Производные 2н- или 3н-бензо[е]индазол-1-ил-карбамата, их получение и их применение в терапии

Производные 2н- или 3н-бензо[е]индазол-1-ил-карбамата, их получение и их применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом изобретения являются соединения - производные 2Н- или 3Н-бензо[e]индазол-1-ил-карбамата, которые имеют сродство in vitro и in vivo к рецепторам бензодиазепинов периферического типа (сайты р или PBR).

Первым объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), приведенной ниже.

Другим объектом изобретения являются способы получения соединений общей формулы (I).

Другим объектом изобретения является применение соединений общей формулы (I), в частности, в лекарственных средствах или в фармацевтических композициях.

Соединения согласно изобретению соответствуют общей формуле (I):

в которой

W обозначает атом кислорода или серы;

Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ обозначают, каждый независимо друг от друга, атом водорода или галогена или группу циано, С₁-С₆-алкильную, С₁-С₆-фторалкильную, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-фторалкокси;

Y находится в положении (N2) или (N3);

когда Y находится в положении (N2), Y обозначает С₁-С₆-алкильную, С₁-С₆-фторалкильную, арильную или гетероарильную группу,

когда Y находится в положении (N3), Y обозначает арильную или гетероарильную группу,

при этом арильная или гетероарильная группы возможно замещены одним или несколькими атомами или группами, выбранными из атомов галогена, С₁-С₆-алкильной, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-алкилтио, С₁-С₆-алкил-S(O)-, С₁-С₆-алкил-S(O)₂-, С₁-С₆-фторалкильной групп;

связь в положении С4-С5 является двойной или простой; R₁ и R₂ обозначают, каждый независимо друг от друга, арильную, бензильную или С₁-С₆-алкильную группу; или R₁ и R₂ образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими С₁-С₆-алкильными или бензильными группами.

В рамках настоящего изобретения понимают под

- С_t-С_z, где t и z могут иметь значение от 1 до 6, углеродную цепочку, которая может содержать от t до z атомов углерода, например, под С_1-3 - углеродную цепочку, которая может содержать от 1 до 3 атомов углерода;

- алкилом: алифатическую насыщенную линейную или разветвленную группу. В качестве примеров можно назвать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную и т.п. группы;

- фторалкилом: алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом фтора;

- алкокси: радикал -О-алкил, в котором алкильная группа является такой, как определена выше;

- фторалкокси: группу алкокси, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом фтора;

- алкилтио: радикал -S-алкил, в котором алкильная группа является такой, как определена выше;

- гетероциклом: циклическую группу, содержащую от 4 до 7 звеньев и содержащую атом азота и возможно другой герероатом, такой как азот, кислород или сера. В качестве примеров гетероциклов можно назвать азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, азепинильную, пиперазинильную или гомопиперазинильную группы;

- арилом: ароматическую циклическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арильных групп можно назвать фенильную или нафтильную группы;

- гетероарилом: ароматическую циклическую группу, содержащую от 5 до 6 звеньев и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера. В качестве примеров гетероарильных групп можно назвать пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиримидинильную, пиразинильную или пиридазинильную группы;

- звеном: в циклической группе обозначает связь между двумя соседними атомами;

- атомом галогена: фтор, хлор, бром или йод.

Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Они могут иметь форму энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению.

Соединения формулы (I) могут быть в форме оснований или солей присоединения с кислотой. Такие соли присоединения относятся к изобретению.

Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, пригодных, например, для очистки или выделения соединения формулы (I), также относятся к изобретению.

Соединения общей формулы (I) могут быть в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты или сольваты также относятся к изобретению.

Из соединений формулы (I), являющихся объектом изобретения, первая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

W обозначает атом кислорода или серы; и/или

Х₁, Х₂ и Х₃ обозначают, каждый независимо друг от друга, атом водорода или галогена, более конкретно фтора, хлора или брома, или циано, С₁-С₆-алкильную, более конкретно метильную, С₁-С₆-алкокси, более конкретно метоксигруппу; и/или

Х₄ обозначает атом водорода; и/или

Y находится в положении (N2) или (N3);

когда Y находится в положении (N2), Y обозначает С₁-С₆-алкильную, более конкретно метильную или этильную, С₁-С₆-фторалкильную, более конкретно трифторэтильную, арильную, более конкретно фенильную, или гетероарильную, более конкретно пиридинилбную или пиразинильную группу;

когда Y находится в положении (N3), Y обозначает арильную, более конкретно фенильную, или гетероарильную, более конкретно пиридинильную или пиримидинильную группу;

при этом арильная или гетероарильная группа возможно замещена одним или несколькими атомами или группами, более конкретно одним или двумя атомами или группами, выбранными из атомов галогена, более конкретно фтора, хлора, С₁-С₆-алкильной, более конкретно метильной, и С₁-С₆-алкокси, более конкретно метоксигруппами; и/или

связь в положении С4-С5 является двойной или простой; и/или

R₁ и R₂ обозначают, каждый независимо друг от друга, арильную, более конкретно фенильную, С₁-С₆-алкильную, более конкретно метильную, этильную, н-пропильную, трет-бутильную, изопропильную группу; или R₁ и R₂ образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, более конкретно пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил, возможно замещенный одной или двумя С₁-С₆-алкильными, более конкретно метильными группами.

Из соединений формулы (I), являющихся объектом изобретения, вторая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

W обозначает атом кислорода или серы; и/или

Х₁, Х₂ и Х₃ обозначают, каждый независимо друг от друга, атом водорода или галогена, более конкретно фтора, хлора или брома, или С₁-С₆-алкильную, более конкретно метильную, С₁-С₆-алкокси, более конкретно метоксигруппу; и/или

Х₄ обозначает атом водорода; и/или

Y находится в положении (N2) или (N3) и обозначает арильную, более конкретно фенильную или гетероарильную, более конкретно пиридинильную, пиразинильную или пиримидинильную группу;

при этом арильная или гетероарильная группа возможно замещена одним или несколькими атомами или группами, более конкретно одним или двумя атомами или группами, выбранными из атомов галогена, более конкретно фтора, хлора, С₁-С₆-алкильной, более конкретно метильной, и С₁-С₆-алкокси, более конкретно метокси групп; и/или

связь в положении С4-С5 является двойной или простой; и/или

R₁ и R₂ обозначают, каждый независимо друг от друга, арильную, более конкретно фенильную, С₁-С₆-алкильную, более конкретно метильную, этильную, н-пропильную, трет-бутильную, изопропильную группу; или R₁ и R₂ образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, более конкретно пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил, возможно замещенный одной или двумя С₁-С₆-алкильными, более конкретно метильными группами.

Из соединений формулы (I), являющихся объектом изобретения, третья подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

W обозначает атом кислорода или серы; и/или

Х₁, Х₂ и Х₃ обозначают, каждый независимо друг от друга, атом водорода или галогена, более конкретно фтора, хлора или брома, или С₁-С₆-алкильную, более конкретно метильную, С₁-С₆-алкокси, более конкретно метоксигруппу; и/или

Х₄ обозначает атом водорода; и/или

Y находится в положении (N3) и обозначает арильную, более конкретно фенильную, или гетероарильную, более конкретно пиридинильную или пиримидинильную группу;

при этом арильная или гетероарильная группа возможно замещена одним или несколькими атомами или группами, более конкретно одним или двумя атомами или группами, выбранными из атомов галогена, более конкретно фтора, хлора, С₁-С₆-алкильной, более конкретно метильной, и С₁-С₆-алкокси, более конкретно метокси групп; и/или

связь в положении С4-С5 является двойной или простой; и/или

R₁ и R₂ обозначают, каждый независимо друг от друга, арильную, более конкретно фенильную, С₁-С₆-алкильную, более конкретно метильную, этильную, трет-бутильную, изопропильную группу; или R₁ и R₂ образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, более конкретно пиперидинил, возможно замещенный одной или двумя С₁-С₆-алкильными, более конкретно метильными группами.

Соединения общей формулы (I) можно получить способами, которые иллюстрируют следующие схемы.

В соответствии с первым вариантом получения (схема 1) соединение общей формулы (II), в которой Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ являются такими, как определены в общей формуле (I), вводят во взаимодействие с метилкарбонатом в присутствии каталитического количества основания, такого как метанолат натрия или гидрид натрия для получения сложного кетоэфира общей формулы (III). Конденсация сложного кетоэфира (III) с гидразином, например, в полярном растворителе, таком как ДМФА или уксусная кислота, позволяет выделить пиразол общей формулы (IV). Последний затем подвергают неселективному N-замещению действием галогенида арила или гетероарила общей формулы Y-hal, в которой Y является таким, как определен в общей формуле (I), и hal является атомом галогена, такого как йод или бром, в присутствии основания, такого как карбонат калия или цезия или трифосфат калия, каталитического количества соли меди и диамина (S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727).

Затем полученную смесь, содержащую позиционные изомеры общей формулы (Va) и (Vb), в которых группа Y находится соответственно в положениях 2 и 3 пиразольного цикла, подвергают действию производного хлорида карбамоила общей формулы CIC(W)NR₁R₂, в которой W, R₁ и R₂ являются такими, как определены в общей формуле (I), в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия или триэтиламин, до получения карбаматов общих формул (Iа) и (Ib), которые на этой стадии отделяют методами, известными специалисту в данной области, такими как хроматография на колонке с силикагелем.

В качестве альтернативы второй вариант получения позволяет получать соединения общей формулы (Iа) (схема 2).

Он заключается в конденсации сложного кетоэфира общей формулы (III), такой как определена выше, с гидразином общей формулы Y-NH-NH₂, в которой Y является таким, как определен в общей формуле (I), например, в полярном растворителе, таком как ДМФА или уксусная кислота, и позволяет выделить пиразол общей формулы (Vа), такой как определен выше. Этот последний затем подвергают ацилированию действием производного хлорида карбамоила общей формулы CIC(W)NR₁R₂, такой как определена выше, в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия или триэтиламин, до получения карбаматов общей формулы (Iа).

Простая связь в положении С4-С5 соединений общей формулы (I) возможно может быть дегидрирована до получения двойной связи методом, известным специалисту, например, по аналогии с методом, описанным Kozo, Shishido et al. Tetrahedron, 1989, 45, 18, 5791-5804. В качестве альтернативы соединения общей формулы (I), содержащие простую связь в положении С4-С5, можно дегидрировать путем взаимодействия с галогенирующим агентом, таким как N-бромсукцинимид, в присутствии инициатора, такого как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил). В этих условиях соединения общей формулы (I), содержащие простую связь в положении С4-С5, сначала подвергают галогенированию, затем полученный промежуточный продукт подвергают реакции элиминирования до получения соединения (I), содержащего двойную связь в положении С4-С5.

Реактивы на схемах 1 и 2, способ получения которых не описан, являются доступными в продаже или описаны в литературе, или их можно получить методами, которые там описаны или которые известны специалисту в данной области.

Соединения общей формулы (II) можно получить из коммерческих источников или получить методами, описанными в литературе (Sims, J.J. et al. Tetrahedron Lett. 1971, 951).

В соответствии с другим из своих аспектов изобретение относится также к соединениям формул (Va) и (Vb). Эти соединения могут быть пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I).

Следующая ниже таблица 1 иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких соединений общих формул (Va) и (Vb) согласно изобретению. В колонке “PF” указаны точки плавления продуктов.

Таблица 1
№	Х1	Х2	Х3	Х4	Y	PF (°С)
Va.1	H	H	H	H	2-(4-метилфенил)	221-222
Vb.1	H	Me	H	H	3-(пиридин-4-ил)	315-316
Va.2	H	F	H	H	2-(4-фторфенил)	220-221
Vb.2	H	Cl	H	H	3-(пиридин-4-ил)	336-342
Va.3	H	Cl	H	H	2-(пиридин-4-ил)	190-216

В следующих примерах описано получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не ограничивают, а только иллюстрируют изобретение. Номера соединений в примерах соответствуют номерам, приведенным в таблицах 1 и 2. Элементарные микроанализы, анализы ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), спектры ИК и ЯМР подтверждают структуры полученных соединений.

Пример 1 (соединение 1)

7-фтор-2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат

1.1 Метил-6-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1-илоат

В реактор объмом 2 л вводят 12,66 г (316 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в масле, 900 мл толуола и 17,69 мл (210 ммоль) диметилкарбоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа с обратным холодильником. Затем вводят раствор 19 г (115 ммоль) 6-фтор-3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-она в 350 мл толуола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем подкисляют путем добавления 114 мл уксусной кислоты. Вводят 114 мл воды и органическую фазу отделяют отстаиванием, промывают два раза 150 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Затем органическую фазу сушат на сульфате магния, затем концентрируют при пониженном давлении до получения 26,1 г продукта, который используют как таковой на следующей стадии.

1.2 7-фтор-2-(4-фторфенил)-1-гидрокси-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол (Va.2)

В реактор объемом 100 мл вводят 2 г (9 ммоль) продукта, полученного на стадии 1.1 и 2,73 г (16,8 ммоль) 4-фторфенилгидразинхлоргидрата. Смесь растворяют в 100 мл уксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, после чего концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают в 150 мл этилацетата и 100 мл воды. Органическую фазу отстаивают, промывают два раза по 100 мл воды, затем один раз 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу затем сушат на сульфате магния, после чего концентрируют при пониженном давлении до получения 3,5 г целевого продукта.

Точка плавления: 220-221°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) 2,72 (дЧд, 2H), 2,95 (дЧд, 2H), 7,01 (м, 2Н), 7,3 (м, 2Н), 7,75 (м, 3Н).

1.3 7-фтор-2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат (соединение 1)

В реактор объемом 500 мл вводят 3,5 г (9 ммоль) продукта, полученного на стадии 1.2, 3,48 г (25 ммоль) карбоната калия и 2,66 мл (21 ммоль) N,N-диэтилкарбамоилхлорида. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают в 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза по 100 мл воды, затем один раз 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу затем сушат на сульфате магния, после чего концентрируют при пониженном давлении до получения 5,96 г необработанного продукта. Смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексана и этилацетата. Таким образом 2,2 г целевого продукта выделяют и перекристаллизовывают в изопропаноле и получают 1,5 г (3,77 ммоль) конечного продукта.

Точка плавления: 141-142°С

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,95 (т, 3Н), 2,6 (т, 3Н), 2,97 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,4 (кв, 2H), 3,52 (кв, 2H), 7,00 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н).

Пример 2 (соединение 2)

7-фтор-2-(4-фторфенил)-2Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат

Раствор 0,7 г (1,76 ммоль) 7-фтор-2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамата, полученного на стадии 1.3 примера 1, и 1,2 г (5,2 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона в 25 мл толуола перемешивают в течение 2 часов, затем охлаждают. Смесь опрокидывают на 100 мл этилацетата. Эту органическую фазу промывают два раза 100 мл насыщенного водного раствора гидрогенокарбоната натрия, 100 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют отстаиванием, затем сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении. Очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь метиленхлорида и этилацетета) и перекристаллизовывают в изопропаноле и получают 500 мг (1,26 ммоль) целевого продукта.

Точка плавления: 159-160°С

¹Н-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,04 (т, 3Н), 1,21 (т, 3Н), 3,28 (кв, 2H), 3,55 (кв, 2H), 7,45 (м, 3Н), 7,7 (м, 5Н), 7,9 (дЧд, 1H).

Пример 3 (соединения 3 и 4)

Хлоргидрата 7-хлор-2-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат (соединение 3) и хлоргидрата 7-хлор-3-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат (соединение 4)

3.1 Метил-6-хлор-2-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1-илоат

В реактор объемом 2 л вводят 10,1 г (252 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в масле, 621 мл толуола и 14,18 мл (163 ммоль) диметилкарбоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа с обратным холодильником. Затем вводят раствор 15,2 г (84 ммоль) 6-хлор-3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-она в 268 мл толуола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем подкисляют путем добавления 92 мл уксусной кислоты. Вводят 114 мл воды и органическую фазу отделяют и отстаивают, промывают три раза 150 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Затем органическую фазу сушат на сульфате магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя смесью циклогексана и дихлорметана) и получают 12,8 г (53,6 ммоль) целевого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.

3.2 7-хлор-1-гидрокси-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол

В реактор объемом 2 л вводят 28 г (117 ммоль) продукта, полученного на стадии 3.1, и 28,6 мл г (586,6 ммоль) гидразинмоногидрата. Смесь растворяют в 782 мл уксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают в 300 мл этилацетата и 300 мл воды. Органическую фазу отстаивают, промывают два раза по 200 мл воды, затем один раз 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу затем сушат на сульфате магния, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растирают в порошок в 200 мл простого этилового эфира, затем фильтруют и получают 25 г (113,3 ммоль) целевого продукта.

Точка плавления: 232-233°С.

3.3 7-хлор-1-гидрокси-2-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол и 7-хлор-1-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол

В реактор объемом 2 л вводят в инертной атмосфере 15,2 г (68,8 ммоль) продукта, полученного на стадии 3.2, 16,95 г (82,66 ммоль) 4-йодпиридина, 4,14 мл (34,44 ммоль) транс-1,2-диаминоциклогексана, 1,31 г (6,89 ммоль) йодида меди и 36,55 г (172,2 ммоль) фосфата калия. Реакционную смесь суспендируют в 690 мл диоксана, нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, затем охлаждают. Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают в 200 мл воды. Эту водную фазу подкисляют до рН 5 путем последовательного введения добавок уксусной кислоты. Суспензию перемешивают в течение 30 минут, затем полученный осадок фильтруют, промывают водой, затем сушат при пониженном давлении и получают 16,6 г (55,7 ммоль) целевого продукта N-арилирования в форме смеси изомеров.

ЖХ-МС: 2 пика при 60,4% и 38%, соответствующих [MH]⁺=298.

3.4 Хлоргидрата 7-хлор-2-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат (соединение 3) и хлоргидрата 7-хлор-3-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат (соединение 4)

В реактор объемом 2 л вводят в инертной атмосфере 13 г (43,66 ммоль) смеси изомеров, полученной на стадии 3.3, 18,1 г (131 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия и 11,07 мл (87,32 ммоль) N,N-диэтилкарбамоилхлорида. Реакционную смесь суспендируют в 1 л ацетонитрила, нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, затем охлаждают. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают в 300 мл этилацетата и 300 мл воды. Органическую фазу отстаивают, промывают два раза по 200 мл воды, затем один раз 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу затем сушат на сульфате магния, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт содержит оба изомера положения (соединения 3 и 4). Их разделяют хроматографией на колонке (300 г силикагеля Merck 15-40 микрон, элюенты: смесь гептана и этилацетата).

Хлоргидрата 7-хлор-2-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат (соединение 3)

Продукт № 3, выделенный таким образом, превращают в хлоргидрат путем растворения в растворе 0,1 н. соляной кислоты в изопропаноле. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Растирают в порошок в простом этиловом эфире, затем фильтруют и сушат при пониженном давлении, получают 2,3 г (5,79 ммоль) конечного продукта.

Точка плавления: 250-251°С

¹Н-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,08 (т, 3Н), 1,31 (т, 3Н), 2,98 (м, 4Н), 3,3 (кв, 2H), 3,68 (кв, 3H), 7,27 (д, 1Н), 7,38 (дЧд, 1H), 7,46 (дЧд, 1H), 7,92 (д, 2Н), 8,87 (д, 2Н).

Хлоргидрата 7-хлор-3-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат (соединение 4)

Продукт № 4, выделенный таким образом, превращают в хлоргидрат путем растворения в растворе 0,1 н. соляной кислоты в изопропаноле. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Растирают в порошок в простом этиловом эфире, фильтруют и сушат при пониженном давлении и получают 6,2 г (15,62 ммоль) конечного продукта.

Точка плавления: 224-226°С

¹Н-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,18 (т, 3Н), 1,29 (т, 3Н), 3,02 (т, 2Н), 3,31 (м, 4Н), 3,51 (кв, 2H), 7,20 (д, 1Н), 7,32 (дЧд, 1H), 7,45 (д, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,98 (д, 2Н).

Пример 4 (соединение 5)

Хлоргидрата 8-метокси-3-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат

4.1 Метил-6-метокси-2-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1-илоат

В реактор объемом 1 л вводят 3,4 г (85,12 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в масле, 180 мл толуола и 4,78 мл (56,75 ммоль) диметилкарбоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа с обратным холодильником. Затем вводят раствор 5 г (28,37 ммоль) 7-метокси-3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-она в 100 мл толуола и затем перемешивают. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем подкисляют путем добавления 30 мл уксусной кислоты. Вводят 30 мл воды и отделенную органическую фазу отстаивают, промывают два раза 50 мл воды, затем 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Затем органическую фазу сушат на сульфате магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь метиленхлорида и гептана) и получают 3,9 г (16,64 ммоль) целевого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.

4.2 1-гидрокси-8-метокси-4,5-дигидро-2Н-бензо[e]индазол

В реактор объемом 0,5 л вводят 3,9 г (16,65 ммоль) продукта, полученного на стадии 4.1, и 4,06 мл (83,24 ммоль) гидразинмоногидрата. Смесь растворяют в 166 мл уксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают в 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Органическую фазу отстаивают, промывают два раза по 100 мл воды, затем один раз 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу затем сушат на сульфате магния, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растирают в порошок в 50 мл простого этилового эфира, затем фильтруют и получают 2,4 г (11,1 ммоль) целевого продукта.

4.3 1-гидрокси-8-метокси-2-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-бензо[e]индазол

В реактор объемом 0,1 л вводят в инертной атмосфере 1,2 г (5,55 ммоль) продукта, полученного на стадии 4.2, 1,36 г (6,66 ммоль) 4-йодпиридина, 0,33 мл (2,77 ммоль) транс-1,2-диаминоциклогексана, 0,105 г (0,55 ммоль) йодида меди и 2,94 г (13,87 ммоль) фосфата калия. Реакционную смесь суспендируют в 55 мл диоксана, нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, затем охлаждают. Потом смесь обрабатывают в 1 л смеси 1/1 воды и этилацетата. Органическую фазу отстаивают, затем промывают водой (50 мл). Эту органическую фазу подкисляют до рН 5 путем последовательного введения добавок уксусной кислоты. Полученный осадок фильтруют и промывают водой, затем сушат при пониженном давлении и получают 0,2 г (0,68 ммоль) ожидаемого продукта N-арилирования. Органическую фазу сушат на сульфате магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюенты: смесь дихлорметана и метанола) и получают дополнительно 0,57 г (1,94 ммоль) целевого продукта N-арилирования.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) 2,89 (дЧд, 3H), 3,09 (дЧд, 2H), 3,73 (с, 3Н), 6,2 (дЧд, 1H), 7,1 (м, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 8,6 (м, 2Н).

4.4 8-метокси-3-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диэтилкарбамат (соединение 5)

В реактор объемом 0,1 л вводят в инертной атмосфере 0,77 г (2,63 ммоль) продукта, полученного на стадии 4.3, 1,09 г (7,88 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия и 0,67 мл (5,25 ммоль) N,N-диэтилкарбамоилхлорида. Реакционную смесь суспендируют в 30 мл ацетонитрила, нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, затем охлаждают. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают в 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Органическую фазу отстаивают, промывают два раза по 50 мл воды, затем один раз 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу затем сушат на сульфате магния, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке (90 г силикагеля Merck 15-40 микрон, элюенты: смесь гептана и этилацетата). Выделенный таким образом продукт перекристаллизовывают в изопропаноле, затем повторно растворяют в растворе 0,1 н. соляной кислоты в изопропаноле. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Растирают в порошок в простом этиловом эфире, фильтруют и сушат при пониженном давлении и получают 234 мг (0,59 ммоль) целевого продукта.

Точка плавления : 225-227°С

¹Н-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,15 (т, 3Н), 1,3 (т, 3Н), 2,92 (т, 2Н), 3,2-3,4 (м, 4Н), 3,51 (кв, 2H), 3,71 (с, 3Н), 6,8 (м, 2Н), 7,2 (д, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,82 (д, 2Н).

Пример 5 (соединение 82)

Хлоргидрата 7-хлор-4,5-дигидро-3-(пиридин-4-ил)-3Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диизопропилкарбамат

В реактор объемом 1 л в инертной атмосфере вводят по каплям и при 0°С в суспензию 0,4 г (10,04 ммоль) гидрида натрия в 17 мл диметилформамида, 23 г (7,72 ммоль) смеси изомеров, полученной на стадии 3.3 примера 3, в растворе в 30 мл диметилформамида. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, потом вводят по каплям 1,39 г (8,5 ммоль) N,N-диизопропилкарбамоилхлорида в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают в 300 мл этилацетата и 300 мл воды. рН водной фазы доводят до 5 путем добавления уксусной кислоты. Органическую фазу отстаивают, промывают два раза по 200 мл воды, затем один раз 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу затем сушат на сульфате магния, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке (300 г силикагеля Merck 15-40 микрон, элюенты: смесь дихлорметана и этилацетата). Выделенный таким образом продукт превращают в хлоргидрат путем растворения в растворе 0,1 н. соляной кислоты в изопропаноле. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Растирают в порошок в простом этиловом эфире, фильтруют и сушат при пониженном давлении и получают 1,2 г (2,6 ммоль) целевого продукта.

Точка плавления: 237-269°С

¹Н-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,29 (м, 12Н), 3,02 (м, 2Н), 3,19 (м, 2Н), 3,91 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 7,2 (д, 1H), 7,35 (дЧд, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,6 (д, 2H), 8,7 (д, 2Н).

Пример 6 (соединение 84)

Хлоргидрата 7-хлор-3-(пиридин-4-ил)-3Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диизопропилкарбамат

В реактор объемом 100 мл вводят 1,65 г (3,38 ммоль) 7-хлор-4,5-дигидро-3-(пиридин-4-ил)-3Н-бензо[e]индазол-1-ил-N,N-диизопропилкарбамата, полученного методом, описанным в примере 5, 1,105 г (6,21 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,127 г (0,78 ммоль) 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила). Смесь растворяют в 40 мл тетрахлорида углерода, перемешивают в течение 24 часов с обратным холодильником при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают в 300 мл дихлорметана и 2 мл концентрированного водного раствора аммиака. Органическую фазу отделяют, промывают 200 мл воды, затем 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу затем сушат на сульфате магния, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с оксидом алюминия (элюенты: смесь дихлорметана и метанола), затем на колонке с кремнеземом (элюенты: смесь дихлорметана и этилацетата).

Выделенный таким образом продукт превращают в хлоргидрат путем растворения в растворе 0,1 н. соляной кислоты в изопропаноле. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Растирают в порошок в простом этиловом эфире, фильтруют и сушат при пониженном давлении и получают 1,2 г (2,6 ммоль) целевого продукта.

Точка плавления: 234-248°С

¹Н-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,42 (м, 12Н), 4,02 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 7,6 (дЧд, 1Н) 7,8 (м, 3Н), 7,92 (д, 2H), 8,15 (д, 1H), 8,79 (д, 2H).

Нижеследующая таблица 2 иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких соединений общей формулы (I) согласно изобретению.

В колонке «Соль» этой таблицы «НСl» обозначает хлоргидрат, «-» обозначает соединение в состоянии основания. Молярные отношения кислота:основание указаны в той же колонке. В колонке «PF» указаны точки плавления продуктов, при этом аморфные соединения охарактеризованы результатами их анализа путем масс-спектрометрии (MS).

Таблица 2
№	Х1	Х2	Х3	Х4	W	NR1R2	Связь С4-С5	Y	Соль	PF (°C)
1	Н	F	Н	H	O	N(CH2CH3)2	простая	2-(4-фтор фенил)	-	141-142
2	Н	F	Н	H	O	N(CH2CH3)2	двойная	2-(4-фтор фенил)	-	159-160
3	Н	Сl	Н	H	O	N(CH2CH3)2	простая	2-(пиридин-4-ил)	HCl 1:1	250-251
4	Н	Сl	Н	H	O	N(CH2CH3)2	простая	3-(пиридин-4-ил)	HCl 1:1	224-226
5	Н	Н	OCH3	H	O	N(CH2CH3)2	простая	3-(пиридин-4-ил)	HCl 1:1	225-227
6	Н	Н	Н	Н	O	N(CH3)2	простая	2-(4-метил фенил)	-	130-131
7	Н	Н	Н	Н	O	N(CH2CH3)2	простая	2-(4-хлор фенил)	-	148-149
8	Н	Н	Н	Н	O		простая	2-(3-хлор фенил)	-	150-151
9	Н	Н	Н	Н	O	N(CH3)2	простая	2-(3-хлор фенил)	-	128-129
10	Н	Н	Н	Н	O	N(CH2CH3)2	простая	2-(3-хлор фенил)	-	111-113
11	Н	Н	Н	Н	O		простая	2-(3-хлор фенил)	-	155-157
12	Н	Н	Н	Н	O	N(CH(CH3)2)2	простая	2-(3-хлор фенил)	-	116-118
13	Н	Н	Н	Н	O	N(CH2CH3)2	простая	2-фенил	-	124-125
14	H	Cl	H	Н	O	N(CH2CH3)2	простая	2-фенил	-	114-116
15	Н	H	H	H	O	N(CH3)Ph	простая	2-(3-хлор фенил)	-	75-78
16	Н	H	H	H	O	N(CH2CH3)2	простая	2-(2-хлор фенил)	-	396*
17	Н	H	H	H	O	N(CH2CH3)2	простая	2-этил	-	60-61
18	Н	H	H	H	O	N(CH3)Ph	простая	2-этил	-	348*
19	Н	H	H	H	O	N(CH3)Ph	простая	2-(2,2',2”-трифтор этил)	-	402*
20	Н	H	H	H	O	N(CH2CH3)2	простая	2-(4-фтор фенил)	-	132-133
21	Н	H	H	H	O	N(CH(CH3)2)2	простая	2-(4-фтор фенил)	-	95-96
22	Н	H	H	H	O	N(CH3)Ph	простая	2-(4-фтор фенил)	-	197-198
23	Н	H	H	H	O		простая	2-(4-фтор фенил)	-	211-212
24	Н	H	H	H	O		простая	2-(4-фтор фенил)	-	174-175
25	Н	H	H	H	O		простая	2-(4-фтор фенил)	-	175-176
26	Н	H	H	H	O	N(CH3)2	простая	2-(4-хлор фенил)	-	211-212
27	Н	H	H	H	O	N(CH(CH3)2)2	простая	2-(4-хлор фенил)	-	203-204
28	Н	H	H	H	O	N(CH3)Ph	простая	2-(4-хлор фенил)	-	202-203
29	Н	H	H	H	O		простая	2-(4-хлор фенил)	-	212-213
30	Н	H	H	H	O		простая	2-(4-хлор фенил)	-	200-201
31	Н	H	H	H	O		простая	2-(4-хлор фенил)	-	185-186
32	Н	H	H	H	O		простая	2-(4-хлор фенил)	-	157-158
33	Н	H	H	H	O	N(CH3)2	простая	2-(4-фтор фенил)	-	216-217
34	Н	H	H	H	O		простая	2-(4-фтор фенил)	-	167-168
35	Н	H	Н	Н	O