Азотсодержащие гетероарильные соединения и их применение при повышении эндогенного эритропоэтина

Азотсодержащие гетероарильные соединения и их применение при повышении эндогенного эритропоэтина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка в соответствии с правилом 35 U.S.C. § 119(е) основана на предшествующих заявках США № 60/476811, поданной 6 июня 2003 г., № 60/476420, поданной на рассмотрение 6 июня 2003 г., № 60/476633, поданной на рассмотрение 6 июня 2003 г., и № 60/476519, поданной на рассмотрение 6 июня 2003 г., которые включены во всем объеме в виде ссылки в данное описание.

Настоящее изобретение относится к способам и соединениям, способным модулировать стабильность альфа-субъединиц индуцирующего гипоксию фактора (HIF) и повышать эндогенный эритропоэтин ex vivo и in vivo.

Уровень техники

Ранняя реакция на гипоксию тканей представляет собой индуцирование индуцирующего гипоксию фактора (HIF), основного транскрипционального активатора спираль-петля-спираль (bHLH) PAS (Per/Arnt/Sim), который опосредует изменение в экспрессии гена в ответ на изменение концентрации клеточного кислорода. HIF представляет собой гетеродимер, содержащий регулируемую кислородом альфа-субъединицу (HIFα) и конститутивно экспрессированную бета-субъединицу (HIFβ), также известный как арилуглеводородный рецепторный нуклеарный транспортер (ARNT). В оксигенированных (с нормальным содержанием кислорода) клетках субъединицы HIFα легко разрушаются по механизмам, которые протекают повсеместно за счет комплекса E3 лигазы супрессора опухоли Hippel-Lindau (рVHL). В условиях гипоксии HIFα не разрушается и активный комплекс HIFα/β накапливается в ядрах и активирует экспрессию некоторых генов, включая гликолитические ферменты, транспортер глюкозы (GLUT)-1, эритропоэтин (ЕРО) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) (Jiang, et al. (1996) J. Biol. Chem., 271:17771-17778; Iliopoulus, et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:10595-10599; Maxwell, et al. (1999), Nature, 399:271-275; Sutter, et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4748-4753; Cockman, et al. (2000) J. Biol. Chem., 275:25733-25741; and Tanimoto, et al. (2000) EMBO. J. 19:4298-4309).

Уровни белка HIFα в большинстве клеток повышаются в ответ на гипоксию, и HIFα индуцируется in vivo, когда животные подвергаются воздействию анемии или гипоксии. Уровни HIFα возрастают в пределах пяти часов после развития гипоксии и возвращаются к фоновому значению при длительных гипоксических состояниях. HIF вовлечены в различные клеточные и эволюционные процессы, включая пролиферацию клеток, ангиогенез и остановку клеточного цикла. HIFα также ассоциируются с острой миокардиальной ишемией и ранним инфарктом, легочной гипертензией и воспалением. Хотя HIFα ассоциируются с ростом опухоли и метастазированием, имеются незначительные указания на то, что HIF напрямую связаны с онкогенезом. Гипоксическое предварительное кондиционирование, при котором целевой орган подвергают коротким периодам гипоксии, как показано, защищает как миокард, так и головной мозг от гипоксического ишемического поражения. Стабилизация HIFα тесно связана с ишемией и индуцируется предварительным кондиционированием (Wang and Semenza (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:4304-4308; Stroka, et al. (2001) FASEB. J., 15:2445-2453; Semenza, et al. (1997) Kidney Int., 51:553-555; Carmeliet, et al. (1998), Nature 394:485-490; Zhong, et al. (1999) Cancer Res., 59:5830-5835; Lee, et al. (2000) N. Engl. J. Med., 343:148-149; Sharp, et al. (2000) J. Cereb. Blood Flow Metab., 20:1011-1032; Semenza, et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol., 475:123-130; Thornton, et al, (2000) Biochem. J. 350:307-312; Deindl and Schaper. (1998) Mol. Cell. Biochem., 186:43-51; Bergeron, et al. (2000) Ann. Neurol. 48:285-296).

Некоторые исследователи изучили механизм взаимодействия между HIFα и рVHL. Зависящее от кислорода разложение домена (ODD) в пределах HIF-1α от остатка 401 до 603 обычно идентифицируется как достаточное для подтверждения кислород-зависимой нестабильности для химерных белковых конструкций. Домен, содержащий часть ODD от остатка 526 до 652, как установлено, необходим для pVHL-зависимого разложения. Кроме того, мутация Р₅₆₄YI до аспарагиновых кислот или мутация К₅₃₂ до аргинина в пределах области, сохраненной у гомологов HIFα (остаток от 556 до 674 в HIF-1α), делает белок полной длины HIFα стабильным в нормальных кислородных условиях и устойчивым к pVHL-опосредуемому разложению (Huang et al. (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:7987-7992; Tanimoto et al. (2000) EMBO. J., 19:4298-4309).

Уровни HIFα повышаются за счет ряда факторов, которые симулируют гипоксию, включая хелаты железа, такие как десфероксамин (DFO) и соли двухвалентного металла, такие как CoCl₂. Уровни HIFα повышаются за счет ангиотензина II, тромбина и фактора роста тромбоцитов при нормальных кислородных условиях с использованием механизма, вовлекающего реакционноспособные виды кислорода. В статьях также предполагается, что HIFα регулируется с помощью фосфорилирования через пути, вовлекающие активированную оксидом азота фосфатидилинозитол-3'-киназу (PI3K), фактор роста гепатоцитов или активированную митогеном протеин-киназу. Протеин-киназа, которая является нижней мишенью PI3K, непосредственно фосфорилирует ODD домен HIFα (Richard, et al. (2000) J. Biol. Chem., 275:26765-26771; Sandau, et al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 278:263-267; Tacchini, et al. (2001) Carcinogenesis, 22:1363-1371; and Sodhi, et al. (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun., 287:292-300).

Эритропоэтин (ЕРО), существующий в природе гормон, который продуцируется в ответ на HIFα, стимулирует продуцирование красных кровяных телец (эритроцитов), которые переносят кислород по организму. ЕРО обычно выделяется почками, и эндогенный ЕРО растет в условиях пониженного содержания кислорода (гипоксия). Все типы анемии характеризуются пониженной способностью крови переносить кислород и, следовательно, ассоциируются с аналогичными признаками и симптомами, включая бледность кожи и слизистых мембран, слабость, головокружение, легкую утомляемость и сонливость, приводящие к понижению качества жизни. Субъекты с тяжелыми случаями анемии имеют трудности с дыханием и нарушения в работе сердца. Анемия обычно ассоциируется с состоянием, при котором кровь имеет недостаток в красных кровяных тельцах или в гемоглобине.

Общие случаи анемии включают дефицит железа, витамина В₁₂ и фолиевой кислоты. Анемия также может развиваться в связи с хроническими заболеваниями, например, при воспалительных заболеваниях, в том числе заболеваниях с последующим воспалительным подавлением костного мозга и т.д. Анемия может быть вызвана потерей крови, например, вследствие несчастных случаев, хирургического вмешательства или желудочно-кишечного кровотечения, вызванного лекарствами, такими как аспирин и ибупрофен. Избыточная потеря крови также может наблюдаться у женщин с тяжелыми менструальными периодами и у людей с язвами желудка, геморроем или раком желудка или толстой кишки и т.д.

Различные состояния могут вызвать разложение эритроцитов (гемолиз), приводя в результате к анемии. Например, реакции типа аллергических реакций на бактериальные токсины и различные химические агенты, такие как сульфонамиды и бензол, могут вызвать гемолиз. Гемолитическая анемия часто вызывается химическим отравлением, паразитами, инфекцией или серповидно-клеточной анемией. Кроме того, существуют необычные ситуации, при которых организм продуцирует антитела против своих собственных эритроцитов, что приводит к гемолизу. Любое заболевание или травма костного мозга могут вызвать анемию, так как такая ткань является участком эритропоэза, то есть синтеза эритроцитов. Облучение, заболевание или различные химические агенты могут привести к разрушению костного мозга, вызвав апластическую анемию. Раковые больные, подвергающиеся химиотерапии, часто имеют апластическую анемию. Анемия также ассоциируется с почечной дисфункцией, причем тяжесть анемии сильно зависит от степени дисфункции. Большинство пациентов с почечной недостаточностью, которым делают диализ, страдают от хронической анемии.

Помимо продуцирования в почках эритропоэтин продуцируется астроцитами и нейронами в центральной нервной системе (ЦНС), и ЕРО и рецепторы ЕРО экспрессируют в капиллярах границы раздела головной мозг-периферия. Кроме того, системно вводимый ЕРО проходит гематоэнцефалический барьер и уменьшает потерю нейронных клеток в ответ на церебральную ишемию и ишемию спинного мозга, механическую травму, эпилепсию, экситотоксины и нейровоспаление (Sakanaka (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:4635-4640; Celik, et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:2258-2263; Brines, et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:10526-10531; Calapai, et al. (2000) Eur. J. Pharmacol., 401:349-356; and Siren, et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98:4044-404).

В конце 1980-х годов. Amgen внедрил генетически модифицированный ЕРО для лечения анемии у больных с хронической почечной недостаточностью. ЕРО также вводят раковым больным, подвергающимся облучению и/или химиотерапии, что уменьшает необходимость в переливании крови. ЕРО используют для лечения анемии, ассоциирующейся с ВИЧ-инфекцией или лечением азидотимидином (AZT). Хотя рынок для лечения ЕРО расширяется, на объем продаж отрицательно влияет высокая стоимость продукта. Кроме того, лечение рекомбинантным ЕРО требует внутривенного введения ЕРО один-три раза в неделю в течение до двенадцати недель, то есть необходима схема лечения, которая ограничивает самостоятельное введение лекарства и неудобна для больного. Кроме того, сывороточный ЕРО человека имеет неоднородность по размерам вследствие обширного и переменного гликозилирования, не воспроизводимого в любом рекомбинантном человеческом ЕРО.

Гипоксия, состояние, которое индуцирует производство HIFα, представляет собой состояние с пониженным содержанием кислорода, которое может появляться, когда легкие отягощены заболеванием или понижен кровоток. Ишемия, понижение кровотока, может вызвать закупорку артерии или вены из-за сгустка крови (тромба), или из-за любого инородного циркулирующего вещества (эмбола), или из-за сосудистого заболевания, такого как атеросклероз. Понижение кровотока может иметь внезапное развитие и короткую продолжительность (острая ишемия) или может иметь медленное развитие с длительной продолжительностью или с частыми рецидивами (хроническая ишемия). Острая ишемия часто ассоциируется с регионарным необратимым некрозом тканей (инфаркт), тогда как хроническая ишемия часто ассоциируется с кратковременным гипоксическим поражением ткани. Однако, если понижение в перфузии является длительным и тяжелым, хроническая ишемия может ассоциироваться с инфарктом. Инфаркты обычно имеют место в селезенке, легких, головном мозге и сердце, вызывая такие заболевания, как интестинальный инфаркт, легочный инфаркт, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Патологические изменения при ишемических заболеваниях зависят от продолжительности и тяжести ишемии и от продолжительности жизни больного. Некроз может проявиться в пределах инфаркта в течение первых 24 часов, и острая воспалительная реакция развивается в жизнеспособных соседних с участком инфаркта тканях с миграцией лейкоцитов в участок омертвевшей ткани. В последующие дни происходит постепенное разрушение и удаление клеток в пределах инфаркта за счет фагоцитоза и замены коллагеновым или глиальным рубцом.

Гипоперфузия или инфаркт в одном органе часто влияют на другие органы. Например, ишемия легкого, вызванная, например, легочной эмболией, влияет не только на легкое, но также приводит сердце и другие органы, такие как головной мозг, в состояние гипоксического стресса. Инфаркт миокарда, который часто вызывает блокирование коронарной артерии из-за тромбоза, спазмов сосудов стенок артерии или вирусной инфекции сердца, может привести к застойной сердечной недостаточности и системной гипотензии. Вторичные осложнения, такие как глобальная ишемическая энцефалопатия, могут развиваться, если остановка сердечной деятельности затягивается при длительной гипоперфузии. Церебральная ишемия, наиболее часто вызываемая закупоркой сосудов из-за атеросклероза, может находиться в интервале тяжести заболевания от преходящих нарушений мозгового кровообращения (TIA) до церебрального инфаркта или инсульта. Хотя симптомы TIA являются временными и обратимыми, TIA имеют тенденцию рецидивировать и за ними часто следует инсульт.

Заболевания, связанные с закупоркой артерии, включают заболевание коронарной артерии, которое может привести к инфаркту миокарда, и заболевание периферийной артерии, которое может влиять на брюшную аорту, ее основные ответвления и артерии ног. Заболевания периферийной артерии представляют собой болезнь Бюргера, болезнь Рейно и акроцианоз. Хотя заболевание периферийной артерии обычно вызывается атеросклерозом, другими основными причинами являются, например, диабет и др. Осложнения, связанные с заболеванием периферийной артерии, включают тяжелые судороги ног, стенокардию, аномальный сердечный ритм, сердечную недостаточность, сердечный приступ, инсульт и почечную недостаточность.

Ишемические и гипоксические заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности. Сердечно-сосудистые заболевания приводят, по меньшей мере, к 15 миллионам смертельных случаев каждый год и ответственны за 30% смертельных случаев во всем мире. Среди различных сердечно-сосудистых заболеваний ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания вызывают приблизительно 17% смертельных случаев. Ежегодно сообщается о 1,3 миллиона случаев острого инфаркта миокарда без смертельного исхода, что демонстрирует частоту заболеваний приблизительно 600 на 100000 человек. Кроме того, по оценкам пять миллионов американцев страдают от венозного тромбоза каждый год и приблизительно 600000 из этих случаев приводит к легочной эмболии. Приблизительно одна треть случаев легочной эмболии заканчивается смертельным исходом, что делает легочную эмболию третьей наиболее распространенной причиной смертности в Соединенных Штатах.

В настоящее время лечение ишемических и гипоксических заболеваний сосредоточено на ослаблении симптомов и лечении причинных заболеваний. Например, лечение инфаркта миокарда включает нитроглицерин и анальгетики для борьбы с болью и смягчения нагрузки на сердце. Другие медикаменты, в том числе дигоксин, диуретики, амринон, β-блокаторы, агенты, снижающие уровень липидов, и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, используются для стабилизации состояния, но ни одно из таких лечений не направлено непосредственно на поражение ткани, вызванное ишемией и гипоксией.

Из-за недостаточности современного лечения и производства и применения рекомбинантного ЕРО все еще остается потребность в соединениях, которые эффективны при лечении связанных с эритропоэтином состояний, таких как анемия, включая анемию, связанную с диабетом, язвами, почечной недостаточностью, раком, инфекцией, диализом, хирургическим вмешательством и химиотерапией, и состояний, вовлекающих ишемию и гипоксию, таких как закупорка артерии, стенокардия, кишечные инфаркты, легочные инфаркты, церебральная ишемия и инфаркт миокарда. Также существует потребность в соединениях, которые эффективны при предупреждении поражения ткани, вызванного ишемией, которая возникает, например, из-за атеросклероза, диабета и легочных заболеваний, таких как легочная эмболия и т.д. Таким образом, в данной области техники существует потребность в способах и соединениях, которые модулируют HIF и/или эндогенный эритропоэтин и могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с HIF и связанных с ЕРО, в том числе состояний, включающих анемии, ишемию и гипоксию.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам, которые могут модулировать индуцирующий гипоксию фактор (HIF) и/или эндогенный эритропоэтин (ЕРО).

В одном из аспектов изобретения предлагаются соединения, представленные формулой I

где q имеет значения ноль или один;

р имеет значения ноль или один;

R^a представляет собой -СООН или -WR⁸ при условии, что, если R^a представляет собой -СООН, то р равно нулю, и если R^a представляет собой -WR⁸, то р принимает значение один;

W выбран из группы, включающей атом кислорода, -S(O)_n- и -NR⁹-, где n принимает значения ноль, один или два, R⁹ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, ацил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R⁸ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, или если W представляет собой -NR⁹-, то заместители R⁸ и R⁹, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при условии, что, если W представляет собой -S(O)_n- и n принимает значения один или два, то R⁸ не является атомом водорода;

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, замещенную алкоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминоацил, арил, замещенный арил, атом галогена, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл и -ХR⁶, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)_n- или -NR⁷-, где n принимает значения ноль, один или два, R⁶ выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R⁷ представляет собой атом водорода, алкил или арил, или, если Х представляет собой -NR⁷, то заместители R⁷ и R⁸, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу;

R² и R³ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, -S(O)_n-N(R⁶)-R⁶, где n принимает значения 0, 1 или 2, -NR⁶C(O)NR⁶R⁶, -ХR⁶, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)_n- и -NR⁷-, где n принимает значения ноль, один или два, каждый из заместителей R⁶ независимо друг от друга выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, при условии, что, если Х представляет собой -SO- или -SO₂-, то заместитель R⁶ не является атомом водорода, и заместитель R⁷ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, арил или R², R³, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, атом галогена, алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, замещенную алкоксигруппу, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил и -ХR⁶, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)_n- или -NR⁷-, где n принимает значения ноль, один или два, R⁶ выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R⁷ представляет собой атом водорода, алкил или арил, или, если Х представляет собой -NR⁷-, то R⁷ и R⁸, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу;

R выбран из группы, включающей атом водорода, дейтерий и метил;

R' выбран из группы, включающей атом водорода, дейтерий, алкил и замещенный алкил; с другой стороны, R и R' и атом углерода, к которому они присоединены, могут образовать циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу;

R” выбран из группы, включающей атом водорода и алкил, или R” вместе с R' и атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу;

R”' выбран из группы, включающей гидрокси-, алкоксигруппу, замещенную алкоксигруппу, ацилокси-, циклоалкоксигруппу, замещенную циклоалкоксигруппу, арилокси-, замещенную арилоксигруппу, гетероарилокси-, замещенную гетероарилоксигруппу, арил, -S(O)_n-R¹⁰, где R¹⁰ выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, и n принимает значения ноль, один или два;

и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,

при условии, что, если заместители R, R' и R” представляют собой атом водорода и q равно нулю, а заместитель R^a представляет собой или -COOH (p равно нулю) или -WR⁸ (р принимает значение 1), и W представляет собой атом кислорода, а R⁸ представляет собой атом водорода, то имеет место, по меньшей мере, следующее:

1) R¹ представляет собой фтор, бром, иод, алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, аминоацил, замещенную алкоксигруппу, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл и -ХR⁶, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)_n- или -NR⁷-, где n принимает значения ноль, один или два, R⁶ выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R⁷ представляет собой атом водорода, алкил или арил; или

2) R² представляет собой алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, фтор, бром, иод, цианогруппу, -ХR⁶, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)_n- или -NR⁷-, где n принимает значения ноль, один или два, R⁶ выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R⁷ представляет собой атом водорода, алкил или арил при условии, что:

а) если R² представляет собой замещенный алкил, такой заместитель не включает трифторметил;

b) -ХR⁶ не является алкоксигруппой и

с) если -ХR⁶ представляет собой замещенную алкоксигруппу, такой заместитель не включает бензил или бензил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей (С₁-С₅)-алкил и (С₁-С₅)-алкоксигруппу, или не включает фторалкоксизаместитель формулы

-O-[CH₂]_x-C_fH_(2f+1-g)F_g,

где х принимает значения ноль или один; f принимает целые значения от 1 до 5 и g принимает целые значения от 1 до (2f+1) или

3) R³ представляет собой замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, бром, иод, -ХR⁶, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)_n- или -NR⁷-, где n принимает значения ноль, один или два, R⁶ выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R⁷ представляет собой атом водорода, алкил или арил при условии, что:

а) если R³ представляет собой замещенный алкил, такой заместитель не включает трифторметил;

b) -ХR⁶ не является алкоксигруппой и

с) если -ХR⁶ представляет собой замещенную алкоксигруппу, такой заместитель не включает бензил или бензил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей (С₁-С₅)-алкил и (С₁-С₅)-алкоксигруппу, или не включает фторалкоксизаместитель формулы

-O-[CH₂]_x-C_fH_(2f+1-g)F_g,

где х принимает значения ноль или один; f принимает целые значения от 1 до 5 и g принимает целые значения от 1 до (2f+1), или

4) R⁴ представляет собой иод, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -ХR⁶, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)_n- или -NR⁷-, где n принимает значения ноль, один или два, R⁶ выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R⁷ представляет собой атом водорода, алкил или арил при условии, что:

а) если R⁴ представляет собой замещенный алкил, такой заместитель не включает трифторметил;

b) -ХR⁶ не является алкоксигруппой и

с) если -ХR⁶ представляет собой замещенную алкоксигруппу, такой заместитель не включает фторалкоксизаместитель формулы

-O-[CH₂]_x-C_fH_(2f+1-g)F_g,

где х принимает значения ноль или один; f принимает целые значения от 1 до 5 и g принимает целые значения от 1 до (2f+1), или

5) R⁵ представляет собой иод, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -ХR⁶, где Х представляет собой атом кислорода, -S(O)_n- или -NR⁷-, где n принимает значения ноль, один или два, R⁶ выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и R⁷ представляет собой атом водорода, алкил или арил при условии, что:

а) если R⁵ представляет собой замещенный алкил, такой заместитель не включает трифторметил;

b) -ХR⁶ не является алкоксигруппой и

с) если -ХR⁶ представляет собой замещенную алкоксигруппу, такой заместитель не включает фторалкоксизаместитель формулы

-O-[CH₂]_x-C_fH_(2f+1-g)F_g,

где х принимает значения ноль или один; f принимает целые значения от 1 до 5 и g принимает целые значения от 1 до (2f+1);

и при следующих дополнительных условиях:

что, если заместители R¹, R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом водорода, то заместитель R² не является атомом брома.

В другом варианте осуществления изобретения соединения формулы I представлены формулой IA

где заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R, R', R”, R'” и q имеют значения, определенные выше, и

их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами и пролекарствами.

В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы I представлены формулой IB

где заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R”, R'”, WR⁸ и q имеют значения, определенные выше, и

их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами и пролекарствами.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, представленным формулой IC

где заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R, R', R”, R'”, WR⁸ и q имеют значения, определенные выше, и

к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, представленным формулой ID

где заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R, R', R”, R'” и q имеют значения, определенные выше, и

к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам.

В других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, представленным формулами IIA, IIB, IIC и IID, где указанные формулы определены ниже.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

В соединениях формул I, IA, IB, IC и ID заместитель R¹ предпочтительно выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, замещенный алкил, галоген, алкоксигруппу, арилоксигруппу, замещенную арилоксигруппу, замещенный арил, алкилтиогруппу, аминоацил, арил, замещенную аминогруппу, гетероарил, гетероарилоксигруппу, -S(O)_n-арил, -S(O)_n-замещенный арил, -S(O)_n-гетероарил и -S(O)_n-замещенный гетероарил, где n принимает значения ноль, один или два.

Более предпочтительно заместитель R¹ выбирают из группы включающей:

(3-метоксифенил)сульфанил;

(4-хлорфенил)сульфанил;

(4-метилфенил)сульфанил;

2-фторфеноксигруппу;

2-метоксифеноксигруппу;

(2-метоксифенил)сульфанил;

3-фторфеноксигруппу;

3-метоксифеноксигруппу;

4-(метилкарбониламино)феноксигруппу;

4-(метилсульфонамидо)феноксигруппу;

4-фторфеноксигруппу;

4-метоксифеноксигруппу;

4-метоксифенилсульфанил;

4-метилфенил;

бром;

хлор;

диметиламинометил;

этоксигруппу;

этилсульфанил;

водород;

изопропил;

метоксигруппу;

метоксиметил;

метил;

N,N-диметиламинокарбонил;

нафт-2-илоксигруппу;

нафтилсульфанил;

феноксигруппу;

фенил;

фениламиногруппу;

фенилсульфинил;

фенилсульфанил;

пиридин-2-илоксигруппу;

пиридин-2-ил и

пиридин-2-илсульфанил.

В соединениях формул I, IA, IB, IС и ID заместитель R² предпочтительно выбирают из группы, включающей замещенную аминогруппу, арилокси-, замещенную арилоксигруппу, алкокси-, замещенную алкоксигруппу, атом галогена, атом водорода, алкил, замещенный алкил, арил, -S(O)_n-арил, -S(O)_n-замещенный арил, -S(O)_n-циклоалкил, где n принимает значения ноль, один или два, аминокарбониламиногруппу, гетероарилоксигруппу и циклоалкилоксигруппу.

Более предпочтительно заместитель R² выбирают из группы включающей:

(4-метокси)фенилсульфониламиногруппу;

2,6-диметилфеноксигруппу;

3,4-дифторфеноксигруппу;

3,5-дифторфеноксигруппу;

3-хлор-4-фторфеноксигруппу;

3-метокси-4-фторфеноксигруппу;

3-метокси-5-фторфеноксигруппу;

4-(метилсульфонамидо)феноксигруппу;

4-(фенилсульфонамидо)феноксигруппу;

4-СF₃-O-феноксигруппу;

4-СF₃-феноксигруппу;

4-хлорфеноксигруппу;

4-фторфеноксигруппу;

4-(4-фторфенокси)феноксигруппу;

4-метоксифеноксигруппу;

4-нитрофеноксигруппу;

бензилоксигруппу;

бром;

бутоксигруппу;

CF₃;

хлор;

циклогексилоксигруппу;

циклогексилсульфанил;

циклогексилсульфонил;

фтор;

водород;

иод;

изопропоксигруппу;

метил;

феноксигруппу;

фенил;

фенилсульфанил;

фенилсульфинил;

фенилсульфонил;

фенилмочевину;

пиридин-1-илсульфанил;

пиридин-3-илоксигруппу и

пиридин-4-илсульфанил.

В соединениях формул I, IA, IB, IC и ID заместитель R³ предпочтительно выбран из группы, включающей замещенную арилокси-, замещенную алкокси-, алкоксигруппу, замещенный алкил, алкил, аминогруппу, циклоалкилоксигруппу, атом водорода, атом галогена, арил, -S(O)_n-арил, -S(O)_n-замещенный арил, -S(O)_n-гетероарил и -S(O)_n-замещенный гетероарил, где n принимает значения ноль, один или два, аминокарбониламино- и гетероарилоксигруппу.

Более предпочтительно заместитель R³ выбирают из группы включающей

аминогруппу;

(4-метил)фенилсульфониламинофеноксигруппу;

3,4-дифторфеноксигруппу;

3,5-дифторфеноксигруппу;

3-фтор-5-метоксифеноксигруппу;

3-хлор-4-фторфеноксигруппу;

4-СF₃-О-феноксигруппу;

4-СF₃-феноксигруппу;

4-хлорфеноксигруппу;

4-фторфеноксигруппу;

4-(4-фторфенокси)феноксигруппу;

4-метоксифеноксигруппу;

бензилоксигруппу;

бром;

бутоксигруппу;

CF₃;

хлор;

циклогексилоксигруппу;

водород;

иод;

изопропоксигруппу;

феноксигруппу;

фенил;

фенилсульфанил;

фенилсульфонил;

фенилсульфинил;

фенилмочевину;

пиридин-1-илсульфанил;

пиридин-3-илоксигруппу и

пиридин-4-илсульфанил.

С другой стороны, заместители R² и R³ с атомом углерода, с которым они соединены, образуют арильную группу. Предпочтительно арильная группа представляет собой фенил.

В соединениях формул I, IA, IB, IC и ID заместитель R⁴ предпочтительно выбран из группы, включающей замещенную арилтиогруппу, атом галогена, атом водорода, замещенный алкил и арил.

Более предпочтительно заместитель R⁴ выбирают из группы включающей

4-хлорфенилсульфанил;

хлор;

водород;

метоксиметил и

фенил.

В соединениях формул I, IA, IB, IC и ID заместитель R⁵ предпочтительно представляет собой атом водора или арил. Более предпочтительно заместитель R⁵ представляет собой атом водорода или фенил.

В соединениях формул I, IA и IC заместитель R предпочтительно выбран из группы, включающей водород, дейтерий, арил и алкил. Более предпочтительно заместитель R выбирают из группы, включающей фенил, водород, дейтерий и метил.

В соединениях формул I, IA и IC заместитель R' предпочтительно выбран из группы, включающей водород, дейтерий, алкил, замещенный алкил и замещенную аминогруппу. Более предпочтительно заместитель R' выбирают из группы, включающей

4-аминобутил;

4-гидроксибензил;

бензил;

карбоксиметил;

дейтерий;

гидроксиметил;

имидазол-4-илметил;

изопропил;

метил и

пропил.

С другой стороны, заместители R, R' и атом углерода, которым они соединены, образуют циклоалкил и более предпочтительно циклопропил.

В соединениях формул I, IA и IC заместитель R” предпочтительно представляет собой атом водорода, алкил или замещенный алкил. Более предпочтительно заместитель R” представляет собой атом водорода, метил или карбоксиметил (-СН₂С(О)ОН). С другой стороны, заместители R', R” и соответственно атом углерода и атом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклическую группу, предпочтительно пирролидинил.

В соединениях формул I, IA, IB, IC и ID заместитель R”' предпочтительно выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси-, алкоксигруппу, замещенную алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, замещенную циклоалкоксигруппу, тиол, ацилоксигруппу и арил. Предпочтительно заместитель R'” выбирают из группы, включающей

гидроксигруппу;

бензилоксигруппу;

этоксигруппу;

тиол;

метоксигруппу;

метилкарбонилоксигруппу и

фенил.

В соединениях формул I, IВ и IC заместитель WR⁸ предпочтительно выбран из группы, включающей аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминоацил, гидрокси- и алкоксигруппу. Более предпочтительно заместитель WR⁸ выбирают из группы, включающей

аминогруппу;

диметиламиногруппу;

гидроксигруппу;

метоксигруппу и

метилкарбониламиногруппу.

Типичные соединения данной заявки представлены в таблицах А-D, в которых указанное для таблицы буквенное обозначение соответствует буквенному обозначению формул (то есть примеры соединений формулы IA находятся в таблице А).

Таблица А
№	R1	R2	R3	R	R'	R”
1	Сl	Н	Бензилокси	Н	Метил	Н
2	Сl	Н	Н	Н	Гидроксиметил	Н
3	Сl	Н	Н	Н	Гидроксиметил	Н
4	Сl	Н	Изопропокси	Н	Гидроксиметил	Н
5	Сl	Н	Изопропокси	Н	Гидроксиметил	Н
6	Сl	Изопропокси	Н	Н	Гидроксиметил	Н
7	Сl	Изопропокси	Н	Н	Гидроксиметил	Н
8	Сl	Н	Н	Метил	Метил	Н
9	Сl	Н	Изопропокси	Метил	Метил	Н
10	Сl	Н	Н	Н	Имидазол-4-илметил	Н
11	Сl	Н	Н	Н	Имидазол-4-илметил	Н
12	Сl	Н	Н	Н	Изопропил	Н
13	Сl	Н	Н	Н	Изопропил	Н
14	Сl	Н	Изопропокси	Н	Изопропил	Н
15	Сl	Н	Изопропокси	Н	Изопропил	Н
16	Сl	Изопропокси	Н	Н	Изопропил	Н
17	Сl	Изопропокси	Н	Н	Изопропил	Н
18	Сl	Н	Бензилокси	Н	Изопропил	Н
19	Сl	Н	Н	Н	Бензил	Н
20	Сl	Н	Н	Н	Бензил	Н
21	Сl	Н	Изопропокси	Н	Бензил	Н
22	Сl	Н	Изопропокси	Н	Бензил	Н
23	Сl	Изопропокси	Н	Н	Бензил	Н
24	Сl	Изопропокси	Н	Н	Бензил	Н
25	Сl	Н	Н	Н	4-Гидроксибензил	Н
26	Сl	Н	Н	Н	4-Гидроксибензил	Н
27	Сl	Н	Изопропокси	Н	4-Гидроксибензил	Н
28	Сl	Н	Изопропокси	Н	4-Гидроксибензил	Н
29	Сl	Изопропокси	Н	Н	4-Гидроксибензил	Н
30	Сl	Изопропокси	Н	Н	4-Гидроксибензил	Н
31	Сl	Н	Изопропокси	Н	Пропил	Н
32	Сl	Н	Изопропокси	Н	Пропил	Н
33	Сl	Н	Н	Н