутилдиметилсилилом или водородом.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры XXII,

где R6 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, исключая трет-бутилдиметилсилил.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры XXIIIb,

где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или защитную гидроксигруппу и где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей структуры XVIa или XVIb,

где R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу.

В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к применению соединения, такого как соединение общей формулы Vb, XIVa, XIVb, VII, IIIa, IIIb, VIa, VIb, XIIIa, XIIIb, XVa, XVb, XX, XXIa, XXII, XXIIIb или Va, как определено выше, в качестве промежуточного продукта в производстве кальципотриола или моногидрата кальципотриола.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу получения кальципотриола или моногидрата кальципотриола, причем способ включает стадии:

(i) взаимодействие соединения общей структуры IIIa,

где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или защитную гидроксигруппу,

с фосфонатом общей структуры VII, где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси,

в присутствии основания,

с получением соединения общей структуры Va, где R1 и R2 такие, как определено выше;

(ii) восстановление соединения общей структуры Va подходящим восстанавливающим средством с получением соединения общей структуры IXa или смеси соединений общей структуры IХа и IXb,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(iii) необязательное отделение соединения общей структуры IХа из смеси соединений общей структуры IХа и IXb;

(iv) фотоизомеризация соединения общей структуры IХа в соединение общей структуры Ха,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(v) когда R1 и/или R2 не являются водородом, удаление защитной гидроксигруппы (групп) R1 и/или R2 соединения общей структуры Xa с получением кальципотриола; и

(vi) необязательная кристаллизация кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с получением моногидрата кальципотриола.

В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу получения кальципотриола или моногидрата кальципотриола, причем способ включает стадии:

(i) взаимодействие соединения общей структуры IIIb,

где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или защитную гидроксигруппу,

с фосфонатом общей структуры VII, где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси,

в присутствии основания с получением соединения общей структуры Vb, где R1 и R2 такие, как определено выше;

(ii) восстановление соединения общей структуры Vb подходящим восстанавливающим средством с получением соединения общей структуры Xa или смеси соединений общей структуры Ха и Xb,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(iii) необязательное отделение соединения общей структуры Ха из смеси соединений общей структуры Ха и Xb;

(iv) когда R1 и/или R2 не являются водородом, удаление защитной гидроксигруппы (групп) R1 и/или R2 соединения общей структуры Xa с получением кальципотриола; и

(v) необязательная кристаллизация кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с получением моногидрата кальципотриола.

В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу получения кальципотриола или моногидрата кальципотриола, причем способ включает стадии:

(i) взаимодействие соединения общей структуры VIa и/или VIb,

где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или защитную гидроксигруппу,

с фосфонатом общей структуры VII, где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси,

в присутствии основания с получением соединения общей структуры VIIIa и/или VIIIb, где R1 и R2 такие, как определено выше;

(ii) нагрев соединений общей структуры VIIIa и/или VIIIb выше 60ºС в присутствии основания с получением соединения общей структуры Va,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(iii) восстановление соединения общей структуры Va подходящим восстанавливающим средством с получением соединения общей структуры IXa или смеси соединений общей структуры IХа и IXb,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(iv) необязательное отделение соединения общей структуры IХа из смеси соединений общей структуры IХа и IXb;

(v) фотоизомеризация соединения общей структуры IХа в соединение общей структуры Ха,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(vi) когда R1 и/или R2 не являются водородом, удаление защитной гидроксигруппы (групп) R1 и/или R2 соединения общей структуры Xa с получением кальципотриола; и

(vii) необязательная кристаллизация кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с получением моногидрата кальципотриола.

В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу получения кальципотриола или моногидрата кальципотриола, причем способ включает стадии:

(i) взаимодействие соединения общей структуры VIa и/или VIb,

где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или защитную гидроксигруппу,

с фосфонатом общей структуры VII, где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси, в присутствии основания,

с получением соединения общей структуры VIIIa и/или VIIIb, где R1 и R2 такие, как определено выше;

(ii) восстановление соединений общей структуры VIIIa и/или VIIIb подходящим восстанавливающим средством в инертном растворителе с получением соединений общей структуры XIaа и/или XIba или смеси соединений общей структуры XIaa и/или XIba и XIаb и/или XIbb,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(iii) необязательное отделение соединений общей структуры ХIaа и/или XIba из реакционной смеси;

(iv) нагрев соединений общей структуры ХIaа и/или XIba выше 60ºС в присутствии основания с получением соединения общей структуры IXa,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(v) необязательное отделение соединения общей структуры IХа из реакционной смеси;

(vi) фотоизомеризация соединения общей структуры IХа в соединение общей структуры Ха,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(vii) когда R1 и/или R2 не являются водородом, удаление защитной гидроксигруппы (групп) R1 и/или R2 соединения общей структуры Xa с получением кальципотриола; и

(viii) необязательная кристаллизация кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с получением моногидрата кальципотриола;

где стадии (vi) и (vii) могут осуществляться в обратном порядке.

В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу получения кальципотриола или моногидрата кальципотриола, причем способ включает стадии:

(i) взаимодействие соединения общей структуры ХIIIa,

где R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу,

с фосфонатом общей структуры VII, где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси,

в присутствии основания с получением соединения общей структуры XIVa, где R1 такой, как определено выше;

(ii) гидроксилирование соединения общей структуры XIVa подходящим гидроксилирующим средством с получением соединения общей структуры Va,

где R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, а R2 представляет собой водород;

(iii) необязательное взаимодействие соединения общей структуры Va, где R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, а R2 представляет собой водород с подходящим защитным средством с получением соединения общей структуры Va, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой защитную гидроксигруппу;

(iv) восстановление соединения общей структуры Va подходящим восстанавливающим средством с получением соединения общей структуры IXa или смеси соединений общей структуры IXa и IXb,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(v) необязательное отделение соединения общей структуры IХа из смеси соединений общей структуры IXa и IXb;

(vi) фотоизомеризация соединения общей структуры IХа в соединение общей структуры Ха,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(vii) когда R1 и/или R2 не являются водородом, удаление защитной гидроксигруппы (групп) R1 и/или R2 соединения общей структуры Xa с получением кальципотриола; и

(viii) необязательная кристаллизация кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с получением моногидрата кальципотриола.

В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу получения кальципотриола или моногидрата кальципотриола, причем способ включает стадии:

(i) взаимодействие соединения общей структуры ХIIIb,

где R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу,

с фосфонатом общей структуры VII, где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси,

в присутствии основания с получением соединения общей структуры XIVb, где R1 такой, как определено выше;

(ii) фотоизомеризация соединения общей структуры XIVb в соединение общей структуры XIVа,

где R1 такой, как определено выше;

(iii) гидроксилирование соединения общей структуры XIVa подходящим гидроксилирующим средством с получением соединения общей структуры Va,

где R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, а R2 представляет собой водород;

(iv) необязательное взаимодействие соединения общей структуры Va, где R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, а R2 представляет собой водород, с подходящим защитным средством с получением соединения общей структуры Va, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой защитную гидроксигруппу;

(v) восстановление соединения общей структуры Va подходящим восстанавливающим средством с получением соединения общей структуры IXa или смеси соединений общей структуры IXa и IXb;

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(vi) необязательное отделение соединения общей структуры IХа из смеси соединений общей структуры IXa и IXb;

(vii) фотоизомеризация соединения общей структуры IХа в соединение общей структуры Ха,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(viii) когда R1 и/или R2 не являются водородом, удаление защитной гидроксигруппы (групп) R1 и/или R2 соединения общей структуры Xa с получением кальципотриола; и

(iх) необязательная кристаллизация кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с получением моногидрата кальципотриола.

В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу получения кальципотриола или моногидрата кальципотриола, причем способ включает стадии:

(i) взаимодействие соединения общей структуры XVa и/или XVb,

где R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу,

с фосфонатом общей структуры VII, где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси,

в присутствии основания с получением соединения общей структуры ХVIa и/или XVIb,

где R1 такой, как определено выше;

(ii) нагрев соединений общей структуры ХVIa и/или ХVIb выше 60ºС в присутствии основания с получением соединения общей структуры ХIVa,

где R1 такой, как определено выше;

(iii) гидроксилирование соединения общей структуры XIVa подходящим гидроксилирующим средством с получением соединения общей структуры Va,

где R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, а R2 представляет собой водород;

(iv) необязательное взаимодействие соединения общей структуры Va, где R1 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу, а R2 представляет собой водород, с подходящим защитным средством с получением соединения общей структуры Va, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой защитную гидроксигруппу;

(v) восстановление соединения общей структуры Va подходящим восстанавливающим средством с получением соединения общей структуры IXa или смеси соединений общей структуры IХа и IXb,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(vi) необязательное отделение соединения общей структуры IХа из смеси соединений общей структуры IХа и IXb;

(vii) фотоизомеризация соединения общей структуры IХа в соединение общей структуры Ха,

где R1 и R2 такие, как определено выше;

(viii) когда R1 и/или R2 не являются водородом, удаление защитной гидроксигруппы (групп) R1 и/или R2 соединения общей структуры Xa с получением кальципотриола; и

(ix) необязательная кристаллизация кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с получением моногидрата кальципотриола.

В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу получения кальципотриола или моногидрата кальципотриола, причем способ включает стадии:

(i) взаимодействие соединения общей структуры IXX,

где R5 представляет собой водород или защитную гидроксигруппу,

с фосфонатом общей структуры VII,

где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, арила, оксо, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогена, алкокси, карбокси, сульфо или гидрокси,

в присутствии основания с получением соединения общей структуры ХX, где R5 такой, как определено выше;

(ii) восстановление соединения общей структуры XX подходящим восстанавливающим средством с получением соединения общей структуры XXIa или смеси соединений общей структуры XХIа и XXIb,

где R5 такой, как определено выше, а R6 представляет собой водород;

(iii) необязательное отделение соединения общей структуры ХХIа из смеси соединений общей структуры ХХIа и ХХIb;

(iv) защита аллильной гидроксигруппы соединения общей структуры ХХIа с подходящим защитным гидроксиреагентом с получением общей структуры ХХIа,

где R6 представляет собой защитную гидроксигруппу, а R5 такой, как определено выше;

(v) когда R5 не является водородом, удаление защитной гидроксигруппы R5 соединения общей структуры XXIa, с получением соединения общей структуры XXIa, где R5 представляет собой водород;

(vi) окисление гидроксигруппы соединения общей структуры XXIa подходящим окисляющим средством с получением соединения общей структуры XXII, где R6 такой, как определено выше;

(vii) сочетание соединения общей структуры XXII с реагентом Виттига XXIIIa или реагентом Виттига Хорнера XXIIIb, где R1 и R2 представляют собой водород или защитную гидроксигруппу, и где R3 и R4 такие, как определено выше;

в присутствии основания с получением соединения общей структуры XXIVa,

где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или защитную гидроксигруппу и где R6 такой, как определено выше;

(viii) когда R6 не является водородом, удаление защитной гидроксигруппы R6 соединения общей структуры XXIVa;

(ix) необязательное отделение соединения общей структуры XXIVa;

(x) когда R1 и R2 не являются водородом, удаление защитной гидроксигруппы (групп) R1 и R2 соединения общей структуры XXIVa с получением кальципотриола; и

(xi) необязательная кристаллизация кальципотриола из смеси органического растворителя и воды с получением моногидрата кальципотриола.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Как использован в настоящем документе, “аналог витамина D” означает любое производное витамина D2 или D3, такое как 1α,25-дигидроксивитамин D2 или 1α,25-дигидроксивитамин D3, включая производные, в которых одно или более из колец A, C или D модифицированы или/и где боковая цепь, присоединенная к С-17, отличается от природного витамина D2 или D3. Примеры аналогов витамина D можно найти, например, в [“Vitamin D”, D. Feldman, Ed., Academic Press, San Diego, USA, 1997] и [G.-D. Zhu et al., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] и ссылках, приведенных в этих документах, и включают защищенный или незащищенный гидроксикальципотриол и изомеры и производные кальципотриола.

Как использован в настоящем документе, “аналог фрагмента витамина D” означает С-17 радикал аналога витамина D, как определено выше, без боковой цепи, обычно присоединенной по С-17. Примеры аналогов фрагментов витамина D представлены структурами A, B, C, D, E, F, G, H; где С-17 аналогичные положения в смысле настоящего изобретения указаны ниже; и где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или защитную гидроксигруппу.

Как использован в настоящем документе, “предшественник для синтеза аналога витамина D” означает любую молекулу, применимую в синтезе производного витамина D, как определено выше, такую как исходное вещество или промежуточный продукт, где часть молекулы-прешественника становится включенной в конечный аналог витамина D. Примеры включают, но не ограничиваясь, стероидные циклические системы, такие как эргостерин, холестерин или 7-дегидрохолестерин, или производные СD-циклов стероидов, такие как кетон Грюндмана или производные кетона Грюндмана. Примеры предшественников для синтеза аналога витамина D можно найти, например, в [G.-D. Zhu et al., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] и ссылках, приведенных в этом документе. Примеры конкретных производных СD-циклов стероидов, которые являются особенно применимыми, представляют собой циклические структуры M и N, приведенные ниже, в которых PG представляет собой водород или защитную группу водорода, как определено ниже.

Подразумевают, что С-17 аналогичное положение такого предшественника означает атом углерода указанного предшественника, который будет соответствовать С-17 углеродному атому в конечном аналоге витамина D или кальципотриоле.

Как использован в настоящем документе, “фрагмент предшественника для синтеза аналога витамина D” означает радикал предшественника для синтеза аналога витамина D, как определено выше. Например, фрагмент прешественника для синтеза аналога витамина D может представлять собой фрагмент циклической системы стероида, который может быть представлен структурой Q или R, в которой С-17 аналогичные положения в отношении соединений настоящего изобретения указаны ниже.

Другие примеры фрагментов прешественника для синтеза аналога витамина D представляют собой фрагменты производных CD-циклов стероидов, которые могут, например, быть представлены структурой О или Р, в которой указаны С-17 аналогичные положения в отношении соединений настоящего изобретения, и где PG такое, как определено выше.

Как использовано в настоящем документе, “защитная гидроксигруппа” представляет собой любую группу, которая образует производное, являющееся стабильным в условиях планируемых реакций, где указанная защитная гидроксигруппа может быть селективно удалена реагентами, которые не атакуют регенерированную гидроксигруппу. Указанное производное может быть получено селективной реакцией защитного гидроксисредства с гидроксигруппой. Силильные производные, например триалкилсилил, такие как трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, дифенилметилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдифенилсилил, образующие силиловые эфиры, являются примерами защитных гидроксигрупп. Силилхлориды, такие как трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBSCl), триметилсилилхлорид, триэтилсилилхлорид, дифенилметилсилилхлорид, триизопропилсилилхлорид и трет-бутилдифенилсилилхлорид, представляют собой примеры защитных гидроксисредств. Силилхлориды, например, взаимодействуют с гидроксигруппой (группами) в присутствии основания, такого как имидазол. Фторид водорода, такой как водный HF в ацетонитриле или фторид