Гетероциклические замещенные производные пиримидина и содержащий их противогрибковый агент

Гетероциклические замещенные производные пиримидина и содержащий их противогрибковый агент

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим замещенным производным пиридина и содержащим их противогрибковым агентам.

Уровень техники

В последние годы все более значимым становится комплекс мероприятий, связанный с условно-патогенными инфекциями, в связи с увеличением количества пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом, что является следствием современной химиотерапии и т.п. Факты свидетельствуют о том, что условно-патогенные инфекции последовательно вызываются различными авирулентными патогенами, при этом показано, что проблема, связанная с инфекционным заболеванием, не будет решена до тех пор, пока существуют лежащие в их основе заболевания, которые ослабляют иммунные функции пациентов. Следовательно, в ближайшем будущем одной из важных задач для стареющего общества является разработка новых стратегий управления инфекционными заболеваниями, включая решение проблемы, связанной с патогенами, устойчивыми к лекарственным препаратам.

В области, относящейся к противогрибковым агентам, для лечения глубокого микоза к настоящему времени были разработаны, например, амфотерицин B, в основе которого лежит полиеновый скелет, флуконозол, итраконазол и вориконазол, в основе которых находится азоловый скелет и т.п. Большинство из разработанных на сегодняшний день коммерчески доступных препаратов имеют сходный механизм действия, и сегодня проблема заключается в появлении грибков, устойчивых к азолу и т.п.

Недавно был разработан ингибитор 1,3-β-глюкан-синтетазы, имеющий новый механизм действия, каспофунгин и микафунгин и т.п., циклические гексапептиды, производные встречающихся в природе соединений; однако из-за того, что эти агенты доступны только в виде инъекций, с практической точки зрения они все же не являются подходящими в качестве противогрибковых агентов.

В такой ситуации, когда уже имеющиеся противогрибковые агенты не подходят для лечения глубокого микоза, существует необходимость в разработке агентов, в основе которых лежит новый механизм действия и которые имеют высокую степень безопасности.

В качестве уровня техники, относящегося к противогрибковым агентам, основанным на новом механизме действия, патентные документы 1 и 2 раскрывают производные пиридина, которые являются эффективными против появления, прогрессирования и персистирования инфекций и которые ингибируют экспрессию белков клеточной стенки, ингибируя сборку клеточной стенки, а также адгезию на поверхности клеток и предотвращая проявление патогенности патогенов в результате ингибирования процесса транспорта GPI (гликозилфосфатидилинозитол)-заякоренных белков в клеточную стенку.

Однако группы соединений, раскрытых в патентном документе 1, в качестве общей структуры имеют 2-бензилпиридиновые функциональные группы, которые структурно явно отличаются от соединений по настоящему изобретению. Кроме того, имеется проблема, связанная с группой соединений, раскрытых в патентном документе 1, заключающаяся в том что, хотя эти соединения демонстрируют активность in vitro, они легко подвергаются процессу метаболизма внутри тела. Группы соединений, раскрытые в патентном документе 2, демонстрируют отличную противогрибковую активность, но эта группа репрезентативных соединений имеет структуру, представленную нижеследующей формулой:

А¹ = необязательно замещенный 3-пиридил или хинолил и т.п.

Х¹ = -С(=О)-NH, -NH-C-(=O)- и т.д.

Е = фурил, тиенил, пирролил, фенил, пиридил, тетразолил, тиазолил или пиразолил.

Очевидно, что эти соединения, имеющие скелеты, состоящие из пиридиновых колец, структурно отличается от соединений по настоящему изобретению тем, что общая структура имеет одно кольцо, связанное посредством амидометиленового линкера в 3-позиции пиридинового кольца.

Патентные документы 3-5 также предоставляют примеры уровня техники, имеющие структуры, сходные с соединениями по настоящему изобретению. Патентные документы 3 и 4 описывают производные пиридина, замещенные кольцом пиразола, которые используются в качестве ингибиторов транспортеров глицина или лигандов 5-HT рецептора, в то время как патентный документ 5 описывает 5-членные гетероциклические замещенные производные пиридина, которые используются в качестве AGE деструктора и ингибитора.

Однако в патентных документах 3-5 не раскрыты соединения по настоящему изобретению, а также не раскрыты противогрибковые эффекты, вызываемые соединениями, описанными в патентных документах 3-5, в отношении грибов рода Candida, Aspergillus, Cryptococcus и т.п., которые являются обычными грибами, вызывающими грибковые заболевания человека.

[Патентный документ 1] международная публикация WO 02/04626

[Патентный документ 2] международная публикация WO 05/033079

[Патентный документ 3] международная публикация WO 03/031435

[Патентный документ 4] международная публикация WO 04/089931

[Патентный документ 5] международная публикация WO 02/085897

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Задачей настоящего изобретения является предоставление противогрибкового агента, имеющего отличное противогрибковое действие, которым не обладают противогрибковые агенты предшествующего уровня техники и который также является отличным в терминах свойств, безопасности и метаболической стабильности.

Средства решения задачи

В результате всесторонних исследований, проведенных с учетом вышеописанных обстоятельств, авторам изобретения удалось синтезировать новые пиридиновые производные (далее называемые соединениями по настоящему изобретению), представленные нижеследующей формулой (I):

и имеющие химическую структуру, в которой пиридиновое кольцо и 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо соединено с 5-членной гетероарилметильной группой, играющей роль линкера, и усовершенствовать настоящее изобретение, установив, что эти соединения обладают отличным противогрибковым действием.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет:

[1] соединение, представленное нижеследующей формулой (I), или его соль:

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена, аминогруппу, R¹¹-NH- (где R¹¹ представляет C_1-6алкильную группу, гидрокси-C_1-6алкильную группу, C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или C_1-6алкоксикарбонил-C_1-6алкильную группу), R¹²-(CO)-NH- (где R¹² представляет C_1-6алкильную группу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу), C_1-6алкильную группу, гидрокси-C_1-6алкильную группу, циано-C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу;

R² представляет атом водорода, C_1-6алкильную группу, аминогруппу или ди-C_1-6алкиламиногруппу;

один из X и Y представляет собой атом азота, в то время как другой представляет собой атом азота или атом кислорода;

кольцо A представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь 1 или 2 атома галогена, или 1 или 2 C_1-6алкильные группы;

Z представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -CH₂S- или -SCH₂-;

R³ представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-10арильную группу, 5- или 6-членную гетероарильную группу или 5- или 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь 1 или 2 заместителей, выбранных из группы α заместителей: и

[группа α заместителей]

группа α заместителей представляет группу, состоящую из атома галогена, цианогруппы, C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, C_2-6алкенильной группы и C_2-6алкинильной группы,

R⁴ представляет атом водорода или атом галогена;

за исключением соединений, у которых все R¹, R² и R⁴ представляют атом водорода в то время, когда Z представляет одинарную связь или R³ представляет атом водорода;

[2] соединение, представленное нижеследующей формулой (I'), или его соль:

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена, аминогруппу, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу;

R² представляет атом водорода или аминогруппу;

один из X и Y представляет собой атом азота, в то время как другой представляет собой атом азота или атом кислорода;

кольцо A представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо;

Z представляет метиленовую группу, атом кислорода, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -NHCH₂- или -CH₂NH-;

и R³ представляет C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-10арильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителей, выбранных из группы α заместителей:

[группа α заместителей]

группа α заместителей представляет группу, состоящую из атома галогена, C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, C_3-8циклоалкильной группы, C_2-6алкенильной группы и C_2-6алкинильной группы;

[3] соединение по пункту [1] или [2] и его соль, в котором часть структуры, представленная формулой (II):

в соединении, представленном формулой (I) или формулой (I'):

представляет собой часть структуры, выбранную из группы, состоящей из:

[4] соединение по пункту [1] или [2] или его соль, в котором один из X и Y представляет собой атом азота, а другой представляет собой атом кислорода;

[5] соединение по пункту [4] или его соли, в котором часть структуры, представленная формулой (II):

в соединении, представленном формулой (I) или формулой (I'):

представляет собой часть структуры, представленную нижеследующей формулой (III):

или часть структуры, представленную нижеследующей формулой (IV):

;

[6] соединение по пункту [1] или [2] или его соль, в котором X и Y оба представляют собой атом азота;

[7] соединение по пункту [6] или его соли, в котором часть структуры, представленная формулой (II):

в соединении, представленном формулой (I) или формулой (I'):

представляет собой часть структуры, представленную нижеследующей формулой (V):

или часть структуры, представленную нижеследующей формулой (VI):

;

[8] соединение по любому одному из пунктов [1]-[7] или его соль, в котором R² представляет аминогруппу;

[9] соединение по пункту [8] или его соль, в котором R¹ представляет атом водорода, аминогруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу;

[10] соединение по любому одному из пунктов [1]-[7] или его соль, в котором R¹ представляет аминогруппу, а R² представляет атом водорода;

[11] соединение по любому одному из пунктов [1]-[10] или его соль, в котором кольцо A представляет пиридиновое кольцо, бензольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиррольное кольцо;

[12] соединение по пункту [11] или его соль, в котором кольцо A представляет пиридиновое кольцо или бензольное кольцо;

[13] соединение по любому одному из пунктов [1]-[12] или его соль, в котором Z представляет атом кислорода, -CH₂O- или -OCH₂-;

[14] фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пунктов [1]-[13] или его соль;

[15] лекарственный препарат, содержащий соединение по любому одному из пунктов [1]-[13] или его соль;

[16] противогрибковый агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по любому одному из пунктов [1]-[13] или его соль;

[17] способ профилактики и/или лечения грибковой инфекции, содержащий введение фармакологически эффективной дозы соединения по любому одному из пунктов [1]-[13] или его соль;

[18] применение соединения по любому одному из пунктов [1]-[13] или его соли для получения противогрибкового агента.

Преимущества изобретения

Соединение (I) по настоящему изобретению или его соль 1) действует против появления, прогрессирования и персистирования инфекций путем ингибирования биосинтеза грибкового GPI, таким образом, ингибируя экспрессию белков клеточной стенки и блокируя сборку клеточной стенки, при этом предотвращая прикрепление грибка к клеткам, что препятствует проявлению патогенности патогеном, и 2) является отличным в терминах его физических свойств, безопасности и метаболической стабильности и особенно применимо в качестве профилактического или терапевтического агента против грибковых инфекций.

Наилучший способ осуществления изобретения

Ниже настоящее изобретение описано более подробно со ссылками на символы и термины, используемые и определенные в настоящем описании, и нижеследующие примеры.

В настоящем описании для удобства описания структурная формула соединения иногда представляет конкретный изомер. Однако соединения по настоящему изобретению могут включать все возможные изомеры, такие как геометрические изомеры, возможные с точки зрения структуры, оптические изомеры, образующиеся в результате наличия асимметричных атомов углерода, стереоизомеры, таутомеры и смеси изомеров, и не ограничены формулами, используемыми для удобства описания; они могут представлять собой либо один из двух изомеров, либо смесь обоих изомеров. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут представлять собой либо оптически активные соединения, имеющие в составе своих молекул асимметричный атом углерода, либо их рацематы, и не ограничены ни одним из них, а включают оба изомера. Более того, соединения по настоящему изобретению могут проявлять кристаллический полиморфизм, но они, аналогично, не ограничены какой-либо одной из кристаллических форм, но могут находиться в любой из этих кристаллических форм или существовать в виде смеси двух или большего количества кристаллических форм. Соединения по настоящему изобретению также включают как безводные формы, так и сольваты, например гидратированные формы.

Используемый в настоящем описании термин “C_1-6алкильная группа” относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе с 1-6 атомами углерода, которая представляет собой одновалентную группу, полученную путем удаления любого одного атома водорода из алифатического углеводорода с 1-6 атомами водорода. В частности, примеры “C_1-6алкильной группы” включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, неопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу или т.п., предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_2-6алкенильная группа” относится к неразветвленной или разветвленной алкенильной группе с 2-6 атомами углерода, которая может содержать 1 или 2 двойные связи. В частности, примеры “C_2-6алкенильной группы” включают этенильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, пентенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, гексенильную группу, гександиенильную группу или т.п., предпочтительно этенильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_2-6алкинильная группа” относится к неразветвленной или разветвленной алкинильной цепи с 2-6 атомами углерода, которая может содержать 1 или 2 тройные связи. В частности, примеры “C_2-6алкинильной группы” включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, пентинильную группу, гексинильную группу, гександиинильную группу и т.п., предпочтительно этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_3-8циклоалкильная группа” относится к циклической алифатической углеводородной группе с 3-8 атомами углерода. В частности, примеры “C_3-8циклоалкильной группы” включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и т.п., предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_1-6алкоксигруппа” относится к группе, в которой к концу определенной выше “C_1-6алкильной группы” присоединен атом кислорода. В частности, примеры “C_1-6алкоксигруппы” включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, втор-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 1,1-диметилпропоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, 1-метилпентилоксигруппу, 2-метилпентилоксигруппу, 3-метилпентилоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 1,2-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2,3-диметилбутоксигруппу, 3,3-диметилбутоксигруппу, 1-этилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,2,2-триметилпропоксигруппу, 1-этил-1-метилпропоксигруппу, 1-этил-2-метилпропоксигруппу или т.п., предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “гидроксил-C_1-6алкильная группа” относится к группе, в которой любой из атомов водорода в определенной выше “C_1-6алкильной группе” заменен гидроксильной группой. В частности, примеры “гидроксил-C_1-6алкильной группы” включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидрокси-н-пропильную группу, 2-гидрокси-н-пропильную группу, 3-гидроки-н-пропильную группу, 1-гидроксиизопропильную группу, 2-гидроксиизопропильную группу, 3-гидроксиизопропильную группу, 1-гидрокси-трет-бутильную группу или т.п., предпочтительно гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_1-6алкоксикарбонильная группа” относится к группе, в которой карбонильная группа соединена с концом определенной выше “C_1-6алкоксигруппы”. В частности, примеры “C_1-6алкоксикарбонильной группы” включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_1-6алкоксикарбонил-C_1-6алкильная группа” относится к группе, в которой определенная выше “C_1-6алкильная группа” соединена с концом определенной выше “C_1-6алкоксикарбонильной группы”. В частности, примеры “C_1-6алкоксикарбонил-C_1-6алкильной группы” включают метоксикарбонилметильную группу, метоксикарбонилэтильную группу, этоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилэтильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_6-10арильная группа” относится к ароматической углеводородной циклической группе с 6-10 атомами углерода. В частности, примеры “C_6-10арильной группы” включают фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, инденильную группу, азуленильную группу, гепталенильную группу или т.п., предпочтительно фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_1-6алкокси-C_1-6алкильная группа” относится к группе, в которой любой из атомов водорода в определенной выше “C_1-6алкильной группе” замещен определенной выше “C_1-6алкоксигруппой”. В частности, примеры “C_1-6алкокси-C_1-6алкильной группы” включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, н-пропоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиэтильную группу и т.п.

Используемый в настоящем описании термин “атом галогена” относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Используемый в настоящем описании термин “гетероатом” относится к атому азота, серы или кислорода.

Используемый в настоящем описании термин “5- или 6-членное гетероарильное кольцо” относится к ароматическому кольцу, в котором количество атомов, образующее кольцо, равно 5 или 6, и в образующие это кольцо атомы включен 1 или несколько гетероатомов. В частности, примеры “5- или 6-членного гетероарильного кольца” включают фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, триазольное кольцо (1,2,3-триазольное кольцо, 1,2,4-триазольное кольцо и т.д.), тетразольное кольцо (1H-тетразольное кольцо, 2H-тетразольное кольцо и т.д.), тиазольное кольцо, пиразольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, a тиадизольное кольцо и т.п.

Используемый в настоящем описании термин “5- или 6-членная гетероарильная группа” относится к одновалентной группе, образуемой путем удаления 1 атома водорода из любой позиции в ароматическом кольце, в котором количество образующих его атомов равно 5 или 6, и в эти образующие кольцо атомы включен 1 или несколько гетероатомов. В частности, примеры “5- или 6-членной гетероарильной группы” включают фурильную группу (2-фурильную группу или 3-фурильную группу и т.д.), тиенильную группу (2-тиенильную группу или 3-тиенильную группу и т.д.), пирролильную группу (1-пирролильную группу, 2-пирролильную группу или 3- пирролильную группу и т.д.), пиридильную группу (2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу и т.д.), пиразинильную группу, пиридазинильную группу (3-пиридазинильную группу или 4-пиридазинильную группу и т.д.), пиримидинильную группу (2-пиримидинильную группу, 4-пиримидинильную группу или 5-пиримидинильную группу и т.д.), триазолильную группу (1,2,3-триазолильную группу или 1,2,4-триазолильную группу и т.д.), тетразолильную группу (1H-тетразолильную группу или 2H-тетразолильную группу и т.д.), тиазолильную группу (2-тиазолильную группу, 4-тиазолильную группу или 5-тиазолильную группу и т.д.), пиразолильную группу (3-пиразолильную группу или 4-пиразолильную группу и т.д.), оксазолильную группу (2-оксазолильную группу, 4-оксазолильную группу или 5-оксазолильную группу и т.д.), изоксазолильную группу (3-изоксазолильную группу, 4-изоксазолильную группу или 5-изоксазолильную группу и т.д.), изотиазолильную группу (3-изотиазолильную группу, 4-изотиазолильную группу или 5-изотиазолильную группу и т.д.), оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа” относится к одновалентной группе, образуемой путем удаления 1 атома водорода из любой позиции в неароматическом кольце, в котором количество образующих его атомов равно 5 или 6, и в образующие это кольцо атомы включен 1 или несколько гетероатомов. В частности, примеры “5- или 6-членной неароматической гетероциклической группы” включают пирролидинильную группу, пиперадинильную группу, пиперидинильную группу, морфолинильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиронильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “ди-C_1-6алкиламиногруппа” относится к группе, в которой 2 атома водорода аминогруппы замещены определенными выше “C_1-6алкильными группами”, которые являются одинаковыми или отличающимися друг от друга. В частности, примеры термина “ди-C_1-6алкиламиногруппа” включают N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N,N-ди-н-пропиламиногруппу, N,N-ди-изопропиламиногруппу, N,N-ди-н-бутиламиногруппу, N,N-изобутиламиногруппу, N,N-ди-втор-бутиламиногруппу, N,N-ди-трет-бутиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-н-пропиламино-N-метиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, N-н-бутил-N-метиламиногруппу, N-изобутил-N-метиламиногруппу, N-втор-бутил-N-метиламиногруппу, N-трет-бутил-N-метиламиногруппу или т.п., предпочтительно N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “может иметь 1 или 2 заместителей” означает, что участки, способные к замещению, могут иметь 1 или 2 заместителей в любой комбинации.

R¹ предпочтительно представляет атом водорода, атом галогена, аминогруппу, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкиламиногруппу, гидроксил-C_1-6алкиламиногруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу и более предпочтительно атом водорода, аминогруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу, при этом C_1-6алкокси-C_1-6алкильная группа предпочтительно является метоксиметильной группой.

R² представляет атом водорода, аминогруппу или ди-C_1-6алкиламиногруппу с атомом водорода или аминогруппой, которая является предпочтительной.

Один из X и Y представляет собой атом азота, в то время как другой представляет собой атом азота или атом кислорода.

Часть структуры, которая содержит X и Y и которая представлена нижеприведенной формулой (II):

,

имеет структуру, такую как нижеприведенные структуры, которые предпочтительно с левой стороны соединены с 3-позицией пиридинового кольца посредством одинарной связи, а с правой стороны соединены с A кольцом посредством метиленовой группы:

В случае части структуры формулы (III), например, структура соединения по настоящему изобретению представлена нижеследующей формулой:

Является предпочтительным, чтобы один из X и Y представлял собой атом азота, а другой представлял собой атом кислорода или чтобы оба, X и Y, представляли собой атомы азота; и если один из X и Y представляет собой атом азота, а другой представляет собой атом кислорода, то частичная структура, которая содержит X и Y и которая представлена нижеследующей формулой (II):

имела структуру, такую как показано ниже формулой (III) или (IV), предпочтительно с левым концом, соединенным с 3-позицией пиридинового кольца посредством одинарной связи, и правым концом, соединенным с A кольцом посредством метиленовой группы:

при этом если X и Y оба представляют собой атом азота, то часть структуры, которая содержит X и Y и которая представлена нижеследующей формулой (II):

,

имела структуру, такую как показано ниже формулой (V) или (VI), предпочтительно с левым концом, соединенным с 3-позицией пиридинового кольца посредством одинарной связи, и правым концом, соединенным с A кольцом посредством метиленовой группы:

.

Кольцо A представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь атом галогена или 1 или 2 C_1-6алкильные группы, и предпочтительно представляет пиридиновое кольцо, бензольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиррольное кольцо или более предпочтительно пиридиновое кольцо, бензольное кольцо или тиофеновое кольцо, наиболее предпочтительно пиридиновое кольцо или бензольное кольцо.

Z предпочтительно представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH₂-S- или -SCH₂-. Из них предпочтительными являются метиленовая группа, атом кислорода, -CH₂O- или -OCH₂-, а особенно предпочтительными являются атом кислорода, -CH₂O- или -OCH₂-.

R³ представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-10арильную группу или гетероарильную группу с 5- или 6-членным кольцом, которая может иметь 1 или 2 заместителей, каждый из которых выбирают из группы α заместителей:

[группа α заместителей]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6алкоксикарбонильная группа, C_3-8циклоалкильная группа, C_2-6алкенильная группа и C_2-6алкинильная группа.

Примеры предпочтительных групп в виде R³ включают н-бутильную группу, циклопропильную группу, фенильную группу, фторфенильную группу, фурильную группу, хлорфурильную группу, метилфурильную группу, тиенильную группу, бромтиенильную группу, метилтиенильную группу, пиридильную группу и метилпиридильную группу, более предпочтительно н-бутильную группу, циклопропильную группу, фенильную группу, фторфенильную группу, пиридильную группу или метилпиридильную группу.

Z и R³ могут входить в состав заместителя кольца A в любой комбинации. Предпочтительные примеры R³-Z- в качестве заместителя образованного таким образом кольца A включают феноксигруппу, бензилоксигруппу, 2-фторбензилоксигруппу, 3-фторбензилоксигруппу, 4-фторбензилоксигруппу, пиридин-2-илоксиметильную группу, 6-метилпиридин-2-илоксиметильную группу, пиридин-2-илметоксигруппу, 6-метилпиридин-2-илметоксигруппу, 4-метилпиридин-2-илметоксигруппу, бутоксиметильную группу и циклопропилметоксигруппу и т.п.

Предпочтительные примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие соединения:

3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-бутоксиметилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-феноксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

6-метоксиметил-3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(5-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(5-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(1-(4-бензилоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(1-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(1-(4-бутоксиметилбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(1-(4-бензилоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(1-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(1-(4-бутоксиметилбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-феноксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-феноксиметилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(5-хлорфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-фениламинометилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-метилфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(4-хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-феноксиметилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(1-бензил-1H-пиррол-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-хлорфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(3-фторфенокси)пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-фениламинометилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(4-фторфенокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(тиазол-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(5-(4-фторфенокси-тиофен-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

6-метоксиметил-3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

6-метил-3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

5-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(1-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин; и

3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин.

Примеры используемого в настоящем описании термина “соль” включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль кислой аминокислоты или т.п. Среди этих солей предпочтительным является, чтобы используемая здесь соль была фармацевтически пригодной.

Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты или т.п. Предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соли уксусной кислоты, янтарной кислоты, муравьиной кислоты, малеиновой кислоты, виннокаменной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, p-толуолсульфокислоты или т.п.

Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты или т.п. Предпочтительные примеры соли основн