2380358 - Пентафторсульфанил-бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственных или диагностических средств, а также содержащие их лекарственные средства

Пентафторсульфанил-бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственных или диагностических средств, а также содержащие их лекарственные средства

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым пентафторсульфанил-бензоилгуанидинам формулы I, где R1 обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, R2 обозначает водород, R3 обозначает -SO₂CH₃, R4 обозначает водород, а также их фармацевтически приемлемым солям, которые являются пригодными для применения в качестве ингибитора NHE1 или для получения обладающего ингибирующей активностью в отношении NHE1 лекарственного средства, а также к способу получения соединений формулы I. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

Реферат

Пентафторсульфанил-бензоилгуанидины формулы I

где R1-R4 имеют значения, приведенные в пунктах формулы изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли являются замещенными ацилгуанидинами и ингибируют клеточный натрий-водородный обмен (ионообменник Na⁺/H⁺, NHE). Благодаря NHE-ингибирующим свойствам соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли пригодны для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых активацией NHE или активированным NHE, а также вторичных заболеваний, вызываемых нарушениями, обусловленными NHE.

По сравнению с известными соединениями соединения согласно изобретению характеризуются чрезвычайно высокой эффективностью в ингибировании Na⁺/H⁺-обмена, а также улучшенными свойствами ADMET. Посредством ксенобиотической структуры (в особенности посредством введения более «неестественных/чуждых природе» заместителей SF₅) оказывается предпочтительное влияние на распределение в тканях. Кроме прочего, это ведет к повышенной экспозиции in vivo. При этом условия резорбции оказывают несущественное влияние, и поддерживается высокая биодоступность ацилгуанидинов.

В противоположность некоторым описанным в литературе ацилгуанидинам, предлагаемые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли не характеризуются никакими нежелательными и вредными салуретическими свойствами.

Изобретение касается пентафторсульфанил-бензоилгуанидинов формулы I

где

R1 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -O_p-(CH₂)_n-(CF₂)_o-CF₃ или -(SO_m)_q-(CH₂)_r-(CF₂)_s-CF₃;

R5 и R6

независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃;

m обозначает ноль, 1 или 2;

n, o, p, q, r и s

независимо друг от друга обозначают ноль или 1;

R2 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, F, Cl, Br, I, -CN, NR7R8, -O_t-(CH₂)_u-(CF₂)_v-CF₃ или -(SO_w)_x-(CH₂)_y-(CF₂)_z-CF₃;

R7 и R8

независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃;

w обозначает ноль, 1 или 2;

t, u, v, x, y и z

независимо друг от друга обозначают ноль или 1;

R3 обозначает Cl, Br, I, -CN, -SO₂CH₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, NR9R10, -O_a-(CH₂)_b-(CF₂)_c-CF₃, -(SO_d)_e-(CH₂)_f-(CF₂)_g-CF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 C-атомами, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора;

R9 и R10

независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃;

a, b и c

независимо друг от друга обозначают ноль или 1;

d обозначает ноль, 1 или 2;

e обозначает ноль или 1;

f обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;

g обозначает ноль или 1;

или

R3 обозначает -(CH₂)_h-фенил или -O-фенил,

в которых фенильный остаток не замещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -O_j-(CH₂)_k-CF₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃;

j обозначает ноль или 1;

k обозначает ноль, 1, 2 или 3;

h обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;

или

R3 обозначает -(CH₂)_aa-гетероарил,

незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -O_bb-(CH₂)_cc-CF₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃;

bb обозначает ноль или 1;

cc обозначает ноль, 1, 2 или 3;

aa обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;

R4 обозначает водород, F, Cl, Br, I, -CN, -SO₂CH₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, NR11R12, -O_dd-(CH₂)_ee-(CF₂)_ff-CF₃, -(SO_gg)_hh-(CH₂)_jj-(CF₂)_kk-CF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 C-атомами, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора;

R11 и R12

независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃;

dd, ee и ff

независимо друг от друга обозначают ноль или 1;

gg обозначает ноль, 1 или 2;

hh обозначает ноль или 1;

jj обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;

kk обозначает ноль или 1;

или

R4 обозначает -(CH₂)_ll-фенил или -O-фенил,

в которых фенильный остаток незамещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -O_mm-(CH₂)_nn-CF₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃;

mm обозначает ноль или 1;

nn обозначает ноль, 1, 2 или 3;

ll обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;

или

R4 обозначает -(CH₂)_oo-гетероарил,

незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -O_pp-(CH₂)_rr-CF₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃;

pp обозначает ноль или 1;

rr обозначает ноль, 1, 2 или 3;

oo обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которой:

R5 и R6

независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃;

m обозначает ноль, 1 или 2

n, o, p, q, r и s

независимо друг от друга обозначают ноль или 1;

R2 обозначает водород или F;

в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора;

R9 и R10

независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃;

a, b и c

независимо друг от друга обозначают ноль или 1;

d обозначает ноль, 1 или 2;

e обозначает ноль или 1;

f обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;

g обозначает ноль или 1;

или

R3 обозначает -(CH₂)_h-фенил или -O-фенил,

в которых фенильные остатки не замещены или замещены 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -O_j-(CH₂)_k-CF₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃;

j обозначает ноль или 1;

k обозначает ноль, 1, 2 или 3;

h обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;

или

R3 обозначает -(CH₂)_aa-гетероарил,

bb обозначает ноль или 1;

cc обозначает ноль, 1, 2 или 3;

aa обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;

R4 обозначает водород или F;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которой:

R1 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -O-CH₂-CF₃ или -(SO_m)_q-(CH₂)_r-CF₃;

R5 и R6

независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃;

m обозначает ноль, 1 или 2;

q и r

независимо друг от друга обозначают ноль или 1;

R2 обозначает водород или F;

R3 обозначает Cl, Br, I, -CN, -SO₂CH₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, NR9R10, -O-CH₂-CF₃, -(SO_d)_e-CF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 C-атомами, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора;

R9 и R10

независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃;

d обозначает ноль, 1 или 2;

e обозначает ноль или 1;

или

R3 обозначает фенил,

незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -O_j-(CH₂)_k-CF₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃;

j обозначает ноль или 1;

k обозначает ноль, 1, 2 или 3;

или

R3 обозначает гетероарил,

bb обозначает ноль или 1;

cc обозначает ноль, 1, 2 или 3;

R4 обозначает водород или F;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы I, в которой:

R1 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, метокси, этокси, F, Cl, NR5R6, -O-CH₂-CF₃ или -(SO_m)_q-(CH₂)_r-CF₃;

R5 и R6

независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃;

m обозначает ноль, 1 или 2;

q и r

независимо друг от друга обозначают ноль или 1;

R2 обозначает водород или F;

R3 обозначает Cl, -CN, -SO₂CH₃, метокси, этокси, NR9R10, -O-CH₂-CF₃, -(SO_d)_e-CF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 C-атомами, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора;

R9 и R10

независимо друг от друга обозначают водород, метил, этил или -CH₂-CF₃;

d обозначает ноль, 1 или 2;

e обозначает ноль или 1;

или

R3 обозначает фенил,

незамещенный или замещенный 1 или 2 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -O_j-(CH₂)_k-CF₃, метокси, этокси, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃;

j и k

независимо друг от друга обозначают ноль или 1;

или

R3 обозначает гетероарил,

незамещенный или замещенный 1 или 2 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -O_bb-(CH₂)_cc-CF₃, метокси, этокси, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃;

bb и cc

независимо друг от друга обозначают ноль или 1;

R4 обозначает водород или F;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

При этом в одной форме выполнения предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R1 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, причем R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃, -O-CH₂-CF₃ или -(SO_m)_q-(CH₂)_r-CF₃, причем m обозначает ноль, 1 или 2, и q и r независимо друг от друга обозначают ноль или 1; особенно предпочтительными являются соединения, в которых R1 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, метокси, этокси, F, Cl, NR5R6, причем R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃, -O-CH₂-CF₃ или -(SO_m)_q-(CH₂)_r-CF₃, причем m обозначает ноль, 1 или 2, и q и r независимо друг от друга обозначают ноль или 1; совсем особенно предпочтительными являются соединения, в которых R1 обозначает водород, метил, этил, CF₃-CH₂-O-, F, Cl или CF₃. В следующей форме выполнения предпочтительными являются соединения, в которых R1 обозначает водород, метил или этил, в особенности метил или этил.

В следующей форме выполнения предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R2 обозначает водород или F; особенно предпочтительными являются соединения, в которых R2 обозначает водород.

В следующей форме выполнения предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R3 обозначает Cl, -CN, -SO₂CH₃, метокси, этокси, NR9R10, причем R9 и R10 независимо друг от друга обозначают водород, метил, этил или -CH₂-CF₃, -O-CH₂-CF₃, -(SO_d)_e-CF₃, причем d обозначает ноль, 1 или 2, и e обозначает ноль или 1; алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 C-атомами, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора; фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -O_j-(CH₂)_k-CF₃, причем j обозначает ноль или 1, и k обозначает ноль, 1, 2 или 3, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃, или гетероарил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -O_bb-(CH₂)_cc-CF₃, причем bb обозначает ноль или 1, и cc обозначает ноль, 1, 2 или 3, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃; особенно предпочтительными являются соединения, в которых R3 обозначает Cl, -CN, -SO₂CH₃, метокси, этокси, NR9R10, причем R9 и R10 независимо друг от друга обозначают водород, метил, этил или -CH₂-CF₃, -O-CH₂-CF₃, -(SO_d)_e-CF₃, причем d обозначает ноль, 1 или 2, и e обозначает ноль или 1; алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 C-атомами, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора, фенил, незамещенный или замещенный 1-2 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -O_j-(CH₂)_k-CF₃, причем j и k независимо друг от друга обозначают ноль или 1, метокси, этокси, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃, или гетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -O_bb-(CH₂)_cc-CF₃, причем bb и cc независимо друг от друга обозначают ноль или 1, метокси, этокси, алкила с 1, 2, 3 или 4 C-атомами и -SO₂CH₃; совсем особенно предпочтительными являются соединения, в которых R3 обозначает Cl, -CN или -SO₂CH₃.

В следующей форме выполнения предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R4 обозначает водород и F, особенно предпочтительными являются соединения, в которых R4 обозначает водород.

В следующей форме выполнения предпочтительными являются соединения формулы I, в которых p, t, a и dd независимо друг от друга обозначают 1.

Если заместители R1-R4 содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут независимо друг от друга иметь как S-, так и R-конфигурацию. Соединения могут существовать в виде оптических изомеров, в виде диастереомеров, в виде рацематов или в виде смеси таковых.

Данное изобретение включает все таутомерные формы соединений формулы I.

Алкильные остатки могут быть неразветвленными или разветвленными. Это также имеет силу, если у них есть заместители или они выступают в качестве заместителей других остатков, например, во фторалкильных остатках или в алкоксильных остатках. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), втор-бутил (=1-метилпропил), трет-бутил (=1,1-диметилэтил), н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил и гексил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил и изопропил. В алкильных остатках один или несколько, например 1, 2, 3, 4 или 5, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Примерами таких фторалкильных остатков являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил. Замещенные алкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.

Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. В циклоалкильных остатках один или несколько, например 1, 2, 3 или 4, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные циклоалкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.

Фенильные остатки могут быть незамещенными или одно- или многократно, например однократно, двукратно или трехкратно, замещенными одинаковыми или разными остатками. Если фенильный остаток замещен, он предпочтительно имеет один или два одинаковых или разных заместителя. Это имеет силу также для замещенных фенильных остатков в группах, таких как, например, фенилалкильная группа или фенилоксигруппа. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положении. Двукратно замещенный фенил может быть замещен в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В трехкратнозамещенном фенильном остатке заместители могут находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении, 2,3,6-положении или 3,4,5-положении.

Гетероарильные остатки являются ароматическими циклическими соединениями, в которых один или несколько атомов в кольце являются атомами кислорода, атомами серы или атомами азота, например 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или комбинация из различных гетероатомов. Гетероарильные остатки могут быть замещены во всех положениях, например в 1-положении, 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. Гетероарильные остатки могут быть незамещенными или одно- или многократно, например однократно, двукратно или трехкратно, замещенными одинаковыми или разными остатками. Это имеет силу также для гетероарильных остатков, таких как, например, в гетероарилалкильном остатке. Гетероарил обозначает, например, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил.

В качестве гетероарильных остатков в особенности имеют в виду 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Далее включают соответствующие N-оксиды этих соединений, то есть, например, 1-окси-2-, -3- или -4-пиридил.

Особенно предпочтительными являются гетероароматические соединения 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3- пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-пиразинил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил и 3- или 4-пиридазинил.

Далее изобретение касается способа получения соединений формулы I, отличающегося тем, что соединение формулы II

где R1-R4 имеют указанное значение, и L обозначает нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.

Активированные производные кислот формулы II, где L обозначает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотный гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно известными специалисту способами из исходных хлорангидридов карбоновых кислот (формула II; L=Cl), которые, со своей стороны, также могут быть получены известным способом из карбоновых кислот (формула II; L=OH), например, с тионилхлоридом.

Помимо хлорангидридов карбоновых кислот формулы II (L=Cl), далее также активированные производные кислот формулы II можно получать известным способом непосредственно из бензойных кислот (формула II; L=OH), такие как сложный метиловый эфир формулы II с L=OCH₃ путем обработки газообразным HCl в метаноле, имидазолиды формулы II посредством обработки карбонилдиимидазолом, смешанные ангидриды формулы II путем обработки Cl-COOC₂H₅ или толуолсульфохлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, также возможно активирование бензойных кислот дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилурониум-тетрафторборатом (“TOTU”). Ряд пригодных методов для получения активированных производных карбоновых кислот формулы II приведен в литературных источниках, в J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985, S. 350).

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином предпочтительно происходит известным способом в протонном или апротонном полярном или инертном органическом растворителе. При этом для превращения метилового эфира бензойной кислоты с гуанидином (формула II; L=OCH₃) оказывается пригодным метанол, изопропанол или ТГФ при температуре от 20°C вплоть до температуры кипения этого растворителя. При большинстве превращений соединений формулы II с бессолевым гуанидином работают в апротонных инертных растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. А также в качестве растворителя может быть использована вода при использовании основания, такого как, например, NaOH, при превращении соединений формулы II с гуанидином.

Если L обозначает Cl, предпочтительно работают с добавлением улавливателя кислоты, например, в форме избыточного гуанидина, для связывания галогенводородных кислот.

Соединения формулы II могут быть получены по схеме, в которой

a) производное 4-нитрофенил-серупентафторида формулы III восстанавливают до амина формулы IV,

b) соединение формулы IV галогенируют в ортоположение к аминогруппе галогенирующим средством до соединения формулы V,

c) в соединении формулы V с помощью пригодного нуклеофила или элементорганического соединения, например соединения алкилбора, в случае необходимости каталитически, замещают заместитель галоген посредством замещения R1,

d) в соединении формулы VI аминогруппу заменяют путем замещения галогеном,

e) в соединении формулы VII галогенный заместитель замещают нитрильной группой,

f) нитрильную группу соединения формулы VIII гидролизуют до карбоновой кислоты,

g) соединение формулы IX нитруют в ортоположение к пентафторсульфанильной группе до соединения формулы X,

h) нитросоединение формулы X восстанавливают до анилина,

i) в соединении формулы XI замещают аминогруппу с пригодным нуклеофильным соединением посредством R3

k) соединение формулы XII подвергают превращению до соединения формулы II, причем в соединениях формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI и XII,

R1-R4 определены, как в формуле I,

L определено, как в формуле II, и

X и Y независимо друг от друга обозначают F, Cl, Br или I.

При получении соединений формулы II исходят, например, из того, что сначала на стадии a соединения формулы III известными способами восстановления ароматических нитросоединений до ароматических аминов подвергают превращению до соединений формулы IV. Такие методы описаны, например, в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 821-828 и цитируемой там литературе.

Затем (стадия b) соединения формулы IV растворяют в органическом растворителе A и подвергают превращению с галогенирующим средством, например с бромирующим средством. При этом температура реакции составляет в целом -30°C -+150°C, предпочтительно 0°C - 40°C. Время реакции в общем составляет от 10 минут до 20 часов, в зависимости от состава смеси и выбранной области температур. Для обработки далее полученная реакционная смесь может быть профильтрована через слой кизельгеля, промыта органическим растворителем A, и после отделения растворителя в вакууме продукт очищают общепринятыми методами очистки, такими как перекристаллизация, дистилляция или хроматография.

Например, 0,1-10 моль соединения формулы IV растворяют в 1000 мл органического растворителя A. Например, на 1 моль подвергаемого галогенированию соединения формулы IV используют 0,8-1,2 эквивалентов галогенирующего средства.

Под понятием „галогенирующее средство“ имеют в виду, например, элементарные галогены, галоген-аминные комплексы, циклические и нециклические N-галогенированные амиды и имиды карбоновых кислот, а также мочевину, например, описанные в публикации: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 619-628, и цитируемой там литературе или в публикации: M.B. Smith and J. March, Marchґs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707, и цитируемой там литературе, такие как, например, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, HBr в H₂SO₄ или 1,3-дибром-5,5-диметил-имидазолидин-2,4-дион. Под понятием „бромирующее средство“ имеют в виду, например, элементарный бром, бром-аминные комплексы, циклические и нециклические N-бромированные амиды и имиды карбоновых кислот, а также мочевину, например, описанные в публикации: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 622-624, и цитируемой там литературе или в: M.B. Smith and J. March, Marchґs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707 и цитируемой там литературе, например, N-бромсукцинимид, HBr в H₂SO₄ или 1,3-дибром-5,5-диметил-имидазолидин-2,4-дион, причем последний может передавать 2 атома брома на молекулу. Под понятием „органический растворитель A“ предпочтительно имеют в виду апротонный растворитель, такой как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, пентан, гексан, гептан, октан, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или ацетонитрил.

Возможно, образующийся при реакции HX может быть связан органическими или неорганическими основаниями.

Затем, на стадии c, соединения формулы V растворяют в органическом растворителе B и подвергают превращению с нуклеофильным соединением R1^- или элементорганическим соединением, содержащим заместители R1, до соединения формулы VI. При этом можно работать с добавлением основания A и добавлять катализирующую соль металла A.

При этом температура реакции составляет в общем -20°C -+150°C, предпочтительно 30°C - 100°C. Время реакции в общем составляет от 0,5 часа до 20 часов, в зависимости от состава смеси и выбранной области температур. Для обработки затем полученная реакционная смесь может быть профильтрована через слой кизельгеля, промыта органическим растворителем B, и после отделения растворителя в вакууме продукт очищают общепринятыми методами очистки, такими как перекристаллизация, хроматография, например, на кизельгеле, дистилляция или перегонка с водяным паром.

Например, 0,1-10 моль соединения формулы V растворяют в 1000 мл органического растворителя B. Например, на 1 моль исходного соединения формулы V используют 0,8-3 эквивалента нуклеофила R1^- или элементорганического соединения, содержащего заместители R1.

Под понятием „нуклеофильное соединение R1^-“ имеют в виду соединения, которые образуются при депротонировании соединения R1-H сильным основанием, такие как, например, соединения алкил- или -ариллития, магнийорганические соединения, алкоголяты или диизопропиламид лития.

Под термином „элементорганические соединения, содержащие заместители R1“ понимают, например, литийорганические соединения R1-Li, магнийорганические соединения R1-Mg-Hal, с Hal=Cl, Br, I, борорганические соединения, такие как R1-B(OH)₂, R1-эфиры бороновой кислоты, такие как, например,

R2-ангидриды бороновой кислоты, такие как, например,

или цинкорганические соединения R1-Zn-Z, с Z=Cl, Br, I.

Под термином „основание A“ понимают основания, как они используются в качестве вспомогательных оснований при перекрестных реакциях сочетания и приведены, например, в A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 или в S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263-303, и цитируемой там литературе, например, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, KOH, NaOH, K₃PO₄, N(этил)₃.

Под термином “органический растворитель B“ понимают протонный или апротонный растворитель, такой как диэтиловый эфир, диметоксиэтан, ТГФ, спирты, вода или их смеси. В одной форме выполнения предпочтительными являются смеси с водой.

Под термином „катализирующая соль металла A“ понимают, среди прочих, катализаторы Pd и Ni, как они используются для реакций Сузуки (Suzuki) и Негиши (Negishi) и описаны, например, в публикациях: A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, или M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469, или S.P. Stanforth, Tetrahedron. 1998, 54, 263 oder G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10099, или G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13662, и цитируемой там литературе, включая дополнительные лиганды, такие как Pd(OAc)₂, PdCl₂(dppf) или Pd₂(dba)₃.

Затем на стадии d соединения формулы VI переводят посредством способов диазотирования и галогенирования со средствами диазотирования-галогенирования, например со средством диазотирования-бромирования, как оно описано для других ароматических аминов для обмена аминной функции на галогенную, например, в публикациях: M.B. Smith and J. March, Marchґs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 935-936, или R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 678-679, и цитируемой там литературе, например, посредством реакции Сандмеера (Sandmeyer) или Гаттермана (Gattermann), в соединения формулы VII. Предпочтительным является способ M. Doyle et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 2426 или von S. Oae et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1065.

На стадии e соединения формулы VII подвергают превращению в растворителе C с цианирующим средством, например, при добавлении катализирующей соли металла B. Температура реакции составляет в основном 20°C - 200°C, предпочтительно 80°C - 150°C. Время реакции составляет в общем от 1 часа до 20 часов, в зависимости от состава смеси и выбранной области температур. Полученная реакционная смесь может быть отфильтрована через слой кизельгеля или кизельгура, и фильтрат обработан водной экстракцией. После выпаривания испарителя в вакууме соединение формулы VIII очищают общепринятыми способами, такими как перекристаллизация, хроматография на кизельгеле, дистилляция или перегонка с водяным паром.

Например, 0,1-10 моль соединения формулы VII растворяют в 1000 мл органического растворителя C. Например, на 1 моль подвергающегося превращению соединения формулы VII используют 1-10 эквивалентов цианирующего средства.

Под термином „цианирующее средство“ понимают, например, цианиды щелочных металлов или Zn(CN)₂, или по отдельности, или в смеси с металлическим цинком, предпочтительно в форме цинковой пыли.

Под термином „органический растворитель C“ предпочтительно понимают апротонный полярный растворитель, такой как, например, ДМФА, диметилацетамид, НМП (NMP), ДМСО.

Под термином „катализирующая соль металла B“, кроме прочего, понимают катализаторы Pd и Ni, используемые для реакций Сузуки и, например, описанные в публикациях: A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, или M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469, или S.P. Stanforth, Tetrahedron. 1998, 54, 263, и цитируемой там литературе, например, PdCl₂(dppf), Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃.

Затем полученные соединения формулы VIII на стадии f, например, в присутствии основания, подвергают гидролизу с получением карбоновых кислот формулы IX. Это может происходить по известным специалисту способам гидролиза ароматических нитрилов, таких как, например, описанные в публикациях: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 1986-1987 или M.B. Smith and J. March, Marchґs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 1179-1180, и цитируемой там литературе.

На стадии g соединения формулы IX подвергают нитрованию с помощью нитрующего средства, такого как, например, описано в публикации: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Organo-Stickstoff-Verbindungen IV, Teil 1, Georg Thieme Verlag Stuttgart. 1992, S. 262-341.

На стадии h нитросоединения формулы X подвергают превращению по, в принципе известному, способу восстановления ароматических нитросоединений до ароматических аминов с получением соединений формулы XI. Такие методы, например, описаны в публикации: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: a Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 821-828, и цитируемой там литературе.

На стадии i анилины формулы XI путем замещения-диазотирования переводят в соединения формулы XII при замещении аминогруппы на R3. Такие методы известны специалисту и описаны, например, в публикации: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Organo-Stickstoff-Verbindungen I, Teil 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1990, S. 1087-1136, а также в цитируемых там литературных ссылках.

Например, анилин формулы XI путем замещения-диазотирования может быть переведен в сульфохлорид формулы XII (R3=SO₂Cl), как описано, например, в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Organo-Schwefel-Verbindungen, Teil 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, S. 1069-1070.

На стадии k соединения формулы XII по способу, известному специалисту, и как описано выше, переводят в соединения формулы II. На этой стадии, например, сульфохлориды формулы XII (R3=SO₂Cl) сначала могут подвергать превращению до соответствующих сульфиновых кислот (как, например, описано в публикациях: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Organo-Schwefel-Verbindungen, Teil 1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, S. 620-621 и Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Schwefel-, Selen-, Tellur-Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1955, S.304-309) и затем алкилировать до метилсульфона, как, например, описано в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4. Auflage, Organo-Schwefel-Verbindungen, Teil 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, S. 1145-1149. При этом одновременно происходит этерификация карбоновой кислоты с образованием сложного метилового эфира.

Для получения соединений формулы I, в которых R1 является водородом, осуществляют синтез без стадий b и c.

Для получения соединений формулы I, в которых R3 обозначает NR9R10, осуществляют синтез без стадии i.

В исходных соединениях также могут иметься функциональные группы в защищенной форме или в форме предварительной стадии, и тогда в соединениях формулы II, полученных вышеописанным способом, их переводят в желаемые группы. Соответствующая методика защиты групп известна специалисту.

Точно также соответствующие функциональные группы могут быть подвергнуты превращению до производных известными специалисту способами. Например, соединения, в которых R3 обозначает NH₂, путем взаимодействия с соответствующими алкилгалогенидами или 2,2,2-трифторэтилгалогенидами, например метилйодидом, этилйодидом или 2,2,2-трифторэтилйодидом, подвергают превращению с образованием соединений, в которых R3 обозначает NR9R10, причем R9 и R10 независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или -CH₂-CF₃, и оба одновременно не являются водородом.

Пентафторсульфанил-бензоилгуанидины формулы I в целом являются слабыми основаниями и могут связывать кислоты с образованием солей. В качестве солей присоединения кислот речь идет о солях всех фармацевтически приемлемых кислот, например галогенидах, в особенности гидрохлоридах, лактатах, сульфатах, цитратах, тартратах, ацетатах, фосфатах, метилсульфонатах, п-толуолсульфонатах.

Соединения формулы I являются замещенными ацилгуанидинами и ингибируют клеточный натрий-водородный обмен (Na⁺/H⁺-обмен, NHE), в особенности подтип NHE1.

На основе NHE-ингибирующих свойств соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли пригодны для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых активацией NHE или активированным NHE, а также вторичных заболеваний, вызываемых нарушениями, обусловленными NHE.

Соединения формулы I также могут использоваться для лечения и профилактики заболеваний, причем NHE ингибируется лишь частично, например, путем использования сниженной дозировки.

Так как NHE-ингибиторы преобладающим образом оказывают влияние посредством клеточной регуляции pH, они благоприятным образом могут быть комбинированы с другими соединениями, также регулирующими внутриклеточное значение pH, причем имеются в виду ингибиторы ферментных групп карбоангидраз, ингибиторы систем, транспортирующих бикарбонатные ионы, такие как ингибиторы натрий-бикарбонатного сотранспорта (NBC) или зависимого от натрия хлорид-бикарбонатного обмена (NCBE), а также с NHE-ингибиторами с ингибирующим действием в отношении подтипов NHE, в качестве компонентов комбинации, так как с их помощью могут быть усилены или модулированы существенные фармакологические эффекты, регулирующие pH, описанных здесь NHE-ингибиторов.

Применение соединений согласно изобретению касается профилактики и лечения острых и хронических заболеваний в ветеринарной медицине и медицине человека.

Таким образом, NHE-ингибиторы согласно изобретению пригодны для лечения заболеваний, вызванных ишемией и реперфузией.

Описанные здесь соединения вследствие своих фармакологических свойств пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств. Посредством с

Патент 2380358