N-(2-бензил)-2-фенилбутанамиды в качестве модуляторов рецептора андрогена

N-(2-бензил)-2-фенилбутанамиды в качестве модуляторов рецептора андрогена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным N-(2-бензил)-2-фенилбутанамида, их синтезу и их применению в качестве модуляторов рецептора андрогена. Более конкретно, соединения настоящего изобретения являются тканеселективными модуляторами рецептора андрогена (SARM) и тем самым являются пригодными для лечения состояний, которые вызваны дефицитом андрогена или симптомы которых можно уменьшить введением андрогена, таких как остеопороз, периодонтальное заболевание, перелом костей, хрупкость костей и саркопения. Кроме того, SARM настоящего изобретения можно применять для лечения умственных нарушений, ассоциированных с низким содержанием тестостерона, таких как депрессия, половая дисфункция и снижение познавательной способности. SARM, будучи антагонистами в специфических тканях, являются также применимыми при состояниях, когда повышенный тонус или активность андрогена вызывает симптомы, такие как доброкачественная гиперплазия простаты и приступы апноэ во сне.

Рецептор андрогена (AR) относится к суперсемейству нуклеарных рецепторов стероидных/тироидных гормонов, другие члены которого включают рецептор эстрогена, рецептор прогестерона, рецептор глюкокортикоида и рецептор минералокортикоида. AR экспрессируется в различных тканях тела и является рецептором, посредством которого опосредуются физиологические, а также патофизиологические действия андрогенов, таких как тестостерон (Т) и дигидротестостерон (DHT). Структурно AR состоит из трех функциональных доменов: лигандсвязывающего домена (LBD), ДНК-связывающего домена и аминоконцевого домена. Соединение, которое связывается с AR и имитирует действия эндогенного лиганда AR, называют агонистом AR, тогда как соединение, которое ингибирует действия эндогенного лиганда AR, называют антагонистом AR.

Лиганд андрогена, связывающийся с AR, индуцирует комплекс лиганд/рецептор, который после транслокации в ядро клетки связывается с регуляторными ДНК-последовательностями (называемыми элементами восприимчивости андрогена) в районах промотора или энхансера генов-мишеней, присутствующих в ядре клетки. Другие белки, названные кофакторами, затем подвергаются рекрутингу и связываются с рецептором, что приводит к транскрипции гена.

Терапию андрогеном применяют для лечения различных мужских нарушений, таких как репродуктивные нарушения и первичный или вторичный мужской гипогонадизм. Кроме того, исследовали ряд природных или синтетических агонистов AR для лечения мышечно-скелетных нарушений, таких как костное заболевание, гематопоэтические нарушения, нейромышечное заболевание, ревматологическое заболевание, болезнь истощения и для гормональной заместительной терапии (HRT), например, при дефиците андрогена у женщин. Кроме того, антагонисты AR, такие как флутамид и бикалутамид, применяют для лечения рака простаты. Следовательно, полезным было бы иметь доступные соединения, которые могут активировать («агонизировать») тканеселективным образом функцию AR, которая может вызывать требуемые остео- и миоанаболические действия андрогенов без отрицательных андрогенных свойств, таких как вирилизация и репрессия холестерина липопротеина высокой плотности (HDL).

Полезные действия андрогенов на кости при постклимактерическом остеопорозе документированы в недавних исследованиях с применением комбинированного введения тестостерона и эстрогена [Hofbauer, еt al., Eur. J. Endocrinol., 140: 271-286 (1999)]. В последние 2 года было продемонстрировано сравнительным исследованием двойным, слепым методом, что пероральные комбинации конъюгированного эстрогена (СЕЕ) и метилтестостерона являются эффективными при стимуляции увеличения костной массы в спине и бедрах, тогда как терапия только конъюгированным эстрогеном предотвращает остеопороз (J. Reprod. Med., 44: 1012-1020)].

Кроме того, имеется доказательство того, что приливы уменьшаются у женщин, подвергнутых лечению СЕЕ и метилтестостероном; однако, 30% подвергнутых лечению женщин страдали значительным увеличением появления угрей и волос на лице, осложнением всех современных андрогенных фармакотерапий [Watts, et al., Оbstet. Gynecol., 86: 529-537 (1995)]. Обнаружено также, что добавление метилтестостерона к СЕЕ снижает уровни HDL, как показано в других исследованиях. Таким образом, вирилизующий потенциал и влияния на липидный профиль современных андрогенных терапий обеспечивают разумность разработки тканеселективных агонистов рецептора андрогена.

Андрогены играют важную роль в костном метаболизме человека [Anderson, et al., “Androgen supplementation in eugonal men with osteoporosis - еffects of six months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factor”, Bone, 18: 171-177 (1996)]. Даже у эугонадальных людей с остеопорозом терапевтическая восприимчивость к лечению тестостероном показывает, что андрогены оказывают значительные остеоанаболические действия. Средняя поясничная BMD повышалась от 0,799 г/см² до 0,839 г/см² за 5-6 месяцев в ответ на внутримышечное введение 250 мг сложного эфира тестостерона. Таким образом, SARM можно применять для лечения остеопороза у людей.

Дефицит андрогена имеет место у людей с раком простаты стадии D (метастатической), которых подвергали терапии депривации андрогена (ADT). Эндокринной орхиэктомии достигают длительным действием агонистов GnRH, тогда как блокада рецептора андрогена обеспечивается антагонистами AR. В ответ на гормональную депривацию эти люди страдали «приливами», значительным остеопорозом, слабостью и утомлением. В экспериментальном исследовании людей с раком простаты стадии D остеопения (50% по сравнению с 38%) и остеопороз (38% по сравнению с 25%) были более обычными у людей, которых подвергали ADT в течение более чем одного года, чем у пациентов, которых не подвергали ADT [Wei, et al., Urology, 54: 607-611 (1999)]. BMD поясничной части позвоночника была значительно ниже у людей, которых подвергали ADT. Таким образом, тканеселективные антагонисты AR в простате пациентов, которые лишены антагонистического действия в костях и мышцах, могут быть полезными агентами для лечения рака простаты, либо как таковые, либо как дополнение к традиционной ADT [См. также A. Stoch, et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 86: 2787-2791 (2001)].

Тканеселективные антагонисты AR могут также лечить синдром поликистоза яичников у постклимактерических женщин. См. C.A. Eagleson, et al., “Polycystic оvarian syndrome: evidence that flutamide restores sensivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesteron”, J. Clin. Endocrinol. Metab., 85: 4047-4052 (2000).

SARM могут также лечить некоторые гематопоэтические нарушения, когда андрогены стимулируют почечную гипертрофию и продуцирование эритропоэтина (ЕРО). До введения рекомбинантного ЕРО человека андрогены применяли для лечения анемии, вызванной хронической почечной недостаточностью. Кроме того, андрогены повышают уровни EPO сыворотки у анемичных пациентов с нетяжелой гипопластической анемией и миелодиспластическими синдромами. Лечение анемии может требовать селективного действия, такого как действие, которое может быть обеспечено SARM.

SARM могут иметь также клиническую ценность в качестве вспомогательного средства при лечении ожирения. Этот подход к снижению жира тела подтверждается опубликованными наблюдениями, что введение андрогена снижало подкожный и висцелярный жир у страдающих ожирением пациентов [J.C. Lovejoy, et al., “Oral anabolic steroid treatment, but not parenteral androgen treatment, decreases abdominal fat in obese, older men”, Int. J. Obesity, 19: 614-624 (1995)], [J.C. Lovejoy, et al., “Exogenous Androgens Influence Body Composition and Regional Body Fat Distribution in Obese Postmenopausal Women - A Clinical Research Center Study”, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 2198-2203 (1996)]. Таким образом, отсутствие у SARM нежелательных андрогенных действий может быть полезным при лечении ожирения.

Агонисты рецептора андрогена могут иметь также терапевтическую ценность в борьбе против метаболического синдрома (синдром инсулинорезистентности, синдром Х), особенно, у мужчин. Низкие уровни общего и свободного тестостерона и связывающего половой гормон глобулина (SHBG) у мужчин ассоциированы с диабетом типа 2, висцелярным ожирением, инсулинорезистентностью (гиперинсулинемией, дислипидемией) и метаболическим синдромом. D. Laaksonen, et al., Diabetes Care, 27 (5): 1036-1041 (2004); см. также D. Laaksonen, et al. Euro. J. Endocrin. 149: 601-608 (2003); P. Márin, et al. Int. J. Obesity, 16: 991-997 (1992), и P. Márin, et al. Obesity Res., 1(4): 245-251 (1993).

Агонисты рецептора андрогена могут иметь также терапевтическую ценность в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера (AD). Способность андрогенов индуцировать нейрозащиту посредством рецептора андрогена описана J. Hammond et al., “Testosteron-mediated neuroprotection through the androgen receptor in human primary neurons”, J. Neurochem. 77: 1319-1326 (2001). Gouras et al. описали, что тестостерон снижает секрецию β-амилоидных пептидов Альцгеймера и, следовательно, его можно применять при лечении AD [(Proc. Nat. Acad. Sci., 97: 1202-1205 (2000)]. Описан также механизм посредством ингибирования гиперфосфорилирования белков, принимающих участие в развитии АD [S. Papasozomenos, “Testosterone prevents the heat shock-induced over activaton of glycogen synthase kinase-3β but not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase and concomitantly abolishes Hyperphosphorylation of τ: Implications for Alzheimer's disease”, Proc. Nat. Acad. Sci., 99: 1140-1145 (2002)].

Агонисты рецептора андрогена могут иметь также полезное действие на тонус и силу мышц. Недавние исследования показали, что “физиологическая замена андрогена у здоровых, гипогональных мужчин связана со значительными увеличениями массы без жира, размера мышц и максимальной произвольной силы” [S. Bhasin, et al., J. Endocrin., 170: 27-38 (2001)].

Модуляторы рецептора андрогена могут быть применимыми при лечении пониженного либидо как у мужчин, так и у женщин. Дефицит андрогена у мужчин связан с пониженным либидо. S. Howell et al., Br. J. Cancer, 82: 158-161. Низкие уровни андрогена способствуют ослаблению полового интереса у многих женщин во время их последних репродуктивных лет. S. Davis, J. Clin. Endocrinol. Netab., 84: 1886-1891 (1999). В одном исследовании циркулирующий свободный тестостерон позитивно коррелировали с сексуальным желанием. Id. В другом исследовании женщины с первичной или вторичной адренальной недостаточностью были обеспечены физиологическим замещением DHEA (50 мг/день). По сравнению с женщинами, принимающими плацебо, женщины, которым вводили DHEA, проявляли повышение частоты сексуальной озабоченности, интереса и удовлетворения. W. Arlt, et al., N. Engl. J. Med. 341: 1013-1020 (1999), см. также K. Miller, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86: 2395-2401 (2001).

Кроме того, модуляторы рецептора андрогена могут быть также применимы при лечении снижения познавательной способности. В последнем исследовании высокую дозу перорального эстрогена, либо отдельно, либо в комбинации с высокой дозой перорального метилтестостерона, давали постменструальным женщинам в течение четырех месяцев. Испытания на познавательную способность проводили до и после четырехмесячного гормонального лечения. Исследование показало, что женщины, получающие комбинацию эстрогена (1,25 мг) и метилтестостерона (2,50 мг), проявляли устойчивый уровень показателя по заданию повышения памяти, но женщины, получающие только эстроген (1,25 мг), проявляли пониженный показатель. A. Wisniewski, Horm. Res. 58: 150-155 (2002).

Настоящее изобретение относится к соединениям структурной формулы I:

или их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам, их применениям и фармацевтическим композициям.

Эти соединения являются эффективными в качестве агонистов рецептора андрогена и особенно эффективными в качестве SARM. Они поэтому применимы для лечения состояний, которые вызваны дефицитом андрогена или симптомы которых могут быть уменьшены введением андрогена.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

В данном изобретении авторы идентифицировали соединения, которые функционируют в качестве SARM, с применением ряда клеточных анализов in vitro, которые характеризуют опосредованную лигандом активацию AR, такую как (i) взаимодействие N-C, (ii) транскрипционную репрессию и (iii) транскрипционную активацию. Соединения SARM в данном изобретении, идентифицированные методами, перечисленными выше, проявляют тканеселективный агонизм AR in vivo, т.е. агонизм в костях (стимуляцию образования кости на крысиной модели остеопороза) и антагонизм в простате (минимальные влияния на рост простаты у кастрированных грызунов и антагонизм роста простаты, индуцированный агонистами AR).

Соединения настоящего изобретения, идентифицированные как SARM, можно применять для лечения заболеваний или состояний, которые вызваны дефицитом андрогена и симптомы которых можно уменьшить введением андрогена. Такие соединения являются идеальными для лечения остеопороза у женщин и мужчин в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами резорбции костей, такими как бисфосфонаты, эстрогены, SERM, ингибиторы катепсина К, антагонисты рецептора ανβ3-интегрина, кальцитонин и ингибиторы протонного насоса. Их можно также применять с агентами, которые стимулируют образование костей, такими как паратироидный гормон или его аналоги. Соединения SARM настоящего изобретения можно также применять для лечения заболевания простаты, такого как рак простаты и доброкачественная гиперплазия простаты (ВРН). Кроме того, соединения данного изобретения проявляют минимальные действия на кожу (появление угрей и рост волос на лице), они могут быть применимы для лечения гирсутизма. Кроме того, соединения данного изобретения могут стимулировать рост мышц и могут быть применимы для лечения саркопении и слабости. Их можно применять для снижения висцерального жира при лечении ожирения. Кроме того, соединения данного изобретения могут проявлять агонизм андрогену в центральной нервной системе и могут быть применимыми для лечения вазомоторных симптомов («приливов») и для повышения энергии и либидо. Их можно применять при лечении болезни Альцгеймера.

Соединения настоящего изобретения можно также применять при лечении рака простаты, как таковых, или в качестве вспомогательного средства для агонистической/антагонистической терапии для GnRH, по причине их способности восстанавливать кости или в качестве заместителя для антиандрогенной терапии вследствие их способности создавать антагонизм андрогену в простате и минимизировать костное истощение. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно применять вследствие их способности восстанавливать кости при лечении панкреатического рака, в качестве вспомогательного средства для лечения антиандрогенным средством или в качестве монотерапии вследствие их антиандрогенных свойств, обеспечивая преимущество относительно традиционных антиандрогенных средств, будучи щадящими кости средствами. Кроме того, соединения данного изобретения могут увеличивать число клеток крови, таких как эритроциты и тромбоциты, могут быть применимы для лечения гематопоэтических нарушений, таких как гипопластическая анемия. Таким образом, вследствие их указанного выше тканеселективного агонизма для рецептора андрогена, соединения данного изобретения являются идеальными для гормональной заместительной терапии у гипогонадных (дефицит андрогена) мужчин.

Изобретение относится также к безопасному и специфическому лечению субъекта-мужчины с ожирением брюшной полости, метаболическим синдромом (известным также как «синдром инсулинорезистентности» и «синдром Х») и диабетом типа II.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно применять в качестве модуляторов рецептора андрогена, в частности, в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена (SARM). Соединения настоящего изобретения описываются структурной формулой I:

или являются их фармацевтически приемлемыми солями или стереоизомерами, где

Х представляет собой -СН- или -N-;

n равно 0, 1, 2 или 3;

m равно 0, 1 или 2;

R¹, R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбран из

водорода,

галогена,

циано,

перфторС_1-6алкила,

перфторС_1-6алкокси,

С_1-10алкила,

С_2-10алкенила,

С_2-10алкинила,

С_1-10алкилтио,

арил-С_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_2-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_2-10алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминоС_0-10алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-10алкила,

(С_3-8циклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-10алкила,

(С_3-8гетероциклилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-10алкила,

(С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-10алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-10алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкиламинокарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкиламинокарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкиламинокарбониламиноС_0-10алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминокарбонилС_0-10алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкиламинокарбонилС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкиламинокарбонилС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкиламинокарбонилС_0-10алкила,

С_0-10алкилкарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилкарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилкарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилкарбониламиноС_0-10алкила,

арил-С_0-10алкилкарбониламиноС_0-10алкила,

С_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-10алкила,

арил-С_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-10алкила,

С_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-10алкила,

арил-С_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-10алкила,

С_1-10алкокси(карбонил)_0-1С_0-10алкила,

С_1-10алкилкарбоксиС_0-10алкиламино,

гидроксикарбонилС_1-10алкила,

гидроксикарбонилС_2-10алкенила,

гидроксикарбонилС_2-10алкинила,

С_1-10алкокси,

С_1-10алкилоксиС_0-10алкила,

арилоксиС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилоксиС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_2-10алкилоксиС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_2-10алкилоксиС_0-10алкила,

С_1-10алкилкарбонилоксиС_0-10алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминосульфонилС_0-10алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминосульфонилС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкиламиносульфонилС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкиламиносульфонилС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкиламиносульфонилС_0-10алкила,

С_0-10алкилсульфониламиноС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилсульфониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилсульфониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилсульфониламиноС_0-10алкила,

арилС_0-10алкилсульфониламиноС_0-10алкила,

С_1-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино,

арилС_0-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино,

(С_0-10алкил)_1-2аминокарбонилокси,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилокси,

(С_3-8гетероциклилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилокси,

(С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилокси,

(С_3-8циклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилокси и

гидроксиС_0-10алкила,

и с условием, что когда Х представляет собой -N-, то R₅ иной, чем остаток, выбранный из (С_0-10алкил)_1-2амино, С_0-10алкилоксикарбониламино, С_3-8циклоалкилС_0-10алкилоксикарбониламино, арилС_0-10алкилоксикарбониламино, С_1-10алкилокси(карбонил)_0-10С_0-10алкиламино, С_1-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино, С_3-8циклоалкилС_0-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино и арилС_0-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино;

R² и R³, каждый независимо, выбраны из

водорода,

галогена,

циано,

амино,

гидроксиС_0-10алкила,

перфторС_1-6алкила,

перфторС_1-6алкокси,

С_1-10алкила,

С_2-10алкенила,

С_2-10алкинила,

арил-С_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминоС_0-10алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-10алкила,

(С_3-8циклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-10алкила,

(С_3-8гетероциклилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-10алкила,

(С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-10алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминокарбонилоксиС_0-10алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилоксиС_0-10алкила,

(С_3-8циклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилоксиС_0-10алкила,

(С_3-8гетероциклилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилоксиС_0-10алкила,

(С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилоксиС_0-10алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-10алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-10алкила,

(С_3-8циклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-10алкила,

(С_3-8гетероциклилС_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-10алкила,

(С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-10алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминокарбонилС_0-10алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкиламинокарбонилС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкиламинокарбонилС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкил-С_0-10алкиламинокарбонилС_0-10алкила,

С_0-10алкилкарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилкарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилкарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилкарбониламиноС_0-10алкила,

арил-С_0-10алкилкарбониламиноС_0-10алкила,

С_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-10алкила,

арилС_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-10алкила,

арилкарбонилоксиС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилкарбонилоксиС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилкарбонилоксиС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилкарбонилоксиС_0-10алкила,

С_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-10алкила,

арилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-10алкила,

С_1-10алкокси(карбонил)_0-1С_0-10алкила,

С_0-10алкилкарбоксиС_0-10алкиламино,

С_1-10алкоксиС_0-10алкила,

арилоксиС_0-10алкила,

С_3-8циклоалкилоксиС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилоксиС_0-10алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилоксиС_0-10алкила,

С_1-10алкилкарбонилоксиС_0-10алкила,

С_1-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилокси(карбонил)_0-1С_0-10алкиламино и

арилС_0-10алкилокси(карбонил)_1-2С_0-10алкиламино, и

где в R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ каждый из указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена, СО₂Н, циано, О(С=О)С_1-6алкила, NO₂, трифторметокси, трифторэтокси, -О_(0-1)(С_1-10)перфторалкила, С_0-10алкиламинокарбониламино, С_1-10алкилоксикарбониламино, С_1-10алкилкарбониламино, С_0-10алкиламиносульфониламино, С_1-10алкилсульфониламино, С_1-10алкилсульфонила, С_0-10алкиламиносульфонила, С_0-10алкиламинокарбонила и NH₂.

В другом варианте осуществления соединения описаны структурной формулой

и их фармацевтически приемлемыми солями или стереоизомерами, где

А и В, каждый независимо, выбраны из -СН-, -N- и -О-;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, выбраны из

водорода,

галогена,

циано,

амино,

гидроксиС_0-9алкила,

перфторС_1-6алкила,

перфторС_1-6алкокси,

С_1-9алкила,

С_2-9алкенила,

С_2-9алкинила,

арил-С_0-9алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-9алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминоС_0-9алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-9алкила,

(С_3-8циклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-9алкила,

(С_3-8гетероциклилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-9алкила,

(С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминоС_0-9алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминокарбонилоксиС_0-9алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилоксиС_0-9алкила,

(С_3-8циклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилоксиС_0-9алкила,

(С_3-8гетероциклилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилоксиС_0-9алкила,

(С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилоксиС_0-9алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-9алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-9алкила,

(С_3-8циклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-9алкила,

(С_3-8гетероциклилС_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-9алкила,

(С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкил)_1-2аминокарбониламиноС_0-9алкила,

(С_0-10алкил)_1-2аминокарбонилС_0-9алкила,

(арилС_0-10алкил)_1-2аминокарбонилС_0-9алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкиламинокарбонилС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкиламинокарбонилС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкиламинокарбонилС_0-9алкила,

С_0-10алкилкарбониламиноС_0-9алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилкарбониламиноС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилкарбониламиноС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилкарбониламиноС_0-9алкила,

арил-С_0-10алкилкарбониламиноС_0-9алкила,

С_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-9алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-9алкила,

арил-С_0-10алкилоксикарбониламиноС_0-9алкила,

С_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-9алкила,

С_3-8циклоалкилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклоалкилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-9алкила,

арилС_0-10алкилоксикарбонилоксиС_0-9алкила,

С_1-10алкокси(карбонил)_0-1С_0-9алкила,

С_1-10алкоксиС_0-9алкила,

арилоксиС_0-9алкила,

С_3-8циклоалкилоксиС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклилоксиС_0-9алкила,

С_3-8гетероциклилС_0-10алкилоксиС_0-9алкила и

С_1-10алкилкарбонилоксиС_0-9алкила, и

где в R⁶ и R⁷ каждый из указанного алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена, СО₂Н, циано, О(С=О)С_1-6алкила, NO₂, трифторметокси, трифторэтокси, -О_(0-1)(С_1-10)перфторалкила, С_0-10алкиламинокарбониламино, С_1-10алкилоксикарбониламино, С_1-10алкилкарбониламино, С_0-10алкиламиносульфониламино, С_1-10алкилсульфониламино, С_1-10алкилсульфонила, С_0-10алкиламиносульфонила, С_0-10алкиламинокарбонила и NH₂; и

R⁸ выбран из водорода, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена, СО₂Н, циано, О(С=О)С_1-6алкила, NO₂, трифторметокси, трифторэтокси, -О_(0-1)(С_1-10)перфторалкила, С_0-10алкиламинокарбониламино, С_1-10алкилоксикарбониламино, С_1-10алкилкарбониламино, С_0-10алкиламиносульфониламино, С_1-10алкилсульфониламино, С_1-10алкилсульфонила, С_0-10алкиламиносульфонила, С_0-10алкиламинокарбонила и NH₂.

Иллюстративными, но неограничивающими примерами соединений настоящего изобретения являются следующие соединения:

(S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-фенилбутанамид;

N-(2-фтор-5-метилбензил)-2-фенилбутанамид;

(S)-N-((2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид;

(S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-фенилбутанамид;

N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-фенилбутанамид;

N-(5-этил-2-фторбензил)-2-фенилбутанамид;

(S)-N-(5-этил-2-фторбензил)-2-фенилбутанамид;

N-(5-циклопропил-2-фторбензил)-2-фенилбутанамид;

N-(2-фтор-5-винилбензил)-2-фенилбутанамид;

N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-фторфенил)бутанамид;

N-(5-этил-2-фторбензил)-2-(4-хлорфенил)бутанамид;

N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид;

(S)-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид;

(S)-N-((5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид;

N-(5-бром-2-фторбензил)-2-фенилбутанамид;

N-(5-этил-2-фторбензил)-2-(3-хлорфенил)бутанамид;

N-(5-этил-2-фторбензил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамид;

(S)-N-((5-циклопропил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-фенилбутанамид;

(2R или 2S)-N-[(5-циклопропил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамид;

(2R или 2S)-N-[(5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамид;

(2R или 2S)-N-[(5-метил-2-фторпиридин-3-ил)метил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутанамид;

(2R или 2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-бромфенил)бутанамид;

(2R или 2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамид;

(2R или 2S)-N-(5-циклопропил)-2-фторбензил)-2-(3-бромфенил)бутанамид;

(2R или 2S)-N-(5-хлор-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамид;

(2R или 2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(4-бромфенил)бутанамид;

(2R или 2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамид;

(2R или 2S)-N-(5-(циклопропил)-2-фторбензил)-2-(4-бромфенил)бутанамид;

N-[5-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензил]-2-фенилбутанамид;

(2R или 2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;

(2R или 2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксибутанамид;

(2R или 2S)-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;

(2R или 2S)-2-циклопропил-N-((2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилацетамид;

(2R или 2S)-N-((5-этил-2-фторпиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;

(2R)-3,3,3-трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;

(2R или 2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)метил]-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;

(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;

(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-этилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;

(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-бромбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;

(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-хлорбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;

(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;

(2R или 2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5-циклопропилбензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;

(2R или 2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилбутанамид;

(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2,3,5-трифторбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;

(2R или 2S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-гидроксипропанамид;

(2R или 2S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-гидроксипропанамид;

(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;

(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-циано-5-трифторметилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;

(2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-4-циано-5-этилбензил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид

и их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.

Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметричные центры, хиральные линии симметрии и хиральные плоскости (как описано в E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190) и существуют в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных диастереомеров, причем все возможные изомеры и их смеси, в том числе оптические изомеры, включены в настоящее изобретение.

Термин «алкил» будет означать алканы с неразветвленной или разветвленной цепью с общим числом атомов углерода от одного до десяти или любым числом в этом диапазоне (т.е. метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.). Термин «С₀-алкил» (как в «С_0-8алкилариле») будет относиться к отсутствию алкильной группы.

Термин «алкенил» будет означать алкены с неразветвленной или разветвленной цепью с общим числом атомов углерода от двух до десяти или любым числом в этом диапазоне.

Термин «алкинил» относится к неразветвленному, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Может присутствовать до трех углерод-углеродных тройных связей. Так, «С₂-С₆алкинил» означает алкинильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил, 3-метилбутинил и т.д. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если указывается замещенная алкинильная группа.

Применяемый в описании термин «циклоалкил» предназначен для включения неароматических циклических углеводородных групп, имеющих определенное число атомов углерода, которые могут быть или могут не быть мостиковыми или структурно напряженными. Примеры таких циклоалкилов включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, циклооктил, циклогептил, тетрагидронафталин, метиленциклогексил и тому подобное. Применяемые в описании примеры «С₃-С₁₀циклоалкила» могут включать, но не ограничиваются указанными циклоалкилами:

«Алкокси» представляет собой либо циклическую, либо нециклическую алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Следовательно, термин «алкокси» включает указанные выше определения алкила и циклоалкила.

«Перфторалкил» представляет собой алкильные цепи с числом атомов углерода до 10, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора.

Применяемый в описании термин «арил» предназначен для обозначения любого стабильного моноциклического или бициклического углеродного кольца, содержащего в каждом цикле до 7 атомов, где, по меньшей мере, один цикл является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают, но не ограничиваются перечисленным, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил. В случаях, когда арильный заместитель является бициклическим и один цикл является неароматическим, понятно, что кольцо присоединено через ароматический цикл.

Тер