2378271 - Способы получения ингибиторов триптазы

Способы получения ингибиторов триптазы

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способам получения соединений формулы I и их солей,

где R^1' представляет собой Н или F; и Воc представляет собой трет-бутоксикарбонил. Эти соединения полезны в качестве промежуточных продуктов для получения ингибиторов триптазы. Изобретение также относится к промежуточным продуктам, которые могут применяться для получения указанных соединений, способам получения таких промежуточных продуктов и их применению для получения указанных соединений. 10 н. и 10 з.п. ф-лы.

Реферат

Данное изобретение относится к способам получения соединений, которые полезны в качестве ингибиторов триптазы, промежуточным продуктам, которые могут применяться в получении указанных соединений, способам получения таких промежуточных продуктов и их применению для получения указанных соединений.

Уровень техники

Опосредованные тучными клетками воспалительные заболевания, в частности астма, представляют собой проблему здравоохранения, приобретающую все большую важность. Астма часто характеризуется прогрессирующим развитием повышенной чувствительности трахеи и бронхов как к иммуноспецифическим аллергенам, так и к обычным химическим и физическим раздражителям, что приводит к развитию хронического воспаления. Лейкоциты, содержащие IgE-рецепторы, в особенности тучные клетки и базофилы, присутствуют в эпителии и в расположенных под ним тканях гладких мышц бронхов. Сначала эти лейкоциты активируются посредством связывания специфических, попадающих в организм при вдохе антигенов с IgE-рецепторами, и затем выделяют ряд химических медиаторов. Например, дегрануляция тучных клеток приводит к выделению протеогликанов, пероксидазы, арилсульфатазы B, химазы и триптазы, в результате чего происходит сужение бронхиолы.

Триптаза хранится в секреторных гранулах тучных клеток и является основной секреторной протеазой тучных клеток человека. Триптаза участвует в разнообразных биологических процессах, включая разложение сосудорасширяющих и бронхорелаксирующих нейропептидов (Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, стр. 133-137; Franconi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, стр. 947-951; и Tam et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, стр. 27-32) и модуляцию бронхиальной чувствительности к гистамину (Sekizawa et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, стр. 175-179).

Таким образом, считается, что ингибиторы триптазы могут использоваться в качестве противовоспалительных средств (K. Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2, стр. 463-474), в частности, для лечения хронической астмы (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, стр. 311-317), а также для лечения и профилактики аллергического ринита (S.J. Wilson et al., Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, стр. 220-227), воспалительной болезни кишечника (S.C. Bischoff et al., Histopathology, 1996, 28, стр. 1-13), псориаза (A. Naukkarinen et al., Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, стр. 341-346), конъюнктивита (A.A. Irani et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, стр. 34-40), атопического дерматита (A. Jarvikallio et al., Br. J. Dermatol., 1997, 136, стр. 871-877), ревматоидного артрита (L.C Tetlow et al., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, стр. 549-555), остеоартрита (M.G. Buckley et al., J. Pathol., 1998, 186, стр. 67-74), подагрического артрита, ревматоидного спондилита и заболеваний с разрушением хрящей суставов.

Кроме того, было показано, что триптаза является сильным митогеном для фибробластов, что указывает на ее возможное участие в пневмофиброзе при астме и интерстициальных легочных способах (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, стр. 493-499).

Поэтому считается, что ингибиторы триптазы могут использоваться для лечения и профилактики фиброзных заболеваний (J.A. Cairns, A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, стр. 1313-1321), например фиброза, склеродермии, пневмофиброза, цирроза печени, миокардиального фиброза, нейрофибром и гипертрофических рубцов.

Кроме того, считается, что ингибиторы триптазы могут использоваться для лечения и профилактики инфаркта миокарда, удара, стенокардии и прочих последствий разрыва атеросклеротических бляшек (M. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997, 182, стр. 115-122).

Также было обнаружено, что триптаза активирует простромелизин, который, в свою очередь, активирует коллагеназу, таким образом инициируя разрушение хрящевой и периодонтальной соединительной ткани соответственно.

Поэтому считается, что ингибиторы триптазы могут использоваться для лечения и профилактики артрита, периодонтальных заболеваний, диабетической ретинопатии и роста опухолей (W.J. Beil et al., Exp. Hematol., 1998, 26, стр. 158-169). Кроме того, считается, что ингибиторы триптазы могут использоваться для лечения анафилаксии (L.B. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, стр. 2702-2710), рассеянного склероза (M. Steinhoff et al., Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6, стр. 151-158), язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и вирусных заболеваний синцития.

Соединения формулы I

были описаны как полезные в качестве ингибиторов триптазы, например, в WO 01/90101 и WO 2004/060884 (международная заявка PCT/US2003/040653). Также там описаны способы получения соединений формулы I, которые, тем не менее, имеют существенные недостатки и могут быть опасными, особенно в случае, когда требуется получить большое количество соединения формулы I. Настоящее изобретение представляет усовершенствованные способы, которые полезны для получения соединений формулы I и позволяют избавиться от недостатков и обойти опасности, присущие способам, представленным в уровне техники.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I,

где R¹ представляет собой H, F, CF₃, OCF₃, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C₆-C₁₄)арил, (C₁-C₈)алкокси, (C₃-C₁₀)циклоалкокси, (C₆-C₁₄)арилокси, ди((C₁-C₈)алкил)амино, ди((C₃-C₁₀)циклоалкил)амино или ди((C₆-C₁₄)арил)амино; и

R₂ представляет собой H, F, CF₃, OCF₃, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C₆-C₁₄)арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C₁-C₈)алкокси, (C₃-C₁₀)циклоалкокси, (C₆-C₁₄)арилокси, 5-10-членный гетероарилокси, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы ди((C₁-C₈)алкил)амино, ди((C₃-C₁₀)циклоалкил)амино или ди((C₆-C₁₄)арил)амино;

а также их солей.

Данное изобретение также относится к промежуточным продуктам, используемым в получении соединений формулы I, способам получения таких промежуточных продуктов и их применению для получения указанных соединений.

Подробное описание изобретения

Первый аспект данного изобретения представляет способ получения соединения формулы I

R² представляет собой H, F, CF₃, OCF₃, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C₆-C₁₄)арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C₁-C₈)алкокси, (C₃-C₁₀)циклоалкокси, (C₆-C₁₄)арилокси, 5-10-членный гетероарилокси, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, ди((C₁-C₈)алкил)амино, ди((C₃-C₁₀)циклоалкил)амино или ди((C₆-C₁₄)арил)амино;

либо его соли,

включающий стадии

а) обработки соединения фенилэтинилсилана формулы II,

где G представляет собой триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил или диметил-трет-бутилсилил, и R^2' представляет собой R², как определено выше, или его защищенное производное или группу-предшественник, в растворителе, таком как алифатический спирт или смесь алифатического спирта и простого эфира, например метанол или смесь метанола и тетрагидрофурана, с гидроксидом, карбонатом или алкоголятом щелочного металла или алкоголятом щелочно-земельного металла, с образованием раствора фенилэтина формулы III;

b) смешивания полученного раствора фенилэтина с соединением формулы IV,

где X представляет собой бром или йод, R^1' представляет собой R¹, как определено выше, или его защищенное производное или группу-предшественник, Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, в присутствии гомогенизированного палладиевого катализатора, соли меди и пространственно-затрудненного амина в растворителе, таком как эфир или смесь эфира и алифатического спирта, например тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и метанола, с образованием защищенного соединения формулы V,

где R^1' и R^2' представляет собой R¹ и R² соответственно, как определено выше, или их защищенные производные или их группы-предшественники, и Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, или его соли.

В конкретных вариантах воплощения первого аспекта настоящего изобретения G представляет собой триметилсилил, и/или X представляет собой бром, и/или гомогенным палладиевым катализатором является хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), и/или солью меди (I) является иодид меди (I), и/или пространственно-затрудненным амином является триэтиламин.

Конкретное воплощение первого аспекта настоящего изобретения предусматривает дальнейшее удаление трет-бутоксикарбонильной группы из защищенного соединения формулы V и, если это необязательно, удаление любой из остальных защитных групп и/или преобразование групп-предшествеников, которые могут присутствовать в R^1' и/или R^2' в соединении формулы V, стандартными методами в растворителе, например алифатическом спирте или эфире, с образованием соединения формулы I или его соли. Другое конкретное воплощение первого аспекта настоящего изобретения предусматривает удаление трет-бутоксикарбонильной группы из защищенного соединения формулы V, в частности из соединения, где R^1' и R^2' представляет собой R¹ и R² соответственно, в присутствии кислоты, в частности физиологически приемлемой кислоты, например метансульфоновой кислоты, в растворителе, например алифатическом спирте или эфире, таком как изопропанол, с образованием соединения формулы I или его соли.

Второй аспект данного изобретения представляет способ получения 4-[3-(аминометил)фенил]-1-[5-(2-фторфенилэтинил)-2-фураноил]пиперидина, т.е. соединения формулы Ia,

либо его соли,

включающий стадии

а) обработки 2-фторфенилэтинилсилильного соединения формулы IIa,

где G представляет собой триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил или диметил-трет-бутилсилил, в растворителе, таком как алифатический спирт или смесь алифатического спирта и эфира, например метанол или смесь метанола и тетрагидрофурана, гидроксидом, карбонатом или алкоголятом щелочного металла или алкоголятом щелочно-земельного металла, например карбонатом калия в метаноле, с образованием раствора 2-фторфенилэтина; и

b) смешивания полученного раствора 2-фторфенилэтина с соединением формулы IVа,

где X представляет собой бром или йод, Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, в присутствии гомогенизированного палладиевого катализатора, соли меди и пространственно-затрудненного амина в растворителе, таком как эфир или смесь эфира и алифатического спирта, например тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и метанола, с образованием 4-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-1-[5-(2-фторфенилэтинил)-2-фураноил]пиперидина, т.е. соединения формулы Va,

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил.

В конкретных вариантах воплощения второго аспекта настоящего изобретения G представляет собой триметилсилил, и/или X представляет собой бром, и/или гомогенным палладиевым катализатором является хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), и/или солью меди(I) является иодид меди(I), и/или пространственно-затрудненным амином является триэтиламин.

Конкретное воплощение второго аспекта настоящего изобретения предусматривает дальнейшее удаление трет-бутоксикарбонильной группы из 4-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-1-[5-(2-фторфенилэтинил)-2-фураноил]пиперидина формулы Va в растворителе с образованием соединения формулы Ia или его соли. Другое конкретное воплощение второго аспекта данного изобретения предусматривает удаление трет-бутоксикарбонильной группы из 4-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-1-[5-(2-фторфенилэтинил)-2-фураноил]пиперидина формулы Va в присутствии кислоты, в частности физиологически приемлемой кислоты, например метансульфоновой кислоты, в растворителе, например алифатическом спирте или эфире, таком как изопропанол, с образованием соединения формулы Ia или его соли, например соли метансульфоновой кислоты и 4-[3-(аминометил)фенил]-1-[5-(2-фтофенилэтинил)-2-фураноил]пиперидина.

Третий аспект данного изобретения представляет способ получения соединения формулы IV,

где R^1' представляет собой H, F, CF₃, OCF₃, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, (C₆-C₁₄)арил, (C₁-C₈)алкокси, (C₃-C₁₀)циклоалкокси, (C₆-C₁₄)арилокси, ди((C₁-C₈)алкил)амино, ди((C₃-C₁₀)циклоалкил)амино или ди((C₆-C₁₄)арил)амино или их замещенное производное или группу-предшественник; и

X представляет собой бром или йод,

включающий стадии

a) активации 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты или 5-йод-2-фуранкарбоновой кислоты, например, посредством ее преобразования в активированное производное кислоты, которое можно получить in situ или выделить, такое как галоидангидрид, в частности хлорангидрид, активированный эфир или ангидрид или смешанный ангидрид, например, обработкой галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид, в растворителе, таком как углеводород или хлорированный углеводород, например, в толуоле, при температуре от около 0°C до около 120°C, например, при температуре дефлегмации растворителя, или обработкой алкилхлоркарбонатом, таким как этилхлоркарбонат или изобутилхлоркарбонат, и основанием, например, триэтиламином, в растворителе, например галогенированном углеводороде или эфире, таком как тетрагидрофуран, при температуре от около от -10° до около 30°C, или обработкой его конденсирующим агентом или агентом сочетания, которые обычно используются для образования амидных связей в химии пептидов, например, таким карбодиимидом, как дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, или таким карбонилдиазолом, как карбонилдиимидазол или тетрафторборат O-((циано(этоксикарбонил)метилен)амино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU), или пропилфосфоновым ангидридом, необязательно в присутствии вспомогательного вещества, такого как 1-гидроксибензотриазол, например, в растворителе, например галогенированном углеводороде, эфире или амиде, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре от около 0°C до около 30°C, с получением активированной формы 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты или 5-йод-2-фуранкарбоновой кислоты, например 5-бром-2-фуроилхлорида или 5-йод-2-фуроилхлорида соответственно, активированную форму которых можно получить и в дальнейшем использовать в виде раствора, например в толуоле; и

b) смешивания полученной активированной формы 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты или 5-йод-2-фуранкарбоновой кислоты с соединением формулы VI,

где R^1' имеет такие же значения, как определено для формулы IV, и Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, в растворителе, например углеводороде, хлорированном углеводороде или эфире, таком как толуол или дихлорметан, необязательно в присутствии основания, например третичного амина, такого как триэтиламин.

Дальнейшее воплощение третьего аспекта предусматривает способ получения соединения формулы IV, где X представляет собой бром, т.е. соединения формулы IVb,

Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил,

включающий стадии

a) активации 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты с получением активированной формы 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты; и

b) смешивания полученной активированной формы 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты с соединением формулы VI в растворителе, необязательно в присутствии основания,

где к этому воплощению относятся все приведенные выше объяснения по третьему аспекту настоящего изобретения. Например, 5-бром-2-фуранкарбоновая кислота может быть активирована обработкой тионилхлоридом в кипящем с обратным холодильником толуоле с получением раствора 5-бром-2-фуроилхлорида в толуоле, который затем подвергают взаимодействию с соединением формулы VI в присутствии основания, такого как третичный амин, в толуоле или дихлорметане.

Четвертый аспект настоящего изобретения представляет способ получения соединения формулы IV, где R^1' представляет собой водород, т.е. соединения формулы IVa,

где X представляет собой бром или йод, и

Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил,

включающий стадии

a) активации 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты или 5-йод-2-фуранкарбоновой кислоты, например, посредством ее преобразования в активированное производное кислоты, которое можно получить in situ или выделить, такое как галоидангидрид, в частности хлорангидрид, активированный эфир или ангидрид или смешанный ангидрид, например, обработкой галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид, в растворителе, таком как углеводород или хлорированный углеводород, например, в толуоле, при температуре от около 0°C до около 120°C, например, при температуре дефлегмации растворителя, или обработкой алкилхлоркарбонатом, таким как этилхлоркарбонат или изобутилхлоркарбонат, и основанием, например триэтиламином, в растворителе, например в галогенированном углеводороде или эфире, таком как тетрагидрофуран, при температуре от около от -10° до около 30°C, или обработкой его конденсирующим агентом или агентом сочетания, которые обычно используются для образования амидных связей в химии пептидов, например, таким карбодиимидом, как дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, или таким карбонилдиазолом, как карбонилдиимидазол или тетрафторборат O-((циано(этоксикарбонил)метилен)амино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU), или пропилфосфоновым ангидридом, необязательно в присутствии вспомогательного вещества, такого как 1-гидроксибензотриазол, например, в растворителе, например в галогенированном углеводороде, эфире или амиде, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре от около 0°C до около 30°C, с получением активированной формы 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты или 5-йод-2-фуранкарбоновой кислоты, например 5-бром-2-фуроилхлорида или 5-йод-2-фуроилхлорида соответственно, активированную форму которых можно получить и в дальнейшем использовать в виде раствора, например в толуоле; и

b) смешивания полученной активированной формы 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты или 5-йод-2-фуранкарбоновой кислоты с соединением формулы VIa,

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, в растворителе, например углеводороде, хлорированном углеводороде или эфире, таком как толуол или дихлорметан, необязательно в присутствии основания, например третичного амина, такого как триэтиламин.

Конкретное воплощение четвертого аспекта дает способ получения соединения формулы IVa, где X представляет собой бром, т.е. соединения формулы IVc,

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил,

включающий стадии

b) смешивания полученной активированной формы 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты с соединением формулы VIa

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, в растворителе, необязательно в присутствии основания,

где к этому конкретному воплощению относятся все приведенные выше объяснения по четвертому аспекту настоящего изобретения. Например, 5-бром-2-фуранкарбоновая кислота может быть активирована обработкой тионилхлоридом в кипящем с обратным холодильником толуоле с получением 5-бром-2-фуроилхлорида, предпочтительно в виде раствора в толуоле, который затем подвергают взаимодействию с соединением формулы VIa в присутствии основания, такого как третичный амин, в толуоле или дихлорметане.

Пятый аспект настоящего изобретения представляет способ получения соединения формулы VI

Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил,

либо его соли,

включающий стадии

а) обработки соли 3-галогенбензиламина формулы VII,

1,2-бис(хлордиметилсилил)этаном в растворителе, например галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, в присутствии основания, например третичного амина, такого как триэтиламин, с получением 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана формулы VIII;

b) обработки полученного 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана формулы VIII в растворителе, таком как простой эфир, например тетрагидрофуран, алкиллитиевым соединением, например н-бутиллитием, и 1-бензил-4-пиперидоном при температуре от около от -80°C до около -40°C с получением спирта формулы IX;

c) обработки полученного спирта формулы IX кислотой, например неорганической кислотой, такой как фосфорная кислота, в растворителе, например галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, с получением гидроксипиперидинилбензиламина формулы X

в виде соли данной кислоты;

d) обработки гидроксипиперидинилбензиламина формулы X или его соли концентрированной неокисляющей кислотой при температуре от около 70°C до около 150°C с последующим подщелачиванием с получением олефина формулы XI;

e) обработки полученного олефина формулы XI ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, например алифатическом спирте, таком как метанол, этилацетате, эфире, таком как тетрагидрофуран, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, смеси двух или более таких растворителей или смеси одного или более таких растворителей с водой, в присутствии основания, например гидроксида, карбоната или алкоголята щелочного металла или третичного амина, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, предпочтительно при температуре от около 0°C до около 40°C, с получением защищенного амина формулы XII

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, Ph в формулах IX, X, XI и XII представляет собой фенил, X' в формулах VII и VIII представляет собой бром или йод, R^1' в формулах VII, VIII, IX, X, XI и XII имеет значения, как определено выше для формулы VI.

Конкретным воплощением пятого аспекта является воплощение, где X' является бромом.

Еще одно конкретное воплощение пятого аспекта предусматривает последующую обработку защищенного амина формулы XII,

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, Ph представляет собой фенил,

и R^1' имеет значения, как определено выше для формулы VI, водородом при давлении от примерно 200 кПа до примерно 3000 кПа в растворителе, например алифатическом спирте или этилацетате, в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органической или неорганической кислоты, например уксусной кислоты, с получением соединения формулы VI,

где R^1' имеет значения, как определено выше для формулы VI, и Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, в форме его соли или, при необходимости, в форме свободного соединения формулы VI.

Шестой аспект настоящего изобретения представляет способ получения соединения формулы VI,

Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил,

либо его соли,

включающий стадии

а) обработки 3-(4-пиридил)бензальдегида формулы XIII,

гидроксиламином или солью гидроксиламина в растворителе, например алифатическом спирте, необязательно в присутствии основания, при температуре от примерно 0°C до примерно 40°C с получением оксима формулы XIV или его соли;

b) обработки полученного оксима формулы XIV или его соли водородом при давлении от около 300 кПа до около 1500 кПа в растворителе, например полярном органическом растворителе, таком как алифатический спирт, например метанол, в присутствии палладиевого катализатора, при температуре от около 20°C до около 50°C с получением 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XV или его соли;

c) обработки полученного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XV или его соли ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, например алифатическом спирте, таком как метанол, этилацетате, эфире, таком как тетрагидрофуран, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, смеси двух или более таких растворителей или смеси одного или более таких растворителей с водой, в присутствии основания, например гидроксида, карбоната или алкоголята щелочного металла или третичного амина, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, предпочтительно при температуре от около 0°C до около 40°C, с получением Boc-защищенного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVI,

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, и

d) обработки полученного Boc-защищенного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVI водородом в растворителе, например алифатическом спирте, таком как этанол, при давлении от около 2000 кПа до около 6000 кПа, в присутствии платинового катализатора, в присутствии кислоты, такой как, например, хлористоводородная или серная кислота, с получением соединения формулы VI или его соли;

где R^1' в формулах XIII, XIV, XV и XVI имеет значения, как определено выше для формулы VI.

Одним из конкретных воплощений шестого аспекта является способ получения соединения формулы VI,

Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил,

или его соли,

включающий стадии

а) обработки 3-(4-пиридил)бензальдегида формулы XIII

гидрохлоридом гидроксиламина в растворителе, например алифатическом спирте, таком как метанол, при температуре от около 0°C до около 40°C с получением гидрохлорида оксима формулы XIVa;

b) обработки полученного гидрохлорида оксима формулы XIVa водородом при давлении от около 300 кПа до около 1500 кПа в растворителе, например полярном органическом растворителе, таком как алифатический спирт, например метанол, в присутствии палладиевого катализатора, при температуре от около 20°C до около 50°C с получением гидрохлорида 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVa;

c) обработки полученного гидрохлорида 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVa ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, например алифатическом спирте, таком как метанол, этилацетате, эфире, таком как тетрагидрофуран, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, смеси двух или более таких растворителей или смеси одного или более таких растворителей с водой, в присутствии основания, например гидроксида, карбоната или алкоголята щелочного металла или третичного амина, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, предпочтительно при температуре от около 0°C до около 40°C, с получением Boc-защищенного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVI,

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, и

d) обработки полученного Boc-защищенного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVI водородом в растворителе, например алифатическом спирте, таком как этанол, при давлении от около 2000 кПа до около 6000 кПа, в присутствии платинового катализатора, в присутствии хлористоводородной или серной кислоты, с получением соединения формулы VI или его соли;

где R^1' в формулах XIII, XIVa, XVa и XVI имеет значения, как определено выше для формулы VI.

Седьмой аспект настоящего изобретения представляет способ получения соединения формулы VI

Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил,

или его соли,

включающий стадии

а) обработки 3-(4-пиридил)бензонитрила формулы XVII,

водородом в присутствии палладиевого катализатора при давлении от около 2000 кПа до около 6000 кПа в присутствии кислоты, например хлористоводородной кислоты, либо комплексным гидридом, таким как алюмогидрид лития, боргидрид лития или боргидрид натрия, необязательно в присутствии вспомогательного вещества, такого как кислота или хлортриметилсилан, в растворителе, например алифатическом спирте или эфире, таком как тетрагидрофуран, с получением 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XV или его соли;

b) обработки полученного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XV или его соли ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, например алифатическом спирте, таком как метанол, этилацетате, эфире, таком как тетрагидрофуран, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, смеси двух или более таких растворителей или смеси одного или более таких растворителей с водой, в присутствии основания, например гидроксида, карбоната или алкоголята щелочного металла или третичного амина, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, предпочтительно при температуре от около 0°C до около 40°C, с получением Boc-защищенного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVI,

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, и

c) обработки полученного Boc-защищенного 3-(4-пиридил)бензиламина формулы XVI водородом в растворителе, например алифатическом спирте, таком как этанол, при давлении от около 2000 кПа до около 6000 кПа, в присутствии платинового катализатора, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная или серная кислота, с получением соединения формулы VI или его соли;

где R^1' в формулах XV, XVI и XVII имеет значения, как определено выше для формулы VI.

Восьмой аспект настоящего изобретения представляет способ получения 4-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]пиперидина или его соли,

включающий стадии

а) обработки гидрохлорида 3-бромбензиламина или гидрохлорида 3-йодбензиламина 1,2-бис(хлордиметилсилил)этаном в галогенированном алифатическом углеводороде в присутствии третичного амина с получением соответствующего 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана, где галогеном является бром или йод;

b) обработки полученного 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана в эфире алкиллитиевым соединением и 1-бензил-4-пиперидоном при температуре от около от -80°C до около -40°C с получением 1-[3-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензил]-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана;

c) обработки полученного 1-[3-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензил]-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана неорганической кислотой в галогенированном углеводороде с получением 3-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензиламина в виде соли используемой неорганической кислоты;

d) обработки полученного 3-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензиламина концентрированной неокисляющей кислотой при температуре от около 70°C до около 150°C, с последующим подщелачиванием с получением 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензиламина; и

e) обработки полученного 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензиламина ди-трет-бутилдикарбонатом алифатическом спирте, таком как метанол, этилацетате, эфире, таком как тетрагидрофуран, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, смеси двух или более таких растворителей или смеси одного или более таких растворителей с водой, в присутствии основания, например гидроксида, карбоната или алкоголята щелочного металла или третичного амина, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, предпочтительно при температуре от около 0°C до около 40°C, с получением трет-бутилового эфира 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропир

Способы получения ингибиторов триптазы

Патент 2378271