Производные индена в качестве фармацевтических средств

Производные индена в качестве фармацевтических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение касается производных индена, способов применения производных и содержащих указанные производные фармацевтических композиций.

Уровень техники

Нормальная воспалительная реакция представляет собой существенно локализованную реакцию “организма” на внедряющиеся микроорганизмы или повреждение ткани с вовлечением клеток иммунной системы. Воспалительная реакция позволяет организму специфически распознавать и устранять вторгающийся организм и/или восстанавливать нарушенную ткань. Классические признаки воспаления включают покраснение (эритему), набухание (отек), боль и повышенное выделение тепла (пирему) на участке повреждения. Многие острые изменения на участке воспаления прямо или опосредованно связаны с характерным для данной реакции массовым притоком лейкоцитов (например, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов, моноцитов). Лейкоцитарная инфильтрация и аккумуляция в тканях приводит к активации лейкоцитов и последующему высвобождению медиаторов воспаления, таких как, например, LTB4, простагландины, TNF-α, IL-1β, IL-8, IL-5, IL-6, гистамин, протеазы и активные формы кислорода.

Обычное воспаление является строго регулируемым процессом, жестко контролируемым на нескольких уровнях для каждого типа клеток, вовлеченных в реакцию. Например, экспрессия провоспалительного цитокина TNF-α контролируется на уровне экспрессии генов, трансляции, посттрансляционной модификации и высвобождения зрелой формы из клеточной мембраны. Провоспалительные реакции обычно противодействуют по эндогенным противовоспалительным механизмам, таким как генерация IL-10 или IL-4. Особенность обычной воспалительной реакции состоит в том, что указанная реакция является временной по природе, с последующей фазой разрешения, возвращающей состояние кожи к прежнему состоянию. Считается, что фаза разрешения включает повышающую регуляцию противовоспалительных механизмов, таких как IL-10, а также понижающую регуляцию провоспалительных процессов.

Воспалительное заболевание наблюдается, когда инициируется воспалительная реакция, которая является неадекватной и/или не разрешается нормальным образом, а скорее сохраняется и приводит к хроническому воспалительному состоянию. Заболевание может также включать нарушение клеточного иммунного ответа, что приводит к распознаванию белков организма-хозяина (антигенов) как чужеродных. Здесь воспалительная реакция становится неправильной по отношению к питающим тканям с клетками-эффекторами, направленными на специфические органы или ткани, что часто приводит к необратимому нарушению. Аспект распознавания “своего” при аутоиммунном заболевании часто отражается клональной экспансией субпопуляций T-клеток, характеризующихся специфическим субтипом рецептора T-клетки (TCR) в болезненном состоянии. Часто воспалительное заболевание также характеризуется дисбалансом в уровнях субпопуляций T-хелпера (Th) (т.е., Th1-клеток против Th2-клеток). Воспалительное заболевание может быть системным (например, волчанка) или локализованным на отдельных участках или органах (например, астма) и оказывает влияние на громадное количество людей, представляя тяжелое экономическое бремя для общества. Примерами некоторых наиболее общих и проблемных воспалительных заболеваний являются астма, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника, псориаз и атопический дерматит.

Терапевтические подходы, направленные на излечивание воспалительных заболеваний, обычно делятся на две категории: (a) отрицательная негативная модуляция процессов, подвергающихся повышающей регуляции в болезненном состоянии, или (b) повышающая регуляция противовоспалительных путей в пораженных клетках или тканях. Большинство используемых в настоящее время в клинике лечебных схем относится к первой категории. Некоторые примеры таких схем включают кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs).

Выяснены многие тканевые, клеточные и биохимические процессы, являющиеся нарушенными при воспалительном заболевании, что позволило создать экспериментальные модели или осуществить биологические испытания, имитирующие болезненное состояние. Эти испытания и модели дают возможность скрининга и отбора соединений, характеризующихся достаточной вероятностью терапевтической эффективности в отношении рассматриваемого воспалительного заболевания. Несмотря на применение таких моделей для многих воспалительных заболеваний не были найдены эффективные лекарственные средства. Существует значительная потребность в терапевтических средствах, эффективно останавливающих или обращающих прогрессирование болезни при болезненных состояниях или патологиях, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, рассеянный склероз, псориаз и воспалительная болезнь кишечника.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению полезны в качестве противовоспалительных средств.

Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения касается соединений формулы (I):

где

кольцо A, C или D независимо является полностью насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным;

каждый из C1, C4, C11, C12, C15 и C16 независимо замещен двумя группами, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, алкил, -R⁸-OR⁷ или -R⁸-N(R⁷)₂, при условии, что C4 не может быть замещен двумя метильными группами;

каждый из C9 и C14 независимо замещен водородом, алкилом, -R⁸-OR⁷ или

-R⁸-N(R⁷)₂;

R¹ означает -OR⁷ или -N(R⁷)₂;

каждый из R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей -R⁸-OR⁷, -R⁸-OC(O)R⁹, -R¹⁰-N(R⁷)₂, -R¹⁰-N(R⁹)C(O)R⁹, -R¹⁰-N(R⁹)S(O)_tR⁹ (где t равно 1 или 2), -R¹⁰-N(R⁹)C(NR⁹)N(R⁹)₂, алкил, алкенил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный аралкенил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкенил и необязательно замещенный гетероарилалкенил;

каждый из R^4a и R^4b независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил или алкинил;

либо R^4a означает водород, алкил, алкенил или алкинил и R^4b означает прямую связь с углеродом в положении C16;

либо R^4a и R^4b вместе образуют алкилиден или галогеналкилиден;

R⁵ означает алкил или R⁵ означает прямую связь с углеродом в положении C14;

R⁶ означает водород, -R⁸-OR⁷ или -R⁸-N(R⁷)₂;

каждый R⁷ независимо выбирают из группы, включающей водород, -R¹⁰-OR⁹, -R¹⁰-N(R⁹)₂, алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный гетероарилалкил;

каждый R⁸ независимо выбирают из группы, включающей прямую связь, линейную или разветвленную алкиленовую цепь и линейную или разветвленную алкениленовую цепь; и

каждый R⁹ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил и аралкил;

каждый R¹⁰ независимо выбирают из группы, включающей линейную или разветвленную алкиленовую и линейную или разветвленную алкениленовую цепь;

в виде отдельного стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров;

или фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство указанного соединения, в изолированном виде или в виде смеси.

Согласно другому аспекту изобретение касается соединений формулы (II):

где

кольцо A, C или D независимо является полностью насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным;

каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 независимо замещен

(a) одной из следующих групп: =O, =C(R¹⁴)₂, =C=C(R¹⁴)₂, -[C(R¹⁴)₂]_n- (где n равно 2-6) и -O-[C(R¹⁴)₂]_m-O- (где m равно 1-6); или

(b) двумя из следующих независимо выбираемых групп: -R¹⁴, -OR¹⁵ и -N(R¹⁶)₂;

C3 замещен двумя из следующих независимо выбираемых групп: -R¹⁴, -OR¹⁵ и

-N(R¹⁶)₂;

каждый из C5, C8, C9, С10, С13, C14 и C17 необязательно независимо замещен одной из следующих групп: -R¹⁴, -OR¹⁵ и -N(R¹⁶)₂;

каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, =О, -OR¹⁵, -N(R¹⁶)₂ и C_1-30-органическую группу;

R¹³ означает -R¹⁴, -OR¹⁵, -N(R¹⁶)₂, =C(R¹⁴)₂, =C=C(R¹⁴)₂, -[C(R¹⁴)₂]_n- (где n равно 2-5) или -O-[C(R¹⁴)₂]_m-O- (где m равно 1-5);

каждый R¹⁴ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген и

C_1-30-органическую группу, где две геминальных R¹⁴ группы могут образовывать кольцо вместе с углеродом, к которому присоединены;

каждый R¹⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, кислород-защитную группу, так что -OR¹⁵ означает защищенную гидроксигруппу, инициатор уходящей группы, так что -OR¹⁵ означает уходящую группу, и C_1-30-органическую группу, которая может, необязательно, содержать, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый из группы, включающей бор, галоген, азот, кислород, фосфор, кремний и серу, где вицинальные -OR¹⁵ группы вместе с углеродами, к которым присоединены, могут образовывать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксигруппы, и где геминальные -OR¹⁵ группы вместе с углеродом, к которому присоединены, могут образовывать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу;

каждый R¹⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород, -OR¹⁷, кислород (так что образуется нитро- или оксим-группа) и C_1-30-органическую группу, которая может, необязательно, содержать, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый из группы, включающей бор, галоген, азот, кислород, фосфор, кремний и серу; либо

две R¹⁶ группы вместе с азотом, к которому присоединены, образуют гетероциклическое кольцо; и

каждый R¹⁷ независимо выбирают из водорода и C_1-30-гидрокарбила; в виде отдельного стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров;

или фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство указанного соединения, в изолированном виде или в виде смеси;

при условии, однако, что

(1) C4 не может быть замещен двумя метильными группами

(2) R¹³ не может означать =O или 6-метилгепт-2-ил;

(3) когда C17 замещен водородом, R¹³ не может означать -OH или -OC(O)R, где R означает метил, этил, фенил или циклогексил;

(4) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =O и R¹² означает -CH₂C(O)H, R¹³ не может означать -С(СН₃)НСН₂СН₂С(О)ОСН₃ или -С(СН₃)НСН₂СН₂С(СН₂СН₃)НС(СН₃)₂Н;

(5) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12 и C15 замещен двумя водородами, C16 замещен водородом и гидрокси, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, C3 замещен водородом и гидрокси, R¹¹ означает =O и R¹² означает -CH₂C(O)ОH или -CH₂C(O)OCH₃, R¹³ не может означать -С(СН₃)НNHСН₂СН₂N(СН₃)₂, -С(СН₃)НСН₂СН₂С(СН₂СН₃)НС(СН₃)₂Н или -C(CH₃)H-R (где R означает 5-метилпиперидин-2-ил);

(6) когда каждый из C1, C2, C11, C12 и C15 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, C4 замещен двумя водородами или C4 связан двойной связью с C3, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =O и R¹² означает -CH₂CN, R¹³ не может означать -C(O)OCH₃;

(7) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =O и R¹² означает =CHC(O)H, R¹³ не может означать -С(СН₃)НСНСНС(СН₃)НС(СН₃)₂Н;

(8) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =O и R¹² означает -CH₂CH₃, R¹³ не может означать -C(CH₃)HOC(O)CH₃;

(9) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C5, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает гидрокси и R¹² означает =CHCH₂OH, R¹³ не может означать -С(СН₃)НСН₂СН₂С(СН₂СН₃)НС(СН₃)₂Н или -С(СН₃)НСНСНС(СН₃)НС(СН₃)₂Н, -С(СН₃)НСН₂СН₂С(СН₂)С(СН₃)₂Н или -С(СН₃)НСНС[СН₂С(СН₃)₂Н]H;

(10) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12 и C15 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, C16 замещен двумя водородами или одним водородом и гидрокси, R¹¹ означает гидрокси и R¹² означает -CH₂CH₂OH, R¹³ не может означать -С(СН₃)НСН₂СН₂С(СН₂СН₃)НС(СН₃)₂Н, -С(СН₃)НСН₂ОН, -СН₂ОН или -С(СН₃)Н-R (где R означает 5-метилпиперидин-2-ил);

(11) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает гидрокси и R¹² означает -CH₂СН₃, R¹³ не может означать -С(СН₃)НСН₂С(СН₃)НС(СН₃)₂Н или -С(ОН)НСН₃;

(12) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает гидрокси и R¹² означает -CHСН₂, R¹³ не может означать -С(ОН)НСН₃;

(13) когда каждый из C1, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C2 замещен водородом и гидрокси, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -C(O)OH и R¹³ означает -С(СН₃)НС(ОН)НС(ОН)НС(СН₂СН₃)НС(СН₃)₂Н, R¹² не может означать -CH₂SH или -CH₂SSCH₂R (где R означает водород или C_1-30- органическую группу);

(14) когда каждый из C1, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C2 замещен двумя водородами или водородом и гидрокси, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -C(O)OH или -CH₂OH и R¹² означает -CH₂OH, R¹³ не может означать -СН₂ОН, -С(СН₃)НС(ОН)НС(ОН)НС(СН₃)НС(СН₃)₂Н или -С(СН₃)НС(ОН)НС(ОН)НС(СН₂СН₃)НС(СН₃)₂Н;

(15) когда каждый из C1, C2, C11, C12 и C15 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, C4 замещен водородом и метилом или двумя водородами, каждый из C5 и C9 замещен водородом, каждый из C8 и C14 замещен водородом или каждый замещен метилом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, C16 замещен водородом и -OC(O)CH₃, R¹¹ означает -C(O)H и R¹² означает -C(O)H, R¹³ не может означать =С[С(О)ОН]СН₂СН₂СНС(СН₃)₂ или -С(СН₃)НСН₂СН₂С(О)ОСН₃;

(16) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, C12 замещен водородом и гидрокси, R¹¹ означает -CH₂C(O)OH или -CH₂C(O)OCH₃ и R¹² означает -NH₂ или -N(CH₃)₃, R¹³ не может означать -С(СН₃)НСН₂СН₂С(О)ОСН₃ или -С(СН₃)НСН₂СН₂С(О)ОН;

(17) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -NH₂ или -N(CH₃)₃ и R¹² означает -CH₂C(O)OH или -CH₂C(O)OCH₃, R¹³ не может означать -С(СН₃)НСН₂СН₂С(О)ОСН₃ или -С(СН₃)НСН₂СН₂С(О)ОН;

(18) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и гидрокси, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =NNHC(NH)NH₂ и R¹² означает -CH₂CH₂C(O)OH, R¹³ не может означать -C(CH₃)NNHC(NH)NH₂;

(19a) когда каждый из C1, C2, C4, C11 и C12 замещен двумя водородами, C3 замещен =O, каждый из C8, C14 и C17 замещен водородом, C9 замещен водородом или гидрокси, каждый из C10 и C13 замещен метилом, C15 замещен двумя водородами или C15 замещен водородом и связан двойной связью с C16, C16 замещен водородом или гидрокси и связан двойной связью с C15, или C16 замещен =CH₂OH, R¹¹ означает =О и R¹² означает =CHC(O)OH, R¹³ не может означать -C(CH₃)HC(O)CH₂C(CH₃)HC(CH₃)₂H;

(19b) когда каждый из C1, C2, C4, C11 и C12 замещен двумя водородами, C3 замещен =O, C8 и C14 связаны друг с другом двойной связью, C9 замещен гидрокси, каждый из C10 и C13 замещен метилом, C15 замещен водородом и связан двойной связью с C16, C16 замещен метокси и связан двойной связью с C15, C17 замещен водородом, R¹¹ означает =О и R¹² означает -CH₂C(O)OCH₃, R¹³ не может означать -C(CH₃)HC(O)CH₂C(CH₃)HC(CH₃)₂H;

(20) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен =O, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =О и R¹² означает -CH₂CN, R¹³ не может означать C(O)NHR (где R означает 5-трифторметил-2-трет-бутилфенил) или -C(O)OCH₃;

(21) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен =O, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, C10 замещен метилом или -CH₂OC(O)H, C13 замещен метилом, R¹¹ означает =О и R¹² означает -CH₂CH₃ или -CH₂I, R¹³ не может означать -C(O)OCH₃;

(22) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен =O, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -C(O)OH и R¹² означает -C(O)OH, R¹³ не может означать -C(CH₃)HCH₂CH₂C(O)OH или -C(CH₃)HCH₂CH₂CH₃;

(23) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен =O, каждый из C5, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -CN и R¹² означает =О, R¹³ не может означать -C(CH₃)HCHCHC(CH₃)HC(CH₃)₂H;

(24) когда каждый из C1, C2, C4, C12 и C15 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, C8, C9, каждый из C8, C9 и C14 замещен водородом, C11 замещен двумя водородами, водородом и гидрокси или водородом и -OC(O)CH₃, C16 замещен двумя водородами или =CH₂, C17 замещен водородом, гидрокси или -OC(O)CH₃, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =О, и R¹² означает -CH₂C(O)OH, R¹³ не может означать -CH₃, -CH₂CH₃, -C(O)CH₃, циклопентанон, -C(CH₃)HOC(O)R (где R означает фенил), -C(CH₃)HCH₂CH₂C(O)OCH₃, -C(O)CH₂OC(O)CH₃ или -C(CH₃)HCH₂CH₂C(CH₂CH₃)HC(CH₃)₂H;

(25) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C8 и C9 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, C14 замещен метилом или -OC(О)CH₃, C15 замещен двумя водородами или =О, C17 замещен водородом или OC(O)CH₃, R¹¹ означает =О и R¹² означает -CH₂C(O)H, R¹³ не может означать -C(O)OCH₃, -C(O)CH₃ или -CH₃;

(26) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12 и C15 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C8, C9 и C14 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, C16 замещен двумя водородами или образует двойную связь с C17, R¹¹ означает =О и R¹² означает -CH₂CN, R¹³ не может означать -C(O)CH₃;

(27) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, C10 замещен водородом или -CH₂C(O)OH, C13 замещен метилом, R¹¹ означает =О и R¹² означает -CH₂I или -CH₂C(O)OCH₃, R¹³ не может означать -O(O)CH₃;

(28) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, C10 замещен водородом или -CH₂C(O)OH, C13 замещен метилом, R¹¹ означает =О и R¹² означает -CH₂I, -CHCH₂, -CCH, -C(O)OCH₃ или -CH₂OCH₃, R¹³ не может означать -C(CH₃)HOC(O)CH₃;

(29) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =О и R¹² означает -CH₂NCO, -CH₂C(O)N₃ или -C(O)OH, R¹³ не может означать -C(CH₃)HCH₂CH₂C(CH₂CH₃)HC(CH₃)₂H;

(30) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C8, C9 и C14 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, C17 замещен -OC(O)CH₃, R¹¹ означает =О и R¹² означает -CH₂CHNNHR (где R означает 2,4-динитрофенил), R¹³ не может означать -CH₃;

(31) когда каждый из C1, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C2 замещен водородом и -OC(O)CH₃, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -C(O)OH и R¹² означает -C(O)H, R¹³ не может означать -С(CH₃)HCH₂CH₂CH₂CH₃;

(32) когда каждый из C1, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C2 замещен водородом и -OC(O)CH₃, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -C(O)OH или -C(O)OCH₃ и R¹² означает -C(O)H, -CH₂SSCH₂R (где R означает водород или С_1-30- органическую группу), -CH₂OS(O)₂CH₃ или -CH₂OH, R¹³ не может означать -С(CH₃)HC[OC(O)CH₃]HC[OC(O)CH₃]HC(CH₂CH₃)HC(CH₃)₂H;

(33) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -C(O)OH и R¹² означает -C(O)OH, R¹³ не может означать -C(CH₃)HCH₂CH₂C(O)OH;

(34) когда каждый из C1, C2, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, C4 замещен водородом и метилом, каждый из C5, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -CH₂C(O)H и R¹² означает =O, R¹³ не может означать -C(CH₃)HCH₂CH₂C(O)C(CH₃)₂H;

(35) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ и R¹² оба означают -CHNOCH₃ или -CHNOCH₂CH₃, R¹³ не может означать -C(CH₃)HCH₂CH₂C(O)OCH₃;

(36) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12 и C15 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)CH₃, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, C16 замещен водородом и -OC(O)CH₃, R¹¹ означает -OC(O)CH₃ и R¹² означает -CH₂CH₂OC(O)CH₃, R¹³ не может означать -C(CH₃)HR (где R означает 5-метил-1-ацетилпиперидин-2-ил);

(37) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и триизопропилсилилокси, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =О и R¹² означает

-CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)H, -CH₂CH₂N₃, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OS(O)₂CH₃ или -CH₂C(O)N₃, R¹³ не может означать -C(O)N(CH₂CH₃)₂;

(38) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и триизопропилсилилокси, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =О и R¹² означает

-CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)H или -CH₂C(O)Cl, R¹³ не может означать -C(O)OCH₃;

(39) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и триизопропилсилилокси, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом и R¹¹ и R¹² оба означают -CHNOCH₃, R¹³ не может означать -C(CH₃)HCH₂CH₂C(O)OCH₃;

(40) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(O)R (где R означает 4-нитрофенил или 3,5-динитрофенил), каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -OH и R¹² означает -CH₂CH₂OC(O)R (где R означает 4-нитрофенил или 3,5-динитрофенил), R¹³ не может означать -C(CH₃)HCH₂OC(O)R (где R означает 4-нитрофенил или 3,5-динитрофенил) или -C(CH₃)HCH₂CH₂C(CH₂CH₃)HC(CH₃)₂H;

(41) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OCH₂OCH₃, каждый из C5, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -CN и R¹² означает -OH или =O,

R¹³ не может означать -C(CH₃)HCHCHC(CH₃)HC(CH₃)₂H;

(42) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OCH₂OCH₃, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =O и R¹² означает -CH₂C(O)OH,

R¹³ не может означать -OCH₂CH₂CH₃;

(43) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен =NNHR (где R означает 2,4-динитрофенил), каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом и R¹¹ и R¹² оба означают -C(O)OH, R¹³ не может означать -C(CH₃)HCH₂CH₂C(O)OH;

(44) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OCH₂R (где R означает фенил), каждый из C5, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает -CH₂C(O)H и R¹² означает =O, R¹³ не может означать -C(CH₃)HCH₂CH₂C(CH₃)HC(CH₃)₂H;

(45) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -CH₃, каждый из C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает =O и R¹² означает -C(O)OH, R¹³ не может означать -OC(CH₃)₃; и

(46) когда каждый из C1, C2, C4, C11, C12, C15 и C16 замещен двумя водородами, C3 замещен водородом и -OC(CH₃)₃, каждый из C5, C8, C9, C14 и C17 замещен водородом, каждый из C10 и C13 замещен метилом, R¹¹ означает гидрокси и R¹² означает -CH₂OH, R¹³ не может означать -OC(CH₃)₃.

Согласно другому аспекту изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы (I) или соединение формулы (II), как указано выше.

Согласно еще одному аспекту изобретение представляет способ лечения воспалительного состояния или заболевания у млекопитающего, указанный способ включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или соединения формулы (II), как указано выше.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается фармацевтических композиций и способов, полезных для лечения и/или предотвращения различных болезненных состояний. Например, по одному из аспектов настоящее изобретение касается способа лечения воспаления у млекопитающего, предпочтительно у человека. Способ включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, или эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

Прежде чем изложить изобретение более подробно, приведем некоторые используемые здесь понятия с соответствующими определениями, а также некоторые используемые условные обозначения.

Определение терминов

Как использовано здесь, формы единственного числа включают объекты во множественном числе, если это не противоречит контексту. Например, "соединение" означает одно или более таких соединений, тогда как "фермент" включает конкретный фермент, а также другие члены семейства и соответствующие им эквиваленты, известные специалистам в данной области. Как использовано в описании и приложенных пунктах, если не указано особо, приведенные ниже термины имеют следующие значения.

"Алкил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, не имеющий ненасыщенности и содержащий от одного до семи атомов углерода, который соединен с остатком молекулы простой связью, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п.

"Алкенил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, имеющий, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащий от двух до семи атомов углерода, который соединен с остатком молекулы простой связью, например этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п.

"Алкинил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, имеющий, по меньшей мере, одну тройную связь и содержащий от двух до семи атомов углерода, который соединен с остатком молекулы простой связью, например этинил, проп-2-инил, бут-2-инил, пент-2-инил, пента-1,4-диинил и т.п.

"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную систему циклов, состоящую исключительно из водорода и углерода и содержащую от 6 до 19 атомов углерода, где циклическая система может быть частично или полностью ненасыщенной. Арильные группы включают, но не в порядке ограничения, такие группы, как флуоренил, фенил и нафтил. Если не оговорено в описании особо, подразумевается, что термин "арил" или приставка "ар-" (такая, как в "аралкил") включает арильные радикалы, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбираемыми из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, нитро, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -R⁸-OR⁷, -R⁸-N(R⁷)₂, -R⁸-C(O)R⁷, -R⁸-C(O)OR⁷, -R⁸-C(O)N(R⁷)₂, -R⁸-N(R⁹)C(O)OR⁹, -R⁸-N(R⁹)C(O)R⁹, -R⁸-N(R⁹)(S(O)_tR⁹) (где t принимает значения от 1 до 2), -R⁸-S(O)_POR⁹ (где p принимает значения от 1 до 2), -R⁸-S(O)_tR⁹ (где t принимает значения от 0 до 2) и -R⁸-S(O)_PN(R⁹)₂ (где p принимает значения от 1 до 2), где каждый из R⁷, R⁸ и R⁹ принимает значения, указанные выше в разделе “сущность изобретения”.

"Аралкил" означает радикал формулы -R_aR_b, где R_a означает вышеуказанный алкильный радикал и R_b означает один или более вышеуказанных арильных радикалов, например, бензил, дифенилметил и т.п. Арильные радикалы необязательно могут быть замещены, как указано выше.

"Аралкенил" означает радикал формулы -R_cR_b, где R_c означает вышеуказанный алкенильный радикал и R_b означает один или более вышеуказанных арильных радикалов, которые, необязательно, могут быть замещены, как указано выше.

"Алкилен" и "алкиленовая цепь" означают линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, соединяющую остаток молекулы с радикальной группой, состоящую исключительно из углерода и водорода, не имеющую ненасыщенности и содержащую от одного до семи атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая цепь может быть соединена с остатком молекулы и с радикальной группой посредством двух любых углеродов в цепи.

"Алкенилен" и "алкениленовая цепь" означают линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, соединяющую остаток молекулы с радикальной группой, состоящую исключительно из углерода и водорода, имеющую, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащую от двух до семи атомов углерода, например этенилен, пропенилен, н-бутенилен и т.п. Алкениленовая цепь соединена с остатком молекулы посредством простой связи и с радикальной группой посредством двойной связи или простой связи. Точками присоединения алкениленовой цепи к остатку молекулы и к радикальной группе могут служить два любых углерода в цепи.

"Алкилиден" означает линейную или разветвленную углеводородную радикальную группу, состоящую исключительно из углерода и водорода, имеющую, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащую от одного до семи атомов углерода, которая соединена с остатком молекулы посредством двойной связи, например метилен, этилиден, пропилиден, н-бутилиден и т.п.

"Циклоалкил" означает стабильный моноциклический или бициклический углеводородный радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, содержащий от трех до десяти атомов углерода, который является насыщенным и соединен с остатком молекулы посредством простой связи, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалинил и т.п. Если не оговорено в описании особо, подразумевается, что термин "циклоалкил" включает циклоалкильные радикалы, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, нитро, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -R⁸-OR⁷, -R⁸-N(R⁷)₂, -R⁸-C(O)R⁷, -R⁸-C(O)OR⁷, -R⁸-C(O)N(R⁷)₂, -R⁸-N(R⁹)C(O)OR⁹, -R⁸-N(R⁹)C(O)R⁹, -R⁸-N(R⁹)(S(O)_tR⁹) (где t принимает значения от 1 до 2), -R⁸-S(O)_POR⁹ (где p принимает значения от 1 до 2), -R⁸-S(O)_tR⁹ (где t принимает значения от 0 до 2) и -R⁸-S(O)_PN(R⁹)₂ (где p принимает значения от 1 до 2), где каждый из R⁷, R⁸ и R⁹ принимает значения, указанные выше в разделе “сущность изобретения”.

"Циклоалкилалкил" означает радикал формулы -R_aR_d, где R_a означает вышеуказанный алкильный радикал и R_d означает вышеуказанный циклоалкильный радикал. Алкильный радикал и циклоалкильный радикал, необязательно, могут быть замещены, как указано выше.

"Галоген" означает бром, хлор, фтор или йод.

"Галогеналкил" означает вышеуказанный алкильный радикал, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, например трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и т.п.

"Галогеналкенил" означает вышеуказанный алкенильный радикал, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, например 2-бромэтенил, 3-бромпроп-1-енил и т.п.

"Галогеналкилиден" означает вышеуказанный алкилиденовый радикал, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, например дифторметилен, дихлорметилен и т.п.

"Гетероциклил" означает стабильный 3-18-членный неароматический циклический радикал, состоящий из атомов углерода и одного-пяти гетероатомов, выбираемых из группы, включающей азот, кислород и серу. В контексте настоящего изобретения гетероциклильный радикал может означать моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему циклов, которая может включать конденсированные и содержащие мостиковую связь циклические системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть, необязательно, окисленными; атом азота может быть, необязательно, четвертичным и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не в порядке ограничения, диоксоланил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, трит