Соединение тиоморфолина и способ его получения

Соединение тиоморфолина и способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому соединению тиоморфолина, обладающему превосходной антагонистической активностью по отношению к тахикининовым рецепторам, и к получению соединения пиперидина.

Уровень техники

Тахикинин является общим названием для группы нейропептидов, и известны вещества P (в дальнейшем называемое ″SP″), нейрокинин-А и нейрокинин-В у млекопитающих. Известно, что данные пептиды обладают различной биологической активностью посредством связывания соответствующих им рецепторов, которые существуют in vivo (нейрокинин-1, нейрокинин-2, нейрокинин-3). Среди них SP является одним из пептидов, который изучали дольше всего и подробно. Его существование подтвердили в вытяжке кишечного зонда лошади в 1931 году, и он представляет собой пептид, включающий 11 аминокислот, структуру которых определили в 1971 году.

SP широко распространен в центральной и периферической нервных системах, и он обладает физиологической активностью, такой как сосудорасширяющее действие, улучшение проницаемости сосудов, сокращение гладких мышц, возбуждение нейронов, слюноотделительное действие, мочегонное действие, иммунологическое действие и т.д., а также функцией нейромедиатора первичного сенсорного нейрона. В особенности, известно, что SP, высвобождаемый из концевой области заднего рога спинного мозга, при болевом импульсе передает болевую информацию вторичному сенсорному нейрону, и что SP, высвобождаемый из периферического окончания, вызывает воспалительную реакцию посредством своих рецепторов. Из данных фактов считают, что SP вовлечен в различные заболевания (например, боль, воспаление, аллергию, поллакиурию, недержание мочи, респираторное заболевание, психическое расстройство, депрессию, состояние тревоги, рвоту и т.д.), и, кроме того, считают, что SP вовлечен в деменцию альцгеймеровского типа [Обзор: Physiological Reviews, vol.73, pp.229-308 (1993) (Непатентная литература 1), Journal of Autonomic Pharmacology, vol.13, pp.23-93 (1993) (Непатентная литература 2)].

В настоящее время в качестве соединения, имеющего антагонистическую активность к тахикининовому рецептору, в WO 2003/011860 описывают соединение, представленное следующей формулой:

в которой R¹ представляет собой водород или фтор,

и его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.

Кроме того, в WO 2002/032867 описывают соединение, представленное следующей формулой:

в которой R представляет собой атом галогена или C_1-4 алкильную группу;

R₁ представляет собой C_1-4 алкильную группу;

R₂ представляет собой водород или C_1-4 алкильную группу;

R₃ представляет собой водород или C_1-4 алкильную группу;

R₄ представляет собой трифторметильную группу;

R₅ представляет собой водород, C_1-4 алкильную группу или C(O)R₆;

R₆ представляет собой C_1-4 алкил, C_3-7 циклоалкил, NH(C_1-4 алкил) или N(C_1-4 алкил)₂;

m равно 0 или целому числу от 1 до 3;

n равно целому числу от 1 до 3,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольватированное соединение.

В WO 2003/066589 описывают соединение, представленное формулой:

в которой:

R представляет собой галоген или C_1-4 алкил;

R₁ представляет собой водород или C_1-4 алкил;

R₂ представляет собой водород, C_1-4 алкил, или R₂ и R₃ объединены с образованием C_3-7 циклоалкила;

R₃ представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-7 циклоалкил или C_3-6 алкенил; или

R₁ и R₃ образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу с атомами азота и углерода, с которыми они связаны в комбинацию;

R₄ представляет собой трифторметил, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, трифторметокси или галоген;

R₅ представляет собой водород, и R₆ представляет собой NR₇R₈, или R₅ представляет собой NR₈R₉, а R₆ представляет собой водород;

R₇ представляет собой водород или C_1-4 алкил, или R₇ и R₈ образуют насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую кислород, с азотом, с которым они связаны в комбинацию;

R₈ представляет собой водород, фенил, C_3-7 циклоалкил, (CH₂)_pC(O)NR₁₀R₁₁, насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу (которая может быть замещена C_1-4 алкилом, S(O)₂C_1-4 алкилом или C(O)C_1-4 алкилом), содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, 5-членную гетероарильную группу (которая может быть замещена C_1-4 алкилом, S(O)₂C_1-4 алкилом или C(O)C_1-4 алкилом), содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или R₈ представляет собой 6-членную гетероарильную группу (которая может быть замещена C_1-4 алкилом, S(O)₂C_1-4 алкилом или C(O)C_1-4 алкилом), содержащую от 1 до 3 атомов азота; или R₈ представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из фтора, фенила (который может быть замещен C_1-4 алкилом, C(O)C_1-4 алкилом или галогеном), =O, C_3-7 циклоалкила, гидрокси, амино, диметиламино, аминокарбонила, C_1-4 алкокси и трифторметила;

R₉ представляет собой водород или C_1-4 алкил, или R₉ и R₈ могут образовать 5-7-членную гетероциклическую группу с азотами, с которыми они связаны, которая может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и может быть замещена 1 или 2 группами, выбранными из C_1-4 алкила, =O, S(O)₂C_1-4 алкила, C(O)C_3-7 циклоалкила и C(O)C_1-4 алкила;

R₁₀ и R₁₁ каждый независимо представляет собой водород или C_1-4 алкильную группу,

X представляет собой атом азота, а Y представляет собой CH, или X представляет собой CH, а Y представляет собой атом азота;

m равно 0 или целому числу от 1 до 3;

n равно целому числу от 1 до 3,

p равно 0, 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольватированное соединение.

Кроме того, в WO 2003/099787 описывается производное пиперидина, представленное формулой:

в которой кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, R¹ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенную тиольную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфинильную группу, замещенную сульфонильную группу или группу, представленную формулой:

R¹¹ и R¹² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома(ов), причем указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещенной, и дополнительно атом азота, содержащийся в указанной гетероциклической группе, может быть окисленным, или может быть связана на своих концах с соседним атомом азота с образованием гетероциклической группы, выбранной из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, причем указанная гетероциклическая группа необязательно может быть замещенной, и дополнительно атом азота, содержащийся в указанной гетероциклической группе, может быть окисленным, R² представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена, Z представляет атом кислорода или группу, представленную -N(R³)-, R³ представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, R⁴ представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Описание изобретения

В настоящее время в качестве терапевтического средства для вышеуказанных различных заболеваний (особенно, рвоты, депрессии, урологических расстройств и т.д.) до сих пор не было обнаружено какого-либо соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы (конкретно, антагонистическим действием на SP рецептор) и обладающего удовлетворительной безопасностью и устойчивостью (метаболизм, динамика in vivo и абсорбция) и т.д. Следовательно, проводился поиск соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы и обладающего достаточно удовлетворительным клиническим действием в качестве терапевтического средства.

Настоящее изобретение относится к соединению тиоморфолина, представленному формулой (I):

в которой кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;

кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;

R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу;

R^3a и R^3b могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или присоединены друг к другу на обоих своих концах с образованием алкиленовой группы, и

n представляет собой целое число, равное 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффекты изобретения

Настоящее изобретение состоит в предложении соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы и обладающего достаточно удовлетворительным клиническим действием, таким как безопасность и устойчивость (метаболизм, динамика in vivo и абсорбция) и т.д.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

В настоящем изобретении кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и в качестве заместителя(ей) бензольного кольца можно указать алкильную группу, атом галогена, цианогруппу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу. Кольцо A может иметь от 1 до 3 одинаковых или отличных друг от друга заместителей, выбранных из данных заместителей.

В настоящем изобретении кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и в качестве заместителя(ей) бензольного кольца можно указать тригалогеналкильную группу, атом галогена, цианогруппу, фенильную группу, гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу. Кольцо B может иметь от 1 до 3 одинаковых или отличных друг от друга заместителей, выбранных из данных заместителей.

В качестве предпочтительных примеров кольца A и кольца B в соединении по настоящему изобретению можно указать соединение, в котором, например, кольцо A представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:

кольцо B представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:

заместители A¹, A² и A³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу, B¹, B² и B³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, тригалогеналкильную группу, атом галогена, цианогруппу, фенильную группу, гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома(ов), алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу. В качестве тригалогеналкильной группы можно указать, например, трифторметильную группу или трихлорметильную группу и т.д. В качестве гетероциклической группы, содержащей от 1 до 4 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома(ов), можно указать, например, тетразолильную группу.

В настоящем изобретении в качестве защитной группы для необязательно защищенной гидроксильной группы можно указать обычно используемую защитную группу, такую как необязательно замещенную арилалкильную группу, необязательно замещенную силильную группу, ацильную группу и т.д. Из данных групп в качестве предпочтительной можно указать, например, арилалкильную группу, такую как бензильная группа, фенэтильная группа и т.д.; замещенную силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и т.д.; ацильную группу, такую как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, малонильная группа, акрилоильная группа, бензоильная группа и т.д.

В настоящем изобретении в качестве R¹ можно указать атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена.

В настоящем изобретении в качестве заместителя необязательно замещенной гидроксильной группы R¹ можно указать алкильную группу.

В настоящем изобретении в качестве заместителя необязательно замещенной аминогруппы R¹ можно указать алкильную группу.

В настоящем изобретении в качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы R¹ можно указать алкоксигруппу.

В настоящем изобретении в качестве заместителя замещенной карбонильной группы R¹ можно указать гидроксильную группу, алкоксигруппу или алкиламиногруппу.

В настоящем изобретении в качестве R² можно указать атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу. В качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы R² можно указать гидроксильную группу, алканоильную группу, атом галогена, алкоксигруппу или алкиламиногруппу.

В настоящем изобретении R^3a и R^3b являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или группу, которая образует алкиленовую группу посредством связывания концов R^3a и R^3b. В качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы можно указать гидроксильную группу и т.д.

В настоящем изобретении n можно указать в виде целого числа, равного 1 или 2.

В качестве соединения (I) по настоящему изобретению предпочтительным является соединение, в котором кольцо A представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:

в которой A¹ представляет собой алкильную группу, а A² представляет собой атом галогена,

кольцо B представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:

B¹ представляет собой тригалогеналкильную группу, B² представляет собой тригалогеналкильную группу, R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой алкильную группу, R^3a и R^3b могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу. Кроме того, в качестве соединения (I) по настоящему изобретению предпочтительным является соединение, в котором n равно 2.

Кроме того, из соединений по настоящему изобретению предпочтительным является соединение, выбранное из следующего ниже списка от (a) до (g), или его фармацевтически приемлемая соль.

(a) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(b) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(c) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(d) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(e) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-{N-(3,5-бистрифторметилфенил)метил-N-метил}-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(f) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-{N-(3,5-бистрифторметилфенил)метил-N-метил}-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин и

(g) 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]-1-оксотиоморфолин.

Соединение (I) по настоящему изобретению можно использовать для фармацевтических целей либо в свободной форме, либо в форме фармацевтически приемлемой соли.

В качестве фармацевтически приемлемой соли соединения (I) по настоящему изобретению можно указать, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат и гидробромид; и соль органической кислоты, такую как ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат, малеат, сукцинат и тартрат.

Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль включает свою любую внутреннюю соль, сольват и гидрат и т.д.

Хотя оптический изомер на основе асимметричного атома углерода может присутствовать в соединении (I) по настоящему изобретению, настоящее изобретение включает любые данные оптические изомеры и их смеси. В настоящем изобретении среди данных оптических изомеров предпочтительным является соединение, имеющее R конфигурацию во 2-положении пиперидинового кольца (соединяющее положение кольца A).

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы, в частности антагонистическим действием на SP рецептор, в результате чего оно применимо в качестве безопасного лекарственного средства для профилактики и лечения воспаления или аллергических заболеваний (например, атопического дерматита, дерматита, герпеса, псориаза, астмы, бронхита, выделения мокроты, ринита, ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, множественного склероза, конъюнктивита, офтальмии, цистита и т.д.), боли, мигрени, невралгии, зуда, кашля и, кроме того, заболеваний центральной нервной системы (например, шизофрении, болезни Паркинсона, депрессии, тревоги, психосоматического расстройства, морфинной наркомании, слабоумия (например, болезни Альцгеймера и т.д.) и т.д.), заболевания органов пищеварения (например, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Крона, расстройства (например, гастрита, язвы желудка и т.д.), относящегося к уреаза-положительной Spirillum (например, helicobacter pylori и т.д.), и т.д.), тошноты, рвоты, урологического расстройства (например, поллакиурии, непроизвольного мочеиспускания и т.д.), болезни кровообращения (например, стенокардии, гипертензии, сердечной недостаточности, тромбоза и т.д.) и иммунного расстройства и т.д. у млекопитающих (например, мыши, морской свинки, когтистой монгольской песчанки, хорька, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны, человека и т.д.). В частности, поскольку соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которые являются активным ингредиентом настоящего изобретения, имеет высокое проникновение в головной мозг и имеет низкую токсичность (высокая безопасность), показывая почти полное отсутствие побочного действия, оно применимо в качестве терапевтического или профилактического средства для заболеваний центральной нервной системы, таких как рвота, депрессия и тому подобное, или урологического расстройства, такого как поллакиурия и т.д.

Измерения с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью можно провести методом, описанным в European Journal of Pharmacology, vol. 254, pp. 221-227 (1994) относительно связывающего действия рецептора нейрокинина-1, методом, описанном в European Journal of Pharmacology, vol. 265, pp. 179-183 (1994) относительно антагонистического действия на рецептор нейрокинина-1, и методом, описанным в Journal of Urology, vol. 155, №1, pp. 355-360 (1996) относительно подавляющего действия на поллакиурию.

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально, и из него можно составить подходящую рецептуру препарата, используя традиционно применяемый фармацевтический носитель для перорального или парентерального введения. В качестве такого фармацевтического носителя можно указать, например, связующее вещество (сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакантовую камедь, поливинилпирролидон и т.д.), наполнитель (лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин и т.д.), смазывающее вещество (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и т.д.), вещество, способствующее распадаемости лекарственной формы (картофельный крахмал и т.д.) и увлажняющее средство (безводный лаурилсульфат натрия и т.д.) и аналогичное. Кроме того, когда данные фармацевтические препараты вводят перорально, они могут представлять собой твердый препарат, такой как таблетки, гранулы, капсулы и порошки, или жидкий препарат, такой как раствор, суспензия и эмульсия. С другой стороны, когда их вводят парентерально, их можно вводить, например, в виде раствора для инъекции или инфузионного раствора, используя дистиллированную воду для инъекции, физиологический солевой раствор, водный раствор глюкозы и т.д., или их можно вводить в виде суппозитория и аналогичной лекарственной формы.

Доза соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению может различаться в зависимости от метода введения, возраста, массы тела или состояния пациента и т.д., и, например, в случае перорального введения вводимая доза обычно составляет от 0,01 до 20 мг/кг в сутки и, особенно предпочтительно, от 0,01 до 10 мг/кг в сутки, а в случае парентерального введения обычно доза составляет от 0,01 до 10 мг/кг в сутки, особенно предпочтительно, от 0,01 до 1 мг/кг в сутки.

[Способ A]

Предпочтительное соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (II):

в которой кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;

кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;

R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу; и

R^3a и R^3b могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или группу, которая образует алкиленовую группу на своих концах,

в присутствии окислителя.

[Способ B]

Предпочтительное соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (III):

в которой кольцо A, R¹ и n имеют такие же значения, как определено выше,

с соединением, представленным формулой (IV):

в которой кольцо B, R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

в присутствии реагента, образующего карбамидную связь.

[Способ C]

Предпочтительное соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (V), или его соли:

в которой кольцо A, кольцо B, R¹, R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

с соединением, представленным формулой (VI):

в которой n имеет такое же значение, как определено выше, в присутствии основания.

Данные способы [способ A]-[способ C] можно осуществить следующим образом.

[Способ A]

Данный способ получения можно осуществить взаимодействием соединения (II) в присутствии окислителя в подходящем растворителе. В качестве окислителя здесь можно указать, например, 3-хлорпербензойную кислоту, перуксусную кислоту, перйодат натрия, OXONE и т.д. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и, например, необязательно можно использовать дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, воду и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

[Способ B]

Взаимодействие соединения (III) с соединением (IV) можно осуществить в присутствии соединения, образующего карбамидную связь, в подходящем растворителе. В качестве соединения, образующего карбамидную связь, здесь можно указать соединение, представленное формулой:

в которой группы W¹ и W² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждая из них представляет собой уходящую группу.

W¹ и W² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждая из них может представлять собой имидазолильную группу, атом галогена или феноксигруппу. Конкретно, предпочтительными являются 1,1'-карбонилдиимидазол, фосген и т.д., и, например, можно использовать карбонилдигалогенид, такой как 1,1'-карбонилдиимидазол, трифосген или фосген и т.д. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и, например, необязательно можно использовать ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

Более того, данную реакцию можно осуществить взаимодействием соединения (III) с соединением, образующим карбамидную связь, представленным формулой:

в которой группы W¹ и W² имеют такие же значения, как определено выше,

получая соединение, представленное формулой (VII):

в которой кольцо A, R¹, W² и n имеют такие же значения, как определено выше,

затем соединение (VII) превращают в его реакционно-способное производное, и осуществляют его взаимодействие с соединением (IV), или взаимодействие соединения (IV) с соединением, образующим карбамидную связь, представленным формулой:

в которой W¹ и W² имеют такие же значения, как определено выше,

получая соединение, представленное формулой (VIII):

в котором кольцо B, R², R^3a, R^3b и W² имеют те же значения, как определено выше,

затем соединение (VIII) превращают в его реакционно-способное производное и осуществляют его взаимодействие с соединением (III), получая соединение (I).

В качестве реакционно-способных производных можно указать, например, в соединении (VII) или соединении (VIII) соединение, в котором W² превращают в группу, представленную формулой:

Взаимодействие между соединением (III) или соединением (IV) и реагентом, образующим карбамидную связь, можно осуществить например, при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и, например, необязательно можно использовать ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.

Реакцию, которая превращает соединение (VII) или соединение (VIII) в их реакционно-способные производные, можно осуществить, например, используя реакционно-способный дающий производное реагент, такой как метилйодид, при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.

Взаимодействие соответствующих реакционно-способных производных и соединения (III) или соединения (IV) можно осуществить, например, в присутствии основания при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C. Кроме того, в качестве основания можно использовать любое вещество, например триэтиламин и т.д., и в качестве растворителя можно использовать любое вещество при условии, что оно не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию и, например, необязательно можно использовать толуол, ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.

[Способ C]

Взаимодействие соединения (V) и соединения (VI) можно осуществить в присутствии основания в подходящем растворителе. В качестве основания можно указать, например, органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, три-н-бутиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен и т.д., или неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, метанол, этанол, изопропанол, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, толуол и т.д. или смешанный растворитель, или смесь растворителей, или смешанный растворитель и воду. В качестве соли соединения (V) можно указать, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, сульфат и т.д., и соль органической кислоты, такую как метансульфонат, п-толуолсульфонат, ацетат, карбонат, трифторацетат и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от 10°C до температуры флегмообразования, предпочтительно, от 50°C до 120°C.

В частности, соединение, представленное формулой (IX):

в которой кольцо A, кольцо B, R¹, R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2003/099787.

Соединение (II) можно получить, подвергая смесь соединения (IX) или его соли и тиоморфолина в подходящем растворителе восстановительному аминированию. Данное восстановительное аминирование можно осуществить при кислотных условиях, проводя гидрирование восстановителем, таким как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.д., или восстанавливающим катализатором, таким как палладий и т.д. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, дихлорметан, уксусную кислоту, этанол, метанол, и т.д. В качестве соли соединения (IX) необязательно можно использовать гидрохлорид, ацетат и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 30°C.

Кроме того, соединение, представленное формулой (X):

в которой R⁴ представляет собой атом водорода или защитную группу для аминогруппы, кольцо A и R¹ имеют такие же значения, как определено выше,

или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2002/032867.

В качестве защитной группы для аминогруппы R⁴ можно указать алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа и т.д., и арилалкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа и т.д.

Соединение (III) можно получить, подвергая смесь соединения (X) или его соли и тиоморфолина восстановительному аминированию в подходящем растворителе, и когда R⁴ представляет собой защитную группу для аминогруппы, защитную группу затем удаляют. Восстановительное аминирование можно осуществить при кислотных условиях, проводя гидрирование восстановителем, таким как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.д., или восстанавливающим катализатором, таким как палладий и т.д. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, дихлорметан, уксусную кислоту, этанол, метанол и т.д. В качестве соли соединения (X) необязательно можно использовать гидрохлорид, ацетат и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 30°C. Кроме того, удаление защитной группы аминогруппы можно осуществить традиционным способом.

Кроме того, соединение, представленное формулой (XI):

в которой кольцо A, кольцо B, R¹, R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2003/099787.

Соединение, представленное формулой (XII):

в которой кольцо A, кольцо B, R¹, R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2003/099787.

Кроме того, соединение (III) можно приготовить таким же способом вышеуказанного метода C, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (XIII), или его соли:

в которой кольцо A, R¹, и R⁴ имеют такие же значения, как определено выше,

и соединения, представленного формулой (VI):

в которой n имеет такие же значения, как определено выше, в присутствии основания, и затем удаляя защитную группу аминогруппы (R⁴), если желательно.

Кроме того, для получения желаемых соединений и исходных соединений по настоящему изобретению, когда исходные соединения или соответствующие промежуточные соединения имеют функциональную группу(ы), в соответствующую функциональную группу(ы) вводят подходящую защитную группу традиционными методами синтетической химии, отличными от указанных выше, и, если они не являются необходимыми, данные защитные группы можно необязательно удалить.

В настоящем описании алкильная группа обозначает, например, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, изопентильная группа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа обозначает, например, алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, такую как винильная группа, аллильная группа, пропенильная группа, изопропенильная группа и т.д., предпочтительно, группы, соде