Производные пиразолпиримидина

Производные пиразолпиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным пиразолпиримидина, способу их изготовления, их применению для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных метаботропными глутаматными рецепторами, их применению для приготовления лекарств для лечения таких заболеваний и содержащим их фармацевтическим композициям.

В частности, данное изобретение относится к производным пиразолпиримидина общей формулы I

где

p представляет собой 0 или 1;

R¹ и R² могут независимо друг от друга представлять собой Н; галоген: низший алкил, возможно замещенный низшим алкокси; низший алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном; или СF₃;

R³ представляет собой низший алкил; гидрокси-низший алкил; или NR^aR^b;

R^a и R^b независимо выбраны из группы, состоящей из:

Н;

низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним гидрокси, фтором, циклоалкилом, арилом, гетероарилом или NR^cR^d, где R^c и R^d независимо выбраны из Н или низшего алкила;

циклоалкил;

арил;

гетероарил;

или R^a и R^b могут образовать возможно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены;

R⁴ представляет собой Н, Сl, низший алкокси, циклоалкил или неразветвленный низший алкил, который возможно замещен одним или более чем одним F:

R⁵ представляет собой Н; галоген или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемым солям,

за исключением соединений следующих формул:

пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, 7-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-N-[3-(4-морфолинилсульфонил)фенил];

пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, 7-(дифторметил)-N-[3-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-5-фенил] и

пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, 7-(дифторметил)-5-(4-мeтoкcифeнил)-N-[3-(4-мopфoлинилcyльфoнил)фeнил].

Три соединения, исключенные из объема формулы I, известны из химических библиотек. Эти три соединения никогда не упоминались в связи с метаботропными глутаматными рецепторами.

Было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов. Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит через взаимодействие нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.

L-глутаминовая кислота, наиболее распространенный нейромедиатор ЦНС, играет решающую роль в большом числе физиологических процессов. Рецепторы, зависящие от глутаматных стимулов, делятся на две основные группы. Первую основную группу образуют контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR, от metabotropic glutamate receptors) образуют вторую основную группу и, кроме того, принадлежат семейству рецепторов, связанных с G-белками.

В настоящее время известно восемь разных типов этих рецепторов mGluR, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании структурных параметров, различия влияния на синтез вторичных метаболитов и различного сродства к низкомолекулярным химическим соединениям эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы; mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II, и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к группе II, могут быть использованы для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти. Другие состояния, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточное мозговое кровоснабжение, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Также состояния, которые можно лечить, - это хроническая и острая боль, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS, от amyotrophic lateral sclerosis), слабоумие, вызванное спидом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или лекарственный паркинсонизм, а также состояния, которые ведут к глутамат-недостаточным функциям, таким, например, как спазмы мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия, депрессии и глиома, так как было обнаружено, что антагонисты mGluR2 снижают клеточную пролиферацию в клетках глиомы человека (J.Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95).

Предметом данного изобретения являются соединения формулы I и их фрамацевтически приемлемые соли сами по себе и в качестве фармацевтически активных субстанций, а также их изготовление, лекарства, основанные на соединении по изобретению, и их производство, а также применение соединений по изобретению для борьбы с заболеваниями указанного типа или их предотвращения, и соответственно, производства соответствующих лекарств.

Соединения формулы I могут также быть использованы в форме их пролекарств. Примерами являются эфиры, N-оксиды, фосфатные эфиры, гликоамидные эфиры, глицеридные конъюгаты и т.п. Пролекарства могут повысить ценность преимущества данных соединений в отношении всасывания, фрамакокинетики, распределения и транспорта в мозг.

Изобретение также относится к применению соединения формулы I по изобретению, включая соединения следующих формул:

пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, 7-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-N-[3-(4-морфолинилсульфонил)фенил];

пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, 7-(дифторметил)-N-[3-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-5-фенил] и

пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, 7-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-N-[3-(4-морфолинилсульфонил)фенил];

а также их фармацевтически приемлемых солей для лечения или предотвращения заболевания указанного типа, а также их применению в производстве соответствующих лекарств.

Если не указано иное, следующие термины, использованные в данном описании, имеют данные ниже определения.

Термин «низший алкил» обозначает прямоцепный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток с 1-7 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, такими как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, изо-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин «гидрокси-низший алкил» обозначает остаток низшего алкила в смысле вышеприведенного определения, содержащий одну, две, три или четыре гидрокси группы, предпочтительно одну. Примеры остатков «гидрокси-низшего алкила» включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 3-пропанол, изо-бутанол и т.п.

Термин «низший алкенил» обозначает прямоцепные или разветвленные ненасыщенные углеводородные остатки с 2-7 атомами углерода, предпочтительно с 2-4 атомами углерода, такие как этенил или пропенил.

Термин «низший алкокси» обозначает остаток низшего алкила в смысле вышеприведенного определения, связанный через атом кислорода. Примеры остатков «низшего алкокси» включают метокси, этокси, изопропокси и т.п. Примеры низшего алкокси, замещенного одним или более чем одним галогеном, включают группы 2,2,2-трифторэтокси.

Термин «арил» относится к ароматической карбоциклической группе, состоящей из одного индивидуального цикла или одного или более конденсированных циклов, в которых по меньшей мере один цикл является ароматическим по своей природе. Предпочтительная арильная группа представляет собой фенил.

Термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному циклу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительны гетероарильные группы, содержащие азот. Примерами таких гетероарильных групп являются пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил.

Термин «галоген» охватывает фтор, хлор, бром и иод.

Термин «циклоалкил» означает циклоалкильную группу, содержащую 3-12, предпочтительно 3-6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин «5- или 6-членный гетероцикл» обозначает гетероцикл, имеющий 5 или 6 членов в цикле, содержащий по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цикла и возможно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, О или S, при этом остальные члены цикла являются атомами углерода. Примеры 5- или 6-гетероцикла включают (не ограничиваясь ими) 1Н-тетразол; 2Н-тетразол; 1,2,3- и 1,2,4-триазол; имидазол; пиррол; 1,2,3-, 1,3,4- или 1,2,5-тиадиазин; 1,4-оксазин; 1,2- или 1,4-тиазин; 4-морфолинил; 1-пирролидинил; 1-пиперазинил, предпочтительно 4-морфолинил; 1-пирролидинил или 1-пиперазинил. Заместители такого 5- или 6-членного гетероцикла включают (не ограничиваясь ими) галоген, амино, нитро, циано, гидрокси, гидрокси-низший алкил, низший алкокси, низший алкенил, циклоалкил, низший алкил; или СF₃, и предпочтительно низший алкил; или CF₃.

Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения» относится к любой соли, полученной с неорганической или органической кислотой или основанием.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, в которых:

p представляет собой 0 или 1;

R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена; низшего алкила, возможно замещенного низшим алкокси; низшего алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним галогеном; или СF₃;

R³ выбран из группы, состоящей из низшего алкила; гидрокси-низшего алкила; NR^aR^b,

где

R^a и R^b независимо выбраны из группы, состоящей из;

Н;

низшего алкила, возможно замещенного одним или более чем одним гидрокси, фтор, циклоалкил, арил, гетероарил или NR^cR^d,

где R^c и R^d независимо выбраны из Н или низшего алкила;

циклоалкила;

арила;

гетероарила;

или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют 4-морфолинильную; 1-пирролидинильную или 1-пиперазинильную группу;

R⁴ представляет собой Н, циклопропил или неразветвленный низший алкил, который возможно замещен одним или более чем одним F;

R⁵ представляет собой Н; галоген или низший алкил.

Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те, в которых R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Сl, Me, СF₃, МеО, ЕtO и СF₃СН₂O-, и R³, R⁴, R⁵ и p такие, как определено выше.

Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те, в которых R³ представляет собой низший алкил; и R¹, R², R⁴, R⁵ и p такие, как определено выше, например следующие соединения:

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а] пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(3,4-Дихлор-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(3,4-Дихлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(3-Метил-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(3-Этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(3-этокси-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-[3-(2,2,2-Трифтор-этокси)-4-трифторметил-фенил]-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-[3-2,2,2-трифтор-этокси)-4-трифторметил-фенил]-пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-3-метил-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(3-Фтор-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(3-Хлор-4-трифторметил-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(3-фтор-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(3-Хлор-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(3-Фтор-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметокси-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(4-Трифторметокси-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(3,4-Дифтор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(4-Трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

7-Метил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-этил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-пропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-циклопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

7-Циклопропил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид;

7-Хлор-5-(4-хлор-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид и

5-(4-Хлор-фенил)-7-метокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метансульфонил-фенил)-амид.

Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те, в которых R³ представляет собой гидрокси-низший алкил; и R¹, R², R⁴, R⁵ и p такие, как определено выше, например следующие соединения:

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоилметил-фенил)-амид и

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоилметил-фенил)-амид.

Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те, у которых R³ представляет собой NR^aR^b;

где R^a и R^b независимо выбраны из:

Н;

низшего алкила, возможно замещенного одним или более чем одним гидрокси, фтор, циклоалкил, арил, гетероарил, или NR^cR^d, где R^c и R^d независимо выбраны из Н или низшего алкила;

циклоалкила;

арила;

гетероарила;

и R¹, R², R⁴, R⁵ и p такие, как определено выше, например следующие соединения:

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(3-Этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(3-этокси-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(3-Метил-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(3,4-Дихлор-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(3,4-Дихлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-3-метил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-[3-(2,2,2-Трифтор-этокси)-4-трифторметил-фенил]-7-трифторметил- пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-[3-(2,2,2-трифтор-этокси)-4-трифторметил-фенил]-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-3-метил-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-этансульфонил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-этансульфонил)-фенил]-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-этилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-диметилсульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-3-метил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-этилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-диметилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-циклопропилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-изопропилсульфамоил-фенил)-амид:

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-изопропилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2,2,2-трифтор-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2,2,2-трифтор-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(3-Метил-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-циклопропилсульфамоил-фенил)-амид;

5-(3,4-Дихлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-циклопропилсульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-циклопропилсульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-3-метил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-циклопропилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-циклопропилсульфамоил-фенил)-амид;

5-(3,4-Дихлор-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-циклопропилсульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-циклопропилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-изобутилсульфамоил-фенил) -амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(циклопропилметил-сульфамоил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(3-этокси-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-циклопропилсульфамоил-фенил)-амид;

5-(3-Этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-циклопропилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-изобутилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(циклопропилметил-сульфамоил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-бензилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-фенилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-бензилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-трифторметансульфонил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-трифторметансульфонил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2,2-диметил-пропилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-трет-бутилсульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2,2-диметил-пропилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-трет-бутилсульфамоил-фенил)-амид;

5-(3-Хлор-4-трифторметил-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(3-фтор-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(3-Хлор-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-[(пиридин-3-илметил)-сульфамоил]-фенил}-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-[(пиридин-3-илметил)-сульфамоил]-фенил}-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-[(пиридин-2-илметил)-сульфамоил]-фенил}-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-[(пиридин-2-илметил)-сульфамоил]-фенил}-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-пиридин-4-ил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-пиридин-4-ил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметокси-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Трифторметокси-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(3,4-Дифтор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(3-Хлор-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-[3-(2,2,2-Трифтор-этокси)-4-трифторметил-фенил]-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(3-Метил-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(3-Этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(3,4-Дихлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(3-Фтор-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(4-Трифторметокси-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(3-этокси-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-метил-3-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-метил-3-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-[бис-(2-гидрокси-этил)-сульфамоил]-фенил}-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-[бис-(2-гидрокси-этил)-сульфамоил]-фенил}-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метил-5-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метил-5-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-хлор-5-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-хлор-5-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-хлор-5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-хлор-5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-2-метил-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-2-метил-фенил]амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-диметиламино-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-диметиламино-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(1-гидроксиметил-циклопентилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-метил-пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Метил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-этил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-этил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-пропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-пропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-циклопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-циклопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-циклопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-трет-бутилсульфамоил-фенил)-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-циклопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(1-гидроксиметил-циклопентилсульфамоил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-циклопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-2-метил-фенил]-амид;

7-Циклопропил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-сульфамоил-фенил)-амид;

7-Циклопропил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-фенил]-амид;

7-Циклопропил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-трет-бутилсульфамоил-фенил)-амид и

7-Циклопропил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3- карбоновой кислоты [5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-2-метил-фенил]-амид.

Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, где R³ представляет собой 4-морфолинил; и R¹, R², R⁴, R⁵ и p такие, как определено выше, например следующие соединения:

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-3-метил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид;

5-(3,4-Дихлор-фенил)-7-дифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид;

5-(3,4-Дихлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид;

5-(3-Метил-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид и

5-(3-Этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид.

Еще другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, где R³ представляет собой пирролидин и R¹, R², R⁴, R⁵ и p являются такими, как определено выше, например следующие соединения:

7-Трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-амид;

7-Дифторметил-5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-амид и

5-(4-Хлор-3-метил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-амид;

5-(4-Хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-((3)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-амид и

5-(4-Хлор-фенил)-7-циклопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-((3)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-амид.

Соединения по изобретению могут быть приготовлены согласно способу, включающему в себя стадии, на которых соединение формулы VI

подвергают взаимодействию с соединением формулы VII,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и p такие, как определено в формуле I выше;

с получением соединения формулы I, и при желании превращают соединение формулы I в его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения могут быть легко изготовлены согласно известным из уровня техники методам как таковым с учетом природы соединения, которое собираются превратить в соль. Неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, p-толуолсульфоновая кислота и т.п., пригодны для образования фармацевтически приемлемых солей основного соединения формулы I.

Синтез промежуточного соединения формулы (VI), упомянутого выше, может быть осуществлен согласно следующим общим методам I и/или Ia, которые представлены ниже на схеме 1 и схеме 1а. Метод, приведенный на схеме 1, удобен для промежуточного соединения VI, где R⁴ представляет собой СF₃ или CHF₂, в то время как для промежуточного соединения VI, где R⁴ представляет собой линейный C_1-3алкил или циклопропил, предпочтительным является метод, представленный на схеме 1а.

Что касается взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (VI), оно может быть осуществлено, например, согласно следующему общему методу II, который представлен ниже на схеме 2. На этих схемах (I, Iа и II), R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и p такие, как определено выше. Методы I/Iа и II могут быть использованы для получения всех соединений формулы I.

Общий метод I

Схема 1

Стадия 1.1:

К перемешиваемому раствору соединения формулы (III) в органическом растворителе (например, трет-бутил-метиловом эфире) при комнатной температуре добавляют раствор метоксида натрия в метаноле, а затем раствор соединения формулы (II) в органическом растворителе (например, трет-бутил-метиловом эфире). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение около 19 ч, охлаждают, подкисляют и экстрагируют (например, диэтиловым эфиром). Объединенные органические слои промывают и сушат (например, с помощью MgSO₄) и выпаривают с получением неочищенного соединения формулы (IV), которое может быть использовано без дальнейшей очистки.

Стадия 1.2:

Перемешиваемую смесь имеющегося в продаже 3-амино-4-этоксикарбонил-пиразола (соединение формулы (V)) и соединения формулы (IV) в органической кислоте (например, уксусной кислоте) нагревают в условиях дефлегмации в течение около 1,5 ч. Реакционную смесь выпаривают и неочищенный продукт растворяют в смеси концентрированного основания (например, КОН в метаноле и воде). Реакционную смесь перемешивают при около 60°С в течение около 1,5 ч, охлаждают, подкисляют и концентрируют. Осадок собирают фильтрацией и очищают далее (например, кристаллизацией из диэтилового эфира/метанола) с получением соединения формулы (VI).

Общий метод Ia

Схема 1а

Стадия 1а.1:

К суспензии гидрида натрия в толуоле последовательно добавляют диэтилкарбонат и соединение формулы (II). Раствор медленно нагревают до 100°С, в течение чего образуется газообразный водород. Смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 6-15 ч. После охлаждения смеси до 10°С добавляют уксусную кислоту, затем ледяную воду и концентрированную НСl. Смесь экстрагируют (например, этилацетатом). Органический слой последовательно промывают водным раствором NaHCO₃, водой и рассолом, сушат (например, с помощью Na₂SO₄) и выпаривают. Оставшийся неочищенный продукт формулы (IХ) может быть использован непосредственно на следующей стадии или, возможно, очищен, например дистилляцией.

Стадия 1а.2:

Смесь соединения формулы (IХ) и 3-амино-4-этоксикарбонил-пиразола (соединение формулы (V)) нагревают либо без добавок с перемешиванием до около 150°С в течение 2-6 ч, либо, предпочтительно, в растворителе (таком, например, как уксусная кислота) в течение 8-20 ч. Продукт формулы (X) может быть выделен с помощью общепринятой процедуры обработки, например осаждением продукта водой или распределением реакционной смеси между водой и органическим растворителем, таким как дихлорметан, и неочищенный продукт может быть очищен далее, например кристаллизацией.

Стадия 1а.3:

Соединение формулы (X) нагревают при перемешивании с РОCl₃ до 80-100°С в течение 1-15 ч, предпочтительно в присутствии основного ката