Способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений

Способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу дегидратации замещенных 1-амино-3-арилбутан-3-олов для получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений.

Лечению хронических и нехронических болезненных состояний придается в медицине важное значение. Эта проблема находит свое отражение в многочисленных публикациях.

Из ЕР 0693475 известны относящиеся к классу фармацевтических действующих веществ 3-арилбутиламиновые соединения, прежде всего диметил(3-арилбутил)аминовые соединения, обладающие исключительно высокой анальгетической эффективностью и очень хорошей переносимостью.

При получении этих фармацевтических действующих веществ исходят из третичных спиртов, которые сначала переводят в соответствующее хлоридное соединение, а затем восстанавливают с помощью борогидрида цинка, цианоборогидрида цинка или цианоборогидрида олова. Недостаток данного способа состоит в необходимости применять для получения хлоридного соединения сравнительно агрессивные хлорирующие агенты, такие как тионилхлорид, которые к тому же приходится использовать с высоким избытком. Кроме того, реагенты гидрирования являются источником повышенной пожароопасности и не безвредны для здоровья. В заключение следует отметить и то, что этот способ не во всех случаях обеспечивает удовлетворительный выход продукта.

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ элиминирования третичной спиртовой функции из замещенных 4-амино-2-арилбутан-2-олов, который позволял бы получать соответственно замещенные 3-арилбутиламиновые соединения в безвредных для окружающей среды условиях с высоким выходом. Еще одна цель при разработке способа состояла в том, чтобы в случае применения замещенных стереохимически чистых соединений была обеспечена возможность их получения с соответствующей энантиомерной чистотой.

Согласно изобретению эту задачу удается решить с помощью описанных далее способов дегидратации замещенных 1-амино-3-арилбутан-3-олов приведенной ниже общей формулы II для получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений приведенной ниже общей формулы I. Указанные соединения общей формулы I предназначены предпочтительно для применения в качестве фармацевтических действующих веществ в лекарственных средствах и пригодны прежде всего для борьбы с болью.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим является способ получения замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I

в которой

R¹ обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C₁-С₃алкил,

R² и R³ независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₄алкил либо

R² и R³ вместе образуют насыщенный незамещенный или одно- либо многозамещенный С₄-С₇циклоалкильный остаток,

R⁴ обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C₁-С₃алкил,

R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C₁-С₃алкил,

R⁹-R¹³ независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, СF₃, ОН, SH, OR¹⁴, ОСF₃, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SОСН₃, SОСF₃, SО₂СН₃, SО₂CF₃, CN, COOR¹⁴, NО₂, CONR¹⁷R¹⁸, разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C₁-С₆алкил или незамещенный или одно- либо многозамещенный фенил, при этом

R¹⁴ представляет собой C₁-С₆алкил или пиридил, тиснил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или представляет собой РО(O-С₁-С₄алкил)₂, СО(ОС₁-С₅алкил), СONН-С₆Н₄-(С₁-С₃алкил), СО(С₁-С₅алкил), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸ или СО-С₆Н₄-R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой орто-OCOC₁-С₃алкил или мета- либо пара-CH₂N(R¹⁶)₂, где R¹⁶ представляет собой С₁-С₄алкил или 4-морфолиногруппу, причем алкильные группы в остатках R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и

R¹⁷ и R¹⁸ независимо друг от друга представляют собой Н, разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С₁-С₆алкил или фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R⁹ и R¹⁰ либо R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют ОСН₂O-, ОСН₂СН₂O-, ОСН=СН-, СН=СНО-, СН=С(СН₃)O-, ОС(СН₃)=СН-, (СН₂)₄- или ОСН=СНО-цикл, в каждом случае в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, отличающийся тем, что на первой стадии а) используют 1-амино-3-арилбутан-3-ол общей формулы II

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, и под действием соответствующей кислоты указанный 1-амино-3-арилбутан-3-ол элиминируют с получением замещенного 3-арилбут-3-ениламинового соединения общей формулы III

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, и затем на второй стадии б) полученное замещенное 3-арилбут-3-ениламиновое соединение общей формулы III гидрируют в присутствии металлического катализатора и водорода с получением в результате соответствующего замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I.

Предлагаемый в изобретении способ позволяет синтезировать требуемый продукт с высоким выходом в безвредных для окружающей среды условиях и с высокой стереоселективностью.

Согласно изобретению под понятием "алкильные", соответственно "циклоалкильные", остатки подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными. При этом C₁-С₂алкил представляет собой C₁- или С₂алкил, C₁-С₃алкил представляет собой С₁-, С₂- или С₃алкил, С₁-С₄алкил представляет собой С₁-, С₂-, С₃- или С₄алкил, С₁-С₅алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, C₄- или С₅алкил, C₁-С₆алкил представляет собой С₁-, С₂-, С₃-, C₄-, C₅- или С₆алкил, С₁-С₇алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, C₅-, С₆- или С₇алкил, C₁-C₈алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, C₄-, C₅-, С₆-, C₇- или С₈алкил, C₁-С₁₀алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, C₅-, С₆-, C₇-, C₈-, C₉- или С₁₀алкил и С₁-С₁₈алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, C₅-, С₆-, C₇-, C₈-, C₉-, С₁₀-, С₁₁-, C₁₂-, C₁₃-, C₁₄-, C₁₅-, C₁₆-, C₁₇- или С₁₈алкил. С₃-С₄циклоалкил представляет собой С₃- или С₄циклоалкил, С₃-С₅циклоалкил представляет собой С₃-, С₄- или С₅циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил представляет собой С₃-, C₄-, С₅-или С₆циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил представляет собой С₃-, C₄-, С₅-, С₆- или С₇циклоалкил, С₃-С₈циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, C₅-, С₆-, C₇- или С₈циклоалкил, С₄-С₅циклоалкил представляет собой C₄- или С₅циклоалкил, С₄-С₆циклоалкил представляет собой C₄-, C₅- или С₆циклоалкил, С₄-С₇циклоалкил представляет собой С₄-, C₅-, С₆- или С₇циклоалкил, С₅-С₆циклоалкил представляет собой C₅- или С₆циклоалкил и С₅-С₇циклоалкил представляет собой C₅-, С₆- или С₇циклоалкил. Под понятием "циклоалкил" подразумеваются также насыщенные циклоалкильные группы, в которых один или два атома углерода заменены на гетероатом - S, N или О. Однако в понятие "циклоалкил" прежде всего включены также моно- либо полиненасыщенные, предпочтительно мононенасыщенные, циклоалкильные группы без гетероатома в кольце, если циклоалкил не является ароматической системой. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными, остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, кроме того, адамантил, CHF₂, СF₃ или СН₂ОН, а также пиразолинон, оксопиразолинон, [1,4]диоксан или диоксолан.

При этом в контексте настоящего описания под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(-ов) водорода атомом F, Cl, Вr, I, группой NH₂, SH или ОН, при этом под понятием "многозамещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки в случае их полизамещения, имеется в виду полизамещение и по различным, и по одним и тем же атомам идентичными либо различными заместителями, например, тризамещение по одному и тому же С-атому, как в случае СF₃, либо по находящимся в различных положениях атомам, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен на OC₁-С₃алкил или C₁-С₃алкил (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего на метил, этил, н-пропил, изопропил, группу СF₃, метоксигруппу или этоксигруппу.

Под остатком "(СН₂)_3-6" подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, под остатком "(CH₂)_1-4" подразумеваются группы -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, а под остатком "(СН₂)_4-5" подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-.

Под арильным остатком подразумеваются циклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в том числе и только в одном из колец. В качестве примера при этом можно назвать фенильные, нафтильные, флуорантенильные, флуоренильные, тетралинильные или инданильные, прежде всего 9Н-флуоренильные или антраценильные остатки, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными.

Под гетероарильным остатком подразумеваются гетероциклические системы по меньшей мере с одним ненасыщенным кольцом, которые содержат один или несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- либо многозамещенными. В качестве примера относящихся к группе гетероарилов остатков при этом можно назвать фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.

При этом под понятием "замещенный", используемым в отношении арила и гетероарила, подразумевается замещение арила или гетероарила остатком R²³, OR²³, галогеном, предпочтительно атомом F и/или Сl, группой СF₃, CN, NО₂, NR²⁴R²⁵, C₁-С₆алкилом (насыщенным), C₁-С₆алкоксигруппой, С₃-С₈циклоалкоксигруппой, С₃-С₈циклоалкилом или С₂-С₆алкиленом.

При этом остаток R²³ представляет собой Н, С₁-С₁₀алкильный, предпочтительно C₁-С₆алкильный, арильный либо гетероарильный или присоединенный через C₁-С₃алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, остатки R²⁴ и R²⁵ имеют идентичные или разные значения и представляют собой Н, C₁-С₁₀алкильный, предпочтительно C₁-С₆алкильный, арильный либо гетероариальный или присоединенный через C₁-С₃алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, или остатки R²⁴ и R²⁵ вместе представляют собой СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR²⁶СН₂СН₂ или (СН₂)_3-6, и остаток R²⁶ представляет собой Н, C₁-С₁₀алкильный, предпочтительно C₁-С₆алкильный, арильный либо гетероариальный или присоединенный через C₁-С₃алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами.

Под понятием "соль" в контексте настоящего описания подразумевается любая форма предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой оно принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворенном виде. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий.

Под понятием "физиологически совместимая соль" (прежде всего с катионами или основаниями) в контексте настоящего описания имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH₄ ⁺, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.

Под понятием "физиологически совместимая соль" (прежде всего с анионами или кислотами) в контексте настоящего описания подразумеваются далее соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например, по азоту, виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего описания относятся прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно: соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей некоторых кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.

Пригодными согласно настоящему изобретению солями при любой описанной методике их применения и при их использовании в составе любого из описанных лекарственных средств являются соли соответствующего действующего вещества с неорганическими или органическими кислотами и/или заменителем сахара, таким как сахарин, цикламат или ацесульфам. Наиболее предпочтителен, однако, гидрохлорид.

Соединения формулы I, равно как и соединения формулы II, и их получение известны из DE 4426245 А1, соответственно US 6248737. Соединения формулы III известны из ЕР 799819, соответственно US 5811582.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в некоторых случаях продукт предпочтительно выделять между стадией а) и стадией б). С этой целью после элиминирования согласно стадии а) сначала добавлением соответствующего основания, предпочтительно аммониевого соединения либо гидроксидного соединения, прежде всего раствора гидроксида щелочного либо щелочноземельного металла, предпочтительно NaOH- либо КОН-раствора, нейтрализуют и/или сначала значение рН устанавливают на щелочное, предпочтительно не менее 9, прежде всего не менее 10, наиболее предпочтительно от 10 до 12,5. Затем добавляют органический растворитель, предпочтительно малорастворимый в воде, полярный органический растворитель, прежде всего эфир органической кислоты, особенно предпочтительно этиловый либо метиловый эфир уксусной кислоты, и перемешивают. Данную операцию можно проводить и без растворителя или с использованием простого диизопропилового эфира. В завершение оставшуюся водную фазу отбрасывают, а требуемый продукт выделяют из органической фазы, предпочтительно путем дистилляции, прежде всего в вакууме.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R⁴ обозначает Н или СН₃, наиболее предпочтительно Н.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R¹ представляет собой насыщенный либо ненасыщенный, замещенный или незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С₁-С₃алкил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R⁴ представляет собой Н или СН₃, наиболее предпочтительно Н, и/или R¹ представляет собой насыщенный либо ненасыщенный, замещенный или незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С₁-С₃алкил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают Н или СН₃, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН₃ или R⁷ представляет собой Н, а R⁸ представляет собой СН₃, прежде всего R⁷ и R⁸ представляют собой СН₃.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R¹ представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C₁-С₃алкил, предпочтительно СН₃, С₂Н₅, изопропил или н-пропил, прежде всего СН₃ или С₂Н₅.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R² и R³ независимо друг от друга обозначают Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С₁-С₄алкил, наиболее предпочтительно Н, СН₃, С₂Н₅, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН₃ или С₂Н₅.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R³ представляет собой Н, а R² имеет значения, отличные от Н, предпочтительно R³ представляет собой Н, а R² представляет собой СН₃ или С₂Н₅, прежде всего R³ представляет собой Н, а R² представляет собой СН₃.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R² и R³ вместе образуют насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный, более предпочтительно насыщенный и незамещенный, С₅-С₆циклоалкильный остаток, прежде всего циклогексил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III остатки R⁹-R¹³, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга обозначают H, Cl, F, ОН, CF₂H, СF₃, насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С₁-С₄алкил, OR¹⁴ или SR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C₁-С₃алкил, наиболее предпочтительно обозначают Н, Cl, F, ОН, CF₂H, СF₃, ОСН₃ или SСН₃, или R¹² и R¹¹ образуют цикл 3,4-ОСН=СН, прежде всего, если R⁹, R¹¹ и R¹³ представляют собой Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF₂H, СF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, предпочтительно ОН, CF₂H, ОСН₃ или SСН₃, или, если R⁹ и R¹³ представляют собой Н, а R¹¹ представляет собой ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl, или, если R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ представляют собой Н, то R¹¹ обозначает СF₃, CF₂H, Cl или F, предпочтительно F, или, если R¹⁰, R¹¹ и R¹2 представляют собой Н, то один из остатков R⁹ либо R¹³ также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС₂Н₅ или ОС₃Н₇.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R¹ представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C₁-С₃алкил, предпочтительно СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, прежде всего СН₃ или С₂Н₅, и/или R² и R³ независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С₁-С₄алкил, предпочтительно Н, СН₃, С₂Н₅, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН₃ или С₂Н₅, наиболее предпочтительно R³ представляет собой Н, а R² имеет значения, отличные от Н, предпочтительно R³ представляет собой Н, а R² представляет собой СН₃ или С₂Н₅, прежде всего R³ представляет собой Н, а R² представляет собой СН₃, или R² и R³ вместе образуют насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный, предпочтительно насыщенный и незамещенный, С₅-С₆циклоалкильный остаток, прежде всего циклогексил, и/или R⁴ представляет собой Н и/или R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой Н или СН₃, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН₃ или R⁷ представляет собой Н, а R⁸ представляет собой СН₃, прежде всего R⁷ и R⁸ представляют собой СН₃, и/или остатки R⁹-R¹³, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₂H, СF₃ или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С₁-С₄алкил, OR¹⁴ или SR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C₁-С₃алкил, наиболее предпочтительно представляют собой Н, Cl, F, ОН, СF₂Н, СF₃, ОСН₃ или SСН₃, или R¹² и R¹¹ образуют цикл 3,4-ОСН=СН, прежде всего, если R⁹, R¹¹ и R¹³ представляют собой Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF₂H, СF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, предпочтительно ОН, CF₂H, ОСН₃ или SСН₃, или, если R⁹ и R¹³ представляют собой Н, a R¹¹ представляет собой ОН, ОСН₃, Сl или F, предпочтительно Сl, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН₃, Сl или F, предпочтительно Сl, или, если R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ представляют собой Н, то R¹¹ представляет собой СF₃, CF₂H, Сl или F, предпочтительно F, или, если R¹⁰, R¹¹ и R¹² представляют собой Н, то один из остатков R⁹ либо R¹³ также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС₂Н₅ или ОС₃Н₇.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда соединения формулы I, в которых R³ представляет собой Н, а R² имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях Iа или Ib

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда соединения формулы II, в которых R³ представляет собой Н, а R² имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIа или IIb

либо в конфигурациях IIc или IId

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда соединения формулы III, в которых R³ представляет собой Н, R² имеет значения, отличные от Н, R⁴ представляет собой Н и R¹ имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIa или IIIb

или соединения формулы III, в которых 3 представляет собой Н, R² имеет значения, отличные от Н, R⁴ представляет собой Н и R¹ имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIc или IIId

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда по меньшей мере одно из соединений формулы I, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнтил]димeтилaмин,

(±)-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

рац-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

3-{[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2S,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2SR,3SR)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин, более предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин, прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда по меньшей мере одно из используемых соединений формулы II, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2SS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2RR)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2RR,3RS)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнтaн-3-oл]димeтилaмин,

{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2S,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2S,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2SS,3RS)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2R,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2RR,3RS)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин, предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1 -этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2SS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2RR)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнтaн-3-oл]димeтилaмин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, (2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, предпочтительно из группы, включающей

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин и

(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, или из группы, включающей

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин и

(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда по меньшей мере одно из соединений формулы III, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2E)-3-(3-димeтилaминo-l-этeнил-2-мeтилпpoпил)фeнoл,

(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,

(E)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,

(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.

{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(E)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z,E)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(E)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z,E)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(27?)-[3-(3-метоксифен