2379288 - Новые производные пирролидин-3,4-дикарбоксамида

Новые производные пирролидин-3,4-дикарбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным пирролидин-3,4-дикарбоксамида формулы (I):

где X означает N или C-R⁶; R¹ означает С_1-7алкил, С_3-10циклоалкил, С_3-10циклоалкил-С_1-7алкил, фтор-С_1-7алкил, гидрокси-С_1-7алкил, CN-C_1-7алкил, R¹⁰C(O), R¹⁰OC(O)-, N(R¹¹,R¹²)C(O)-, R¹⁰OC(O)C_1-7алкил, N(R¹¹,R¹²)C(O)-C_1-7алкил, R¹⁰SO₂, R¹⁰-SO₂-C_1-7aлкил, N(R¹¹,R¹²)-SO₂, N(R¹¹,R¹²)-SO₂-С_1-7алкил, арил-С_1-7алкил, 5-членный моноциклический гетероарил, включающий атом азота, где кольцевой атом углерода может быть замещен карбонильной группой, гетероарил-С_1-7алкил, где термин «гетероарил» означает ароматическое 5-членное моноциклическое кольцо, с 1 атомом S, или 6-членное моноциклическое кольцо, с 1 атом N, С_1-7алкокси-С_1-7алкил, С_1-7алкоксикарбонил-С_3-10циклоалкил-С_1-7алкил или замещенный галогеном 4-членный гетероциклил-С_1-7алкил, с одним атомом О; R² означает Н, C_1-7алкил; R³ означает арил, арил-С_1-7алкил, гетероарил, гетероарил-С_1-7алкил, где термин «гетероарил» означает 5-членное моноциклическое кольцо, с 1 атомом S, 6-членное моноциклическое кольцо, с 1 или 2 атомами N, 9-, 10-членную бициклическую систему, с 1 или 2 атомами N в одном кольце; R⁴ означает Н, С_1-7алкил, ОН; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-7алкила, С_1-7алкокси, фтор-С_1-7алкила, фтор-С_1-7алкилокси; R⁹ означает арил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклил-С(О)-; R¹⁰ означает Н, С_1-7алкил, С_3-10циклоалкил, С_3-10циклоалкил-С_1-7алкил, фтор-С_1-7алкил, гетероарил, гетероарил-С_1-7алкил, где термин «гетероарил» означает 5-членное моноциклическое кольцо, с 4 атомами N, 5-членный гетероциклил, с 1 атомом N; R¹¹, R¹² независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, С_1-7алкила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-7алкила; и их фармацевтически приемлемые соли; где термин "арил" означает фенильную группу, которая может быть необязательно замещена заместителями в количестве от 1 до 5, которые независимо выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, CF₃, NH₂, С_1-7алкилсульфонил, С_1-7алкокси, фтор-С_1-7алкил, фтор-С_1-7алкокси; термин "гетероциклил" означает неароматическую моноциклическую 5-6-членную гетероциклическую группу с 1, 2 атомами N, или с 1 атомом N и 1 атомом О, причем гетероциклильная группа может быть замещенной таким образом, как указано в отношении термина "арил", а один атом углерода кольцевой системы гетероциклильной группы может быть замещен карбонильной группой; термин "гетероарил" означает ароматическую 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, которая может включать 1, 2, 3 атома N, или 1 атом N и 1 атом S, причем гетероарильная группа может быть замещенной таким образом, как указано в отношении термина "арил", а один атом углерода кольцевой системы гетероарильной группы может быть замещен карбонильной группой. Соединения I обладают ингибирующей активностью в отношении фактора коагуляции Ха, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции и для приготовления лекарственного средства. 3 н. и 24 з.п. ф-лы.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным пирролидин-3,4-дикарбоксамида формулы (I):

в которой

Х представляет собой N или C-R⁶;

R¹ представляет собой галоген, низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-(низший алкил), фтор-(низший алкил), гидрокси-(низший алкил), CN-(низший алкил), гидрокси-(фторзамещенный низший алкил), низший алкинил, R¹⁰C(O)-, R¹⁰OC(O)-, N(R¹¹,R¹²)C(O)-, R¹⁰OC(О)-(низший алкил), N(R^ll,R¹²)C(O)-(низший алкил), R¹⁰-SO₂, R^l0-SO₂-(низший алкил), N(R¹¹,R¹²)-SO₂, N(R¹¹,R¹²)-SO₂-(низший алкил), арил-(низший алкил), гетероарил, гетероарил-(низший алкил), (низший алкокси)-(низший алкил), (низший алкоксикарбонил)-циклоалкил-(низший алкил) или гетероциклил-(низший алкил);

R² представляет собой водород или низший алкил;

R³ представляет собой арил, арил-(низший алкил), гетероарил или гетероарил-(низший алкил);

R⁴ представляет собой водород, низший алкил или гидрокси;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, низший алкил, низший алкокси, фтор-(низший алкил), фтор-низший алкилокси) или CN;

R⁹ представляет собой арил, гетероциклил, гетероарил или гетероциклил-С(O)-;

R¹⁰ представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-(низший алкил), гидрокси-(низший алкил), фтор-(низший алкил), (низший алкил)-SO₂-(низший алкил), арил, арил-(низший алкил), гетероарил, гетероарил-(низший алкил) или гетероциклил;

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, низший алкил, гидрокси-(низший алкил), фтор-(низший алкил), циклоалкил, циклоалкил-(низший алкил), арил, арил-(низший алкил), гетероарил и гетероарил-(низший алкил); или R¹¹ и R¹², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила, пирролинила или азетидинила, указанная гетероциклическая кольцевая система может быть необязательно замещенной низшим алкилом, галогеном или гидрокси;

и к их фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанных соединений, к фармацевтическим композициям, которые содержат такие соединения, а также к применению этих соединений для получения фармацевтических композиций.

Соединения формулы (I) обладают активностью и ингибируют фактор коагуляции Ха. Эти соединения часто оказывают влияние на коагуляцию крови. Они ингибируют процесс образования тромбов и могут быть использованы для лечения и/или профилактики тромботических нарушений и расстройств, в частности, таких как артериальный и венозный тромбоз, глубокий венозный тромбоз, окклюзионное поражение периферической артерии, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, болезнь коронарных артерий, эмболия сосудов легких, инсульт (тромбоз сосудов головного мозга) вследствие фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии), воспаление и артериосклероз. Эти соединения могут быть полезны при лечении экстренного закрытия сосуда, связанного с тромболитической терапией, и рестеноза, например, после транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА) или шунтирования коронарных или периферических артерий при длительном поддержании доступа к сосуду при проведении пациенту гемодиализа. Ингибиторы фактора Х (F.Xa) согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве части комбинационной терапии вместе с антикоагулянтами различного действия, или с ингибитором агрегации тромбоцитов, или с тромболитическим агентом. Кроме того, эти соединения оказывают воздействие на клетки опухолей и предотвращают метастазы. Они также могут быть использованы в качестве противоопухолевых агентов.

Ранее предполагалось использовать для ингибирования образования тромбов и для лечения соответствующих заболеваний другие ингибиторы фактора Ха, которые структурно не взаимосвязаны с соединениями согласно настоящему изобретению (WO 03/045912). Однако все еще сохраняется необходимость в новых ингибиторах фактора Ха, которые обладали бы улучшенным комплексом фармакологических свойств, например более высокой селективностью по отношению к фактору коагуляции Ха.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые представляют собой ингибиторы фактора Ха. Неожиданно оказалось, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют фактор коагуляции Ха и также проявляют лучшие фармакологические свойства по сравнению с другими соединениями, уже известными из предшествующего уровня техники.

Если не указано иное, то для установления значения и объема различных терминов, используемых в тексте настоящей заявки, и для иллюстрации возможных случаев использования таких терминов следует использовать приведенные ниже определения.

В тексте настоящей заявки термин "низший" используется для обозначения группы, состоящей из от одного до семи, предпочтительно, от одного до четырех атомов углерода.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными.

Термин "алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к линейному или разветвленному, моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно, от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно, от одного до десяти атомов углерода. Группы низший алкил, такие как описано ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин "низший алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к линейному или разветвленному, моновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до семи атомов углерода, предпочтительно, от одного до четырех атомов углерода. Значение этого термина дополнительно может быть проиллюстрировано такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил. Низшие алкильные группы могут быть необязательно замещенными, например, группой гидрокси или CN. Такие замещенные низшие алкильные группы указываются как "гидрокси-(низший алкил)" или "CN-(низший алкил)" соответственно. Другим возможным необязательным заместителем является, например, галоген. Незамещенные низшие алкильные группы являются предпочтительными.

Термин "фтор-(низший алкил)" относится к низшим алкильным группам, которые являются однократно или многократно замещенными фтором. Примерами групп фтор-(низший алкил) являются, например, группы CFH₂, CF₂H, CF₃, CF₃CH₂, CF₃(СН₂)₂, (CF₃)_2вН и CF₂H-CF₂.

Термин "циклоалкил" относится к моновалентному карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно, от 3 до 6 атомов углерода, например, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "алкокси" относится к группе R′-O-, в которой R′ представляет собой алкил. Термин "низший алкокси" относится к группе R′-O-, в которой R′ представляет собой низший алкил.

Термин "тиоалкокси" относится к группе R′-S-, в которой R′ представляет собой алкил. Термин "тио-(низший алкокси)" относится к группе R′-S-, в которой R′ представляет собой низший алкил.

Термин "фтор-(низший алкокси)" относится к группе R"-O-, в которой R" представляет собой фтор-(низший алкил). Примерами групп фтор-(низший алкокси) являются, например, группы CFH₂-O, CF₂H-O, CF₃-О, CF₃CH₂-О, CF₃(СН₂)₂-O, (CF₃)_2вН-O, и CF₂H-CF₂-O.

Термин "алкенил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к углеводородному остатку с линейной или разветвленной цепью, включающему олефиновую связь и от 2 до 20, предпочтительно, от 2 до 16 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 10 атомов углерода. Низшие алкенильные группы, как описано ниже, также являются предпочтительными алкенильными группами. Термин "низший алкенил" относится к углеводородному остатку с линейной или разветвленной цепью, включающему олефиновую связь и от 2 до 7, предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода, например к такому как 2-пропенил.

Термин "алкинил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к углеводородному остатку с линейной или разветвленной цепью, включающему тройную связь и до 20, предпочтительно, до 16 атомов углерода. Термин "низший алкинил" относится к углеводородному остатку с линейной или разветвленной цепью, включающему тройную связь и от 2 до 7, предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода, например к такому остатку, как 2-пропинил. Низшие алкинильные группы могут быть замещенными, например, группой гидрокси.

Термин "алкилен" относится к бивалентному насыщенному алифатическому углеводородному остатку с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно, вплоть до 10 атомов углерода. Низшие алкиленовые группы, которые описаны ниже, также являются предпочтительными алкиленовыми группами. Термин "низший алкилен" относится к бивалентному насыщенному алифатическому углеводородному остатку с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 6 или от 3 до 6 атомов углерода. Алкиленовые или низшие алкиленовые группы с линейной цепью являются предпочтительными.

Термин "арил" относится к фенильной или нафтильной группе, предпочтительно, к фенильной группе, которая может быть необязательно замещенной заместителями в количестве от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей: низший алкенил, низший алкинил, диоксо-(низший алкилен) (с образованием, например, бензодиоксильной группы), галоген, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N-(H, низший алкил), N-(низший алкил)₂, аминокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, тио-(низший алкокси), низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фтор-(низший алкил), фтор-(низший алкокси), (низший алкоксикарбонил)-(низший алкокси), карбокси-(низший алкокси), карбамоил-(низший алкокси), гидрокси-(низший алкокси), NH₂-(низший алкокси), N-(H, низший алкил)-(низший алкокси), N(низший алкил)₂-(низший алкокси), бензилокси-(низший алкокси), моно- или ди-(низший алкил), замещенный аминосульфонилом, и низший алкил, который может быть необязательно замещенным галогеном, группой гидрокси, группой NH₂, группой N(H, низший алкил) или группой N(низший алкил)₂, предпочтительно, заместитель выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: низший алкенил, низший алкинил, диоксо-(низший алкилен) (с образованием, например, бензодиоксильной группы), галоген, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂, аминокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, тио-(низший алкокси), низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фтор-(низший алкил), фтор-(низший алкокси), (низший алкоксикарбонил)-(низший алкокси), карбокси-(низший алкокси), карбамоил-(низший алкокси), гидрокси-(низший алкокси), NH₂-(низший алкокси), N(H, низший алкил)-(низший алкокси), N(низший алкил)₂-(низший алкокси), бензилокси-(низший алкокси) и низший алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, группой гидрокси, группой NH₂, группой N(H, низший алкил) или группой N(низший алкил)₂. Предпочтительными заместителями являются галоген, низший алкокси, фтор-низший алкокси), тио-(низший алкокси) и амино.

Термин "гетероциклил" при использовании в тексте настоящей заявки означает неароматический моноциклический гетероциклический радикал, содержащий 4 или 6 членов в кольце, которые включают 1, 2, или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероатом может представлять собой -SO- или -SO₂-. Примерами подходящих гетероциклических радикалов являются пирролидинил, оксопирролидинил, изоксазолидинил, изоксазолинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, 2-оксопиперидинил, 3-оксоморфолинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксооксазолидинил, 2-оксоазетидинил, пиперазинил, морфолинил, пиранил, тетрагидропиранил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидротиазолил. Предпочтительными гетероциклическими радикалами являются морфолинил, 3-оксоморфолинил, 2-оксопиперазинил и 2-оксопиперидинил. Группа гетероциклил может быть замещенной таким образом, как описано выше в отношении термина "арил". Один или два атома углерода, входящих в кольцо, принадлежащее группе гетероциклил, могут быть замещены карбонильной группой.

Термин "гетероарил" относится к ароматической 5- или 6-членной моноциклической кольцевой системе или 9- или 10-членной бициклической кольцевой системе, которая может включать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, например, к такой системе как фурил, пиридил, пиридазинил, оксопиридазинил, пиримидинил, 2-оксопиридинил, 2-оксопиримидинил пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолила, бензоимидазолил, индолил, индазолил. Предпочтительные гетероарильные группы представляют собой 2-оксопиридинил, 2-оксопиримидинил, пиридинил и индолил. Гетероарильная группа может содержать заместитель таким образом, как это описано выше в отношении термина "арил". Предпочтительные заместители представляют собой галоген, низший алкил, низший алкокси или CN. Один или два атома углерода, входящих в кольцевую систему, принадлежащую гетероарильной группе, могут быть замещены карбонильной группой.

Термины "монозамещенный группой амино-(низший алкил)" и "дизамещенный группой амино-(низший алкил)" относятся к группам -NHR и -NRR' соответственно, в которых R и R' каждый независимо друг от друга представляют собой низший алкил.

Предпочтительные радикалы, представляющие химические группы, определения для которых приведены выше, представлены в конкретных примерах в соответствующем разделе описания.

Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами (соли - продукты присоединения кислоты). Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически совместимыми минеральными кислотами, например, такими как хлороводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическим кислотами, например, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная (α-оксипропионовая) кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота (бутандикислота) или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям. Соединения формулы (I), в который присутствует группа СООН, кроме того, могут образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов и соли аммония, например соли натрия, калия, кальция и соли триметиламмония. Термин "фармацевтически приемлемые соли" также относится к таким солям.

Аддитивные соли с кислотами (соли - продукты присоединения кислоты), которые описаны выше, являются предпочтительными.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где Х представляет собой N или C-R⁶;

R¹ представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-(низший алкил), фтор-(низший алкил), гидрокси-(низший алкил), CN-(низший алкил), гидроксизамещенный фтор-(низший алкил), низший алкинил, R¹⁰C(O)-, R¹⁰OC(O)-, N(R¹¹,R¹²)C(O)-, R¹⁰OC(О)-(низший алкил), N(R^ll,R¹²)C(O)-(низший алкил), R¹⁰-SO₂, R^l0-SO₂-(низший алкил), N(R¹¹,R¹²)-SO₂, N(R¹¹,R¹²)-SO₂-(низший алкил), арил-(низший алкил), гетероарил, гетероарил-(низший алкил), (низший алкокси)-(низший алкил), (низший алкоксикарбонил)-циклоалкил-(низший алкил) или гетероциклил-(низший алкил);

R² представляет собой водород или низший алкил;

R³ представляет собой арил, арил-(низший алкил), гетероарил или гетероарил-(низший алкил);

R⁴ представляет собой водород, низший алкил или гидрокси;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов: водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, фтор-(низший алкил), фтор-низший алкилокси) или CN;

R⁹ представляет собой арил, гетероциклил, гетероарил или гетероциклил-С(О)-;

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, гидрокси-(низший алкил), фтор-(низший алкил), циклоалкила, циклоалкил-(низший алкил), арила, арил-(низший алкил), гетероарила и гетероарил-(низший алкил); или R¹¹ и R¹², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила, пирролинила или азетидинила, указанная гетероциклическая кольцевая система может быть необязательно замещенной низшим алкилом, галогеном или гидрокси;

и к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительно,

R¹ представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-(низший алкил), фтор-(низший алкил), гидрокси-(низший алкил), CN-(низший алкил), гидроксизамещенный [фтор-(низший алкил)], низший алкинил, R¹⁰C(O)-, R¹⁰OC(O)-, N(R¹¹,R¹²)C(O)-, R¹⁰OC(О)-низший алкил, N(R¹¹,R¹²)С(О)-(низший алкил), R¹⁰-SO₂, R^l0-SO₂-(низший алкил), N(R¹¹,R¹²)-SO₂, N(R¹¹,R¹²)-SO₂-(низший алкил), арил-(низший алкил), гетероарил или гетероарил-(низший алкил);

R¹⁰ представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-(низший алкил), гидрокси-(низший алкил), фтор-(низший алкил), (низший алкил)-SO₂-(низший алкил), арил, арил-(низший алкил), гетероарил или гетероарил-(низший алкил).

Предпочтительны как соединения формулы (I) сами по себе, так и их физиологически приемлемые соли, однако соединения формулы (I) являются наиболее предпочтительными.

Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере два асимметрических атома С и таким образом могут существовать в виде энантиомерной смеси, диастереомерной смеси или в виде оптически чистых соединений.

Предпочтительными являются соединения, которые представляют собой производные 3R,4R-пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты. Так, один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как определено выше, характеризующимся формулой (Ia):

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и X являются такими, как определено выше, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, где R представляет собой водород, низший алкил, фтор-(низший алкил), гидрокси-(низший алкил), CN-(низший алкил), НС(O)-, (низший алкил)-С(O)-, (низший алкокси)-С(О)-, (низший алкокси)-С(O)-(низший алкил), NH₂-С(O)-(низший алкил), (низший алкил)-NH-С(O)-(низший алкил), NH₂-SO₂, (низший алкил)-SO₂, фтор-(низший алкил)-SO₂, N(низший алкил)₂-SO₂ или пирролидино-С(О)-. Такие соединения, как определено выше, где R¹ представляет собой низший алкил, фтор-(низший алкил), (низший алкил)-SO₂, фтор-(низший алкил)-SO₂, N(низший алкил)₂-SO₂, (низший алкокси)-С(О)- или НС(O)-, являются более предпочтительными, причем такие соединения, как определено выше, где R¹ представляет собой 2,2-дифторэтил, этансульфонил, метансульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, 2,2,2-трифтор-этилсульфонил, изопропил, N(СН₃)₂-SO₂, этоксикарбонил или формил, являются наиболее предпочтительными.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения R² представляет собой водород. Кроме того, также предпочтительны соединения, как определено выше, где R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из галогена, NH₂, низшего алкокси и заместителя фтор-(низший алкокси), или R³ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном, или R³ представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном, или R³ представляет собой индолил. Особенно предпочтительны такие соединения, где R³ представляет собой фенил, замещенный галогеном, или R³ представляет собой пиридинил, замещенный галогеном. Наиболее предпочтительно, R³ представляет собой 4-хлорфенил или 5-хлорпиридин-2-ил.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения R⁴ представляет собой водород. Еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как определено выше, где Х представляет собой C-R⁶ и R⁶ является таким, как определено выше. Предпочтительно, Х представляет собой C-R⁶ и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена. Более предпочтительно, Х представляет собой C-R⁶, R⁶ представляет собой галоген, R⁵, R⁷ и R⁸ представляют собой водород. Наиболее предпочтительно, Х представляет собой C-R⁶, R⁶ представляет собой фтор, R⁵, R⁷ и R⁸ представляют собой водород.

Настоящее изобретение, в частности, включает соединения формулы (I), как описано выше, где R⁹ представляет собой арил, гетероциклил или гетероарил. Такие соединения, где R⁹ представляет собой гетероарил, также предпочтительны. Предпочтительную гетероарильную группу в случае R⁹ выбирают из группы, состоящей из фурила, пиридила, пиридазинила, оксопиридазинила, пиримидинила, 2-оксопиридинила, 2-оксопиримидинила, пиразинила, тиенила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, имидазолила, пирролила, пиразолила, триазолила, тетразолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, бензоимидазолила, индолила и индазолила. Особенно предпочтительным является 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил.

В частности, предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы (I), описанные в примерах как индивидуальные соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-сульфамоилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-этансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-изопропилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метилкарбамоилметилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

метиловый эфир (3R,4R)-3-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-1-карбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}-транс-(3RS,4RS)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-ацетилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}транс-(3RS,4RS)-1-цианометилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}транс-(3RS,4RS)-1-карбамоилметилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}транс-(3RS,4RS)-1-(3,3,3-трифторпропил)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-формилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлор-3-фторфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлор-2-фторфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

этиловый эфир транс-(3RS,4RS)-{3-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-1-ил}уксусной кислоты,

3-[(3-фтор-4-метоксифенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 4-[(1Н-индол-5-ил)амид](3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(2-амино-4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 4-[(4-метоксифенил)-амид](3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(4-хлорфенил)амид] 4-[(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)амид],

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3S,4S)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(3-хлор-4-метоксифенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)метиламид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 4-[(1Н-индазол-5-ил)амид](3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-[(3-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)гидроксиамид](3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[3-фтор-4-(2-метил-имидазол-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-[(3-фтор-2′-метилсульфанилбифенил-4-ил)амид](3R,4R)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 4-[(4-метокси-фенил)метиламид], (3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-(4-хлорбензиламид) 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид) 4-[(4-трифтор-метоксифенил)амид](3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-(пропан-2-сульфонил)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

(3R,4R)-1-(2,2,2-трифтор-этансульфонил)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид},

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-диметилсульфамоилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

этиловый эфир (3R,4R)-3-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-1-карбоновой кислоты,

пропиловый эфир (3R,4R)-3-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-1-карбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(6-оксо-бН-пиридазин-1-ил)фенил]-амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-пропан сульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

(трет-бутиловый эфир 3R,4R)-3-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-1-карбоновой кислоты,

3-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[3-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты;

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

(3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)фенил]амид}3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[4-(1-оксипиридин-2-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-изопропилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты

и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные соединения формулы (I) выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1 -метансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

(3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-формилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

этиловый эфир (3R,4R)-3-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-1-карбоновой кислоты и

3-[(4-хлорфенил)амид] 4-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(3R,4R)-1-пропансульфонилпирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Необходимо отметить, что соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению могут образовывать производные по функциональной группе, которые способны in vivo претерпевать обратное превращение в материнское соединение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), как определено выше, указанный способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы (II):

с соединением LG-R¹, или

б) взаимодействие соединения формулы (III)

с соединением NHR²R³ или

в) взаимодействие соединения формулы (IV):

с соединением формулы (V):

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ и X имеют значения, приведенные выше, и LG означает отщепляемую группу.

Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением LG-R¹ удобно проводить в среде растворителя, например, такого как дихлорметан, ТГФ, ацетонитрил, ДМФ (диметилформамид), ДМА (диметилацетамид), ДМСО, N-МП (N-метилпирролидин) и т.п., с использованием оснований, например, таких как ДИЭА, триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, Na₂CO₃, К₂СО₃, Cs₂CO₃ и т.п. Подходящие отщепляемые группы хорошо известны из предшествующего уровня техники и представляют собой, например, галогениды, трифлаты, пара-нитрофеноляты или мезилаты.

Подходящие условия реакции для проведения взаимодействия соединения формулы (III) с соединением NHR²R³ или соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) хорошо известны специалисту в данной области. Такие взаимодействия можно проводить в среде растворителя, например, такого как дихлорметан, ДМФ, ацетонитрил, ТГФ, N-МП, ДМА и т.п., и в присутствии активирующего амид конденсирующего агента, например, такого как EDC, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt, HATU. PyBOP, PyBrOP, ВОР, ВОР-Cl, TFFH, изобутилкарбамоилхлорид и т.п., при подходящей температуре, которую можно выбрать, например, из интервала -10°С - 120°С.

Кроме того, настоящее изобретение относится к другому способу получения соединений формулы (I), как определено выше, указанный способ включает:

г) взаимодействие соединения формулы (VI) или (VIII):

с соединением формулы (VII) или (V) соответственно:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ и Х имеют значения, приведенные выше, LG означает отщепляемую группу, и R представляет собой низший алкил, циклоалкил или циклоалкил-(низший алкил).

Подходящие условия реакции для проведения взаимодействия соединения формулы (VI) с соединением NHR² R³ хорошо известны специалисту в данной области. Такие взаимодействия можно проводить в среде растворителя, например, такого как ДМФ, ацетонитрил, ТГФ, толуол, гептан, и в присутствии сильного основания, например, такого как триалкилалюминий, NaH, LiHMD

Новые производные пирролидин-3,4-дикарбоксамида

Патент 2379288