Новые энантиомерночистые -агонисты, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Новые энантиомерночистые -агонисты, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к энантиомерночистым соединениям общей формулы 1

в которой остатки R¹, R², R³, R⁴ и Х^- могут иметь указанные в формуле изобретения и последующем описании значения, к способу получения таких соединений и к их применению в качестве лекарственных средств, прежде всего в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний дыхательных путей.

Предпосылки создания изобретения

Бетамиметики (β-адренергические вещества) известны из уровня техники. В этом отношении можно сослаться, например, на патент US 4460581, в котором предложены бетамиметики и их применение для терапии различных заболеваний.

Для медикаментозной терапии различных заболеваний часто желательно располагать лекарственными средствами, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного введения лекарственного средства в организм. В остальном же введение действующего вещества в организм с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента.

Наиболее желательно при этом располагать лекарственным средством, которое позволяло бы достигать требуемого терапевтического эффекта при его однократном введении в организм в день (т.е. лекарственным средством, рассчитанным на однократный прием в сутки). Преимущество, связанное с применением лекарственного средства только один раз в сутки, состоит в удобстве подобной схемы лечения для пациента благодаря сравнительно быстрому его привыканию к регулярному приему медикамента в определенное время суток.

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить бетамиметики, которые, с одной стороны, проявляли бы терапевтический эффект при лечении заболеваний дыхательных путей, а с другой стороны, обладали бы более продолжительным действием и тем самым могли бы использоваться для приготовления лекарственных средств с более длительным действием. Задача настоящего изобретения состояла прежде всего в том, чтобы предложить бетамиметики, которые благодаря их длительному действию можно было бы использовать для приготовления лекарственного средства, которое для терапии заболеваний дыхательных путей требовалось бы вводить в организм один раз в сутки. Наряду с указанными выше задачами еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить бетамиметики, которые обладали бы не только особо высокой эффективностью (сильным действием), но и высокой степенью избирательности по отношению к β₂-адренорецепторам. Кроме того, задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить бетамиметики, которые благодаря их физико-химическим свойствам можно было бы использовать главным образом для приготовления лекарственных композиций, наиболее пригодных для введения в организм путем ингаляции. Задача настоящего изобретения состояла, в частности, в том, чтобы предложить бетамиметики, которые наряду с указанными выше свойствами были бы особо пригодны для приготовления на их основе ингаляционных порошков и суспензий для аэрозольной ингаляции.

Подробное описание изобретения

При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанные выше задачи позволяют решить соединения формулы 1.

В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагаются энантиомерночистые соединения формулы 1

в которой

R¹ обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксигруппу или галоген,

R² обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксигруппу или галоген,

R³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксигруппу, галоген, ОН, -O-С₁-С₄алкилен-СООН или -O-С₁-С₄алкилен-СОО-С₁-С₄алкил,

R⁴ обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксигруппу или галоген,

X^- обозначает однозарядный анион, предпочтительно однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеинат, ацетат, бензоат, цитрат, салицилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и паратолуолсульфонат,

необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов.

Предпочтительны энантиомерночистые соединения общей формулы 1, в которой

R¹ обозначает водород или галоген,

R² обозначает водород или галоген,

R³ обозначает водород, С₁-С₄алкоксигруппу или галоген,

R⁴ обозначает водород или галоген,

Х^- однозарядный анион, предпочтительно однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеинат, ацетат, бензоат, цитрат, салицилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и паратолуолсульфонат,

необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов.

Предпочтительны далее энантиомерночистые соединения общей формулы 1, в которой

R¹ обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

R² обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

R³ обозначает водород, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор или хлор, предпочтительно водород, метоксигруппу, этоксигруппу или фтор,

R⁴ обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

Х^- обозначает однозарядный анион, предпочтительно однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеинат, ацетат, бензоат, цитрат, салицилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и паратолуолсульфонат,

необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов.

Предпочтительны также энантиомерночистые соединения общей формулы 1, в которой

R¹ обозначает водород или фтор,

R² обозначает водород,

R³ обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или фтор,

R⁴ обозначает водород,

Х^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, сульфат, метансульфонат, малеинат, ацетат, бензоат, цитрат, салицилат, трифторацетат, фумарат, тартрат и сукцинат,

необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов.

Столь же важное значение согласно изобретению имеют далее энантиомерночистые соединения общей формулы 1, в которой

R¹ обозначает водород,

R² обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

R³ обозначает водород,

R⁴ обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор,

X^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, сульфат, метансульфонат, малеинат, ацетат, бензоат, цитрат, салицилат, трифторацетат, фумарат, тартрат и сукцинат,

необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов.

Предпочтительны, кроме того, энантиомерночистые соединения общей формулы 1, в которой

X^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, метансульфонат, малеинат, ацетат, цитрат, салицилат, трифторацетат, фумарат и сукцинат, предпочтительно хлорид, малеинат, салицилат, фумарат и сукцинат, наиболее предпочтительно обозначает хлорид, а

R¹, R², R³ и R⁴ могут иметь указанные выше значения, необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов.

К особенно предпочтительным относятся далее соединения общей формулы 1, выбранные из группы, включающей

гидрохлорид 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

гидрохлорид 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

гидрохлорид 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

гидрохлорид 8-{(R)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

гидрохлорид 8-{(R)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

малеинат 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она,

салицилат 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она,

сукцинат 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она,

фумарат 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она,

малеинат 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

салицилат 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

сукцинат 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

фумарат 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

малеинат 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

салицилат 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

сукцинат 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

фумарат 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

малеинат 8-{(R)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

салицилат 8-{(R)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

сукцинат 8-{(R)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

фумарат 8-{(R)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

малеинат 8-{(R)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

салицилат 8-{(R)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она,

сукцинат 8-{(R)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и

фумарат 8-{(R)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она, необязательно в виде их таутомеров, смесей таутомеров, гидратов или сольватов.

Наиболее предпочтительны далее энантиомерночистые соединения общей формулы 1, в которой R¹, R², R³, R⁴ и Х^- имеют указанные выше значения, в кристаллической форме, необязательно в виде их кристаллических таутомеров, кристаллических гидратов или кристаллических сольватов. Особенно предпочтительны при этом энантиомерночистые кристаллические соединения общей формулы 1, в которой R¹, R², R³, R⁴ и X^- имеют указанные выше значения, необязательно в виде их кристаллических таутомеров, кристаллических гидратов или кристаллических сольватов, отличающиеся также тем, что они представляют собой кристаллические соединения, представленные только в одной единственной кристаллической модификации.

Под соединениями, представленными лишь в одной единственной кристаллической модификации, при этом подразумеваются кристаллические соединения формулы I, которые не представляют собой смесь возможно существующих полиморфных кристаллических модификаций.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы 1 обладают разнообразными возможностями их применения в терапии. Особо следует при этом отметить возможность применения предлагаемых в изобретении соединений формулы 1 для лечения тех заболеваний, при которых соединения формулы 1 благодаря их фармацевтической эффективности предпочтительно могут использоваться в качестве бетамиметика.

В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются указанные выше энантиомерночистые соединения формулы 1, в качестве лекарственных средств. Изобретение относится далее к применению указанных выше энантиомерночистых соединений общей формулы 1, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению описанных выше соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей обструктивные заболевания легких различного генеза, эмфиземы легких различного генеза, рестриктивные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, кистозный фиброз, бронхиты различного генеза, бронхоэктазии, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ) и все формы отека легких.

Предпочтительно применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения обструктивных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхиальную астму, детскую астму, тяжелую астму, острый приступ астмы и хронический бронхит, а особенно предпочтительно согласно изобретению применение для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхиальной астмы.

Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения эмфизем легких, причиной которых является ХОЗЛ или дефицит ингибиторов α1-протеиназы.

Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рестриктивных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей аллергический альвеолит, вызванные профессиональными вредностями рестриктивные заболевания легких, такие как асбестоз или силикоз, и рестрикцию вследствие опухолей легких, таких, например, как лимфангиоз (Lymphangiosis carcinomatosd), бронхоальвеолярный рак и лимфомы.

Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения интерстициальных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей инфекционные пневмонии, например, вследствие инфекции вирусами, бактериями, грибами, простейшими, гельминтами или иными возбудителями, пневмонит различного генеза, такой, например, как аспирация и недостаточность левых отделов сердца, лучевой пневмонит или фиброз, коллагенозы, такие, например, как красная волчанка, системная склеродермия или саркоидоз, гранулематозы, такие, например, как болезнь Бека, идиопатическая интерстициальная пневмония или идиопатический фиброз легких (ИФЛ).

Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения кистозного фиброза, соответственно муковисцидоза.

Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхитов, таких, например, как бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции, аллергический бронхит и токсический бронхит.

Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхоэктазий.

Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения РДСВ.

Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения отеков легких, например, токсического отека легких после аспирации или вдыхания токсических веществ и чужеродных веществ.

В особенно предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или ХОЗЛ. Особое значение имеет далее указанное выше применение соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для однократного в сутки применения при лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей, наиболее предпочтительно для однократного в сутки применения при лечении астмы или ХОЗЛ.

Настоящее изобретение относится далее к способу лечения указанных выше заболеваний, отличающемуся тем, что в организм в терапевтически эффективных количествах вводят одно или несколько описанных выше соединений общей формулы 1. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения астмы или ХОЗЛ, отличающемуся тем, что в организм в терапевтически эффективных количествах один раз в сутки вводят одно или несколько описанных выше соединений общей формулы 1.

В контексте настоящего описания под алкильными группами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил или бутил. Для обозначения подобных групп, т.е. метила, этила, пропила или же бутила, в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Me, Et, Prop или Bu. Если не указано иное, то в понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены н-пропил и изопропил, в понятие "бутил" включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.

Под алкиленовыми группами имеются в виду, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать метилен, этилен, н-пропилен или н-бутилен.

Под алкилоксигруппами (или же -О-алкильными группами) подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через атом кислорода. В качестве примера при этом можно назвать метилокси-, этилокси-, пропилокси- или бутилоксигруппу. В некоторых случаях для обозначения таких групп, т.е. метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппы, используются также соответствующие им сокращенные названия МеО-, ЕtO-, РrорО- или ВuО-. Если не указано иное, то в понятия "пропилоксигруппа" и "бутилоксигруппа" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропилоксигруппа" включены н-пропилоксигруппа и изопропилоксигруппа, в понятие "бутилоксигруппа" включены изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа и трет-бутилоксигруппа и т.д. В некоторых случаях в настоящем описании вместо обозначения "алкилоксигруппа" используется также эквивалентное ему понятие "алкоксигруппа". В соответствии с этим для обозначения таких групп, как метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппа, в некоторых случаях используются эквивалентные им понятия метокси-, этокси-, пропокси- или бутоксигруппа.

Под галогеном в контексте настоящего описания подразумевается фтор, хлор, бром или иод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром являются предпочтительными галогенами.

Выражение "энантиомерночистый" используется согласно настоящему изобретению для описания соединений формулы 1 которые представлены в виде чистых энантиомеров с чистотой по меньшей мере 85% ее, предпочтительно по меньшей мере 90% ее, наиболее предпочтительно не менее 95% ее. Сокращенное обозначение "ее" (от англ. "enantiomeric excess", энантиомерный избыток) известно в уровне технике и характеризует степень оптической чистоты хиральных соединений.

Предлагаемые в изобретении соединения можно получать способом, проиллюстрированным ниже на схеме 1.

Схема 1

В показанных на схеме 1 соединениях формул 2-5 и 7 группа OPG представляет собой защищенную защитной группой (PG) функциональную гидроксигруппу. Защитные группы, пригодные для защиты гидроксигруппы, широко описаны в уровне технике, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, изд-во John Wiley & Sons Inc, 3-е изд., 1999. В предпочтительном варианте группа OPG представляет собой -O-С₁-С₄алкил, -O-бензил или -O-СО-С₁-С₄алкил, предпочтительно -O-метил, -O-бензил или -O-ацетил, более предпочтительно -O-метил или -O-бензил, наиболее предпочтительно -O-бензил.

В показанных на схеме 1 соединениях формул 3 и 4 группа L представляет собой уходящую группу. В предпочтительном варианте уходящая группа L представляет собой хлор, бром, иод, метансульфонат, трифторметансульфонат или n-толуолсульфонат, предпочтительно хлор или бром, наиболее предпочтительно хлор.

В показанных на схеме 1 соединениях формул 6 и 7 остатки R¹, R², R³ и R⁴ могут иметь указанные для них выше значения.

Исходя из 8-ацетил-6-бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (2) известным из уровня техники методом получают соединения общей формулы 3. Затем соединения формулы 3 энантиоселективно переводят в присутствии хирального катализатора на основе переходного металла в хиральный спирт общей формулы 4, из которого после этого в соответствующих реакционных условиях получают хиральный оксиран формулы 5. Методы энантиоселективного синтеза оксиранов известны из уровня техники (см., например, Hamada и др., Org. Letters 4, 2002, с.4373-4376). Далее взаимодействием оксиранов формулы 5 с аминами формулы 6 получают соединения формулы 7, которые после отщепления защитной группы (PG) можно перевести в соли формулы 1.

С учетом той центральной роли, которую они играют в качестве промежуточного продукта при синтезе предлагаемых в изобретении соединений 1, еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 5 как таковые

где группа OPG представляет собой защищенную защитной группой (PG) функциональную гидроксигруппу, предпочтительно -O-С₁-С₄алкил, -O-бензил или -O-СО-С₁-С₄алкил, более предпочтительно -O-метил, -O-бензил или -O-ацетил, особенно предпочтительно -O-метил или -O-бензил, наиболее предпочтительно -O-бензил.

Следующим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы 5, где группа OPG может иметь указанные выше значения, в качестве исходного соединения для получения соединения формулы 1, где группы R¹, R², R³, R⁴ и Х^- могут иметь указанные выше значения. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы 5, где группа OPG может иметь указанные выше значения, для получения соединения формулы 1, где группы R¹, R², R³, R⁴ и Х^- могут иметь указанные выше значения.

С учетом той центральной роли, которую они играют в качестве промежуточного продукта при синтезе предлагаемых в изобретении соединений 1, еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 7 как таковые

где группа OPG представляет собой защищенную защитной группой (PG) функциональную гидроксигруппу, предпочтительно -O-С₁-С₄алкил, -O-бензил или -O-СО-С₁-С₄алкил, более предпочтительно -O-метил, -O-бензил или -O-ацетил, особенно предпочтительно -O-метил или -O-бензил, наиболее предпочтительно -O-бензил, а группы R¹, R², R³ и R⁴ могут иметь указанные выше значения.

Следующим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы 7, где группы OPG, R¹, R², R³ и R⁴ могут иметь указанные выше значения, в качестве промежуточного продукта при получении соединения формулы 1, где группы R¹, R², R³ и R⁴ и X^- могут иметь указанные выше значения. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы 7, где группы OPG, R¹, R², R³ и R⁴ могут иметь указанные выше значения, для получения соединения формулы 1, где группы R¹, R², R³, R⁴ и Х^- могут иметь указанные выше значения.

Энантиомерночистые соединения формулы 1 в некоторых случаях можно также получать способом, проиллюстрированным ниже на схеме 2.

Схема2

Получаемое в соответствии со схемой 1 соединение формулы 7 затем при необходимости можно сначала переводить в свободные основания формулы 1', где остатки R¹, R², R³ и R⁴ могут иметь указанные выше значения. Эти свободные основания формулы 1¹ взаимодействием с приемлемой кислотой Н-Х переводят в соединения формулы 1, которые можно получать в кристаллической форме осаждением в пригодном для этой цели растворителе, например, в спирте, предпочтительно в спирте, выбранном из изопропанола, этанола, метанола и необязательно их смесей, в частности, из смеси изопропанола с метанолом.

С учетом той центральной роли, которую они играют в качестве возможных промежуточных продуктов при синтезе предлагаемых в изобретении соединений 1, еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 1' как таковые

где группы R¹, R², R³ и R⁴ могут иметь указанные выше значения.

Следующим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы 1', где R¹, R², R³ и R⁴ могут иметь указанные выше значения, в качестве промежуточного продукта при получении соединения формулы 1, где группы R¹, R², R³, R⁴ и X^- могут иметь указанные выше значения. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы 1', где R¹, R², R³ и R⁴ могут иметь указанные выше значения, для получения соединения формулы 1, где группы R¹, R², R³, R⁴ и Х^- могут иметь указанные выше значения.

Рассмотренные выше реакции более подробно описаны в последующей экспериментальной части на примерах. При этом представленные ниже примеры синтеза новых, предлагаемых в изобретении соединений служат для пояснения настоящего изобретения. Однако эти примеры, которые служат для более подробного пояснения настоящего изобретения, носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления.

Пример 1: Гидрохлорид 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

а) 1-(5-бензилокси-2-гидрокси-3-нитрофенил)этанон

К раствору 81,5 г (0,34 моля) 1-(5-бензилокси-2-гидроксифенил)этанона в 700 мл уксусной кислоты при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют 18 мл дымящей азотной кислоты таким образом, чтобы температура не поднималась выше 20°С. Далее реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре, после чего сливают в смесь воды со льдом и фильтруют. Продукт перекристаллизовывают в изопропаноле, кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией и промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром.

Выход: 69,6 г (72%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=288.

б) 1-(3-амино-5-бензилокси-2-гидроксифенил)этанон

69,5 г (242 ммоля) 1-(5-бензилокси-2-гидрокси-3-нитрофенил)этанона растворяют в 1,4 л метанола и гидрируют при давлении 3 бара и комнатной температуре в присутствии 14 г родия на угле (10%-ного) в качестве катализатора. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Выход: 60,0 г (96%).

Значение R_f: 0,45 (дихлорметан на силикагеле).

в) 8-ацетил-6-бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

К 60,0 г (233 ммоля) 1-(3-амино-5-бензилокси-2-гидроксифенил)этанона и 70,0 г (506 ммолей) карбоната калия при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют 21,0 мл (258 ммолей) хлорацетилхлорида. После этого смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником. Далее горячую реакционную смесь фильтруют, после чего концентрируют до объема примерно 400 мл и смешивают со смесью воды со льдом. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат и очищают хроматографией на короткой силикагелевой колонке (дихлорметан/метанол в соотношении 99:1). Содержащие продукт фракции концентрируют, суспендируют в изопропаноле/диизопропиловом эфире, подвергают вакуум-фильтрации и промывают диизопропиловым эфиром.

Выход: 34,6 г (50%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=298.

г) 6-бензилокси-8-(2-хлорацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

13,8 г (46,0 ммолей) 8-ацетил-6-бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 35,3 г (101,5 ммоля) бензилтриметиламмонийдихлориодата в течение 5 ч перемешивают при 65°С в 250 мл дихлорэтана, 84 мл ледяной уксусной кислоты и 14 мл воды. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 5%-ным раствором гидросульфита натрия и перемешивают в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат.

Выход: 13,2 г (86%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=330/32.

д) 6-бензилокси-8-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-4Н-бензо[1,4]-оксазин-3-он

Синтез проводят аналогично описанному в литературе методу (Org. Lett. 4, 2002, с. 4373-4376). Для этого к 13,15 г (39,6 ммоля) 6-бензилокси-8-(2-хлор-ацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 25,5 мг (0,04 ммоля) Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN] (где Ср* обозначает пентаметилциклопентадиенил, a TsDPEN обозначает (1S,2S)-N-n-толуолсульфонил-1,2-дифенилэтилендиамин) в 40 мл диметилформамида при -15°С по каплям добавляют 8 мл смеси из муравьиной кислоты и триэтиламина (в молярном соотношении 5:2). Затем реакционную смесь в течение 5 ч перемешивают при этой температуре, после чего добавляют 25 мг катализатора и оставляют перемешиваться на ночь при -15°С. Далее реакционную смесь смешивают со смесью воды со льдом и фильтруют. Осадок на фильтре растворяют в дихлорметане, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток хроматографируют (градиент дихлорметана/метанола) и продукт перекристаллизовывают в диэтиловом эфире/диизопропиловом эфире.

Выход: 10,08 г (76%).

Значение R_f: 0,28 (дихлорметан/метанол в соотношении 50:1 на силикагеле).

е) 6-бензилокси-8-(R)-оксиранил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

10,06 г (30,1 ммоля) 6-бензилокси-8-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-4Н-бензо[1,4]-оксазин-3-она растворяют в 200 мл диметилформамида. Полученный раствор при 0°С смешивают с 40 мл 2-молярного раствора едкого натра и в течение 4 ч перемешивают при этой температуре. После этого реакционную смесь сливают в смесь воды со льдом, перемешивают в течение 15 мин и затем фильтруют. Полученное твердое вещество промывают водой и сушат.

Выход: 8,60 г (96%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=298.

ж) 6-бензилокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино1этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

5,25 г (17,7 ммоля) 6-бензилокси-8-(R)-оксиранил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 6,30 г (35,1 ммоля) 2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламина смешивают с 21 мл изопропанола и в течение 30 мин перемешивают в закрытом реакционном сосуде при 135°С под воздействием микроволнового излучения. После этого отгоняют растворитель и остаток хроматографируют (оксид алюминия, градиент этилацетата/метанола). Полученный таким путем продукт дополнительно очищают путем перекристаллизации из смеси диэтилового эфира с диизопропиловым эфиром.

Выход: 5,33 г (63%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=477.

з) Гидрохлорид 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

Суспензию 5,33 г (11,2 ммоля) 6-бензилокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она в 120 мл метанола смешивают с 0,8 г палладия на угле (10%-ного), нагревают до 50°С и гидрируют при давлении водорода 3 бара. После этого катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в 20 мл изопропанола и добавляют 2,5 мл 5-молярного раствора соляной кислоты в изопропаноле. Продукт осаждают добавлением 200 мл диэтилового эфира, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.

Выход: 4,50 г (95%, гидрохлорид).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=387.

Аналогичным путем взаимодействием 6-бензилокси-8-(R)-оксиранил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (пример 1, стадия е) с соответствующим амином получают следующие соединения формулы 1.

Пример 2: Гидрохлорид 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино1-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=393.

Пример 3: Гидрохлорид 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=393.

Пример 4: Гидрохлорид 8-{(R)-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=401.

Пример 5: Гидрохлорид 8-{(R)-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=375.

Соединения формулы 1 при их получении описанными выше в качестве примеров методами синтеза в некоторых случаях могут образовываться не в виде единообразных кристаллических модификаций, и поэтому полученные соли формулы 1 может оказаться целесообразным перекристаллизовывать в пригодных для этой цели растворителях. Помимо этого из соединений, полученных в описанных выше примерах, можно известными из уровня техники методами получать другие соли.

В последующей части описания представлены примеры по получению единообразных солей формулы 1, наиболее пригодных для приготовления вводимых в организм путем ингаляции лекарственных форм.

Пример 6: Малеинат 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

250 мг (0,65 ммоля) 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она смешивают с таким количеством этанола, что твердое вещество полностью переходит в раствор. После этого добавляют 75 мг (0,65 ммоля) малеиновой кислоты и способствующее кристаллизации вещество. Далее смесь охлаждают льдом, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и промывают этанолом и диэтиловым эфиром. В полученной таким путем соли соотношение между кислотой и этаноламином составляет 1:1.

Выход: 254 мг (78%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=387.

Температура плавления 215°С.

Высококристаллический продукт детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали следующим путем. Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Bruker D8 Advanced, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) (К_α-излучение меди, λ=1,5418 Å, 30 кВ, 40 мА).

Для высококристаллического продукта были получены помимо прочего следующие характеристические значения d_hkl [Å], соответствующие определенным межплоскостным расстояниям в ангстремах (Å): d=21,68 Å, 8,62 Å, 5,92 Å, 5,01 Å, 4,59 Å, 4,36 Å, 3,64 Å и 3,52 Å.

Пример 7: Салицилат 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она

250 мг (0,65 ммоля) 6-гидрокси-8-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4,]оксазин-3-она растворяют в небольшом количестве этанола и смешивают с 90 мг (0,65 ммоля) салициловой кислоты. После добавления способствующего кристаллизации вещества смесь оставляют стоять на ночь, за которую в осадок выпадает твердое вещество. К смеси затем добавляют диэтиловый эфир и через 30 мин фильтруют. Полученное таким путем белое твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Выход: 295 мг (87%).

Масс-спектроскопия [М+Н]⁺=387.

Температура плавления 215°С.

Высококристаллический продукт детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали следующим путем. Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно