Химические соединения i

Химические соединения i

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим производным, обладающим фармацевтической активностью, к способам получения таких производных, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к применению таких производных в качестве активных терапевтических агентов.

Фармацевтически активные производные пиперидина раскрыты в WO 03/042205. Необходимо, чтобы фармацевтические препараты были биодоступны, и соединения по настоящему изобретению демонстрируют лучшие уровни биодоступности и большую избирательность (например пониженную мускариновую активность) по сравнению с соединениями из WO 03/042205.

Хемокины являются хемотаксическими цитокинами, которые высвобождаются самыми разнообразными клетками для привлечения макрофагов, Т-клеток, эозинофилов, базофилов и нейтрофилов в сайты воспаления и играют также определенную роль в созревании клеток иммунной системы. Хемокины играют важную роль в иммунном и воспалительном ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти небольшие секретируемые молекулы относятся к растущему суперсемейству белков массой 8-14 кДа, характеризующихся консервативным мотивом из четырех цистеинов. Хемокиновое суперсемейство может быть разделено на две основные группы, имеющие характерные структурные мотивы: семейства Cys-X-Cys (C-X-C, или α) и Cys-Cys (C-C, или β). Их различают по вставке одной аминокислоты между ближайшей к NH парой цистеиновых остатков и сходству последовательностей.

Хемокины C-X-C включают несколько мощных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (IL-8) и нейтрофил-активирующий пептид 2 (NAP-2).

Хемокины С-С включают мощные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как хемотаксические белки моноцитов 1-3 человека (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (регулируемый при активации, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками), эотаксин и воспалительные белки макрофагов 1α и 1β (MIP-1α и MIP-1β).

Исследования продемонстрировали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами сопряженных с G-белком рецепторов, среди которых находятся рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарственных средств, поскольку агенты, модулирующие эти рецепторы, будут полезны в лечении расстройств и заболеваний, таких как расстройства и заболевания, упомянутые выше.

Рецептор CCR5 экспрессируется на Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, микроглии и других типах клеток. Они обнаруживают и реагируют на несколько хемокинов, в основном на "регулируемый при активации, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками" (RANTES), воспалительные белки макрофагов (MIP) MIP-1α и MIP-1β и белок-хемоаттрактант моноцитов 2 (МСР-2).

В результате происходит рекрутинг клеток иммунной системы в сайты заболевания. При многих заболеваниях этими клетками являются клетки, экспрессирующие CCR5, которые прямо или опосредованно вносят вклад в повреждение тканей. Следовательно, ингибирование рекрутинга этих клеток полезно при широком диапазоне заболеваний.

CCR5 также представляет собой корецептор для ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1) и других вирусов, давая этим вирусам возможность проникать в клетки. Блокирование рецептора антагонистом CCR5 или индуцирование интернализации рецептора агонистом CCR5 защищает клетки от вирусной инфекции.

Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I):

где

R¹ представляет собой S(O)₂R⁶, S(O)₂NR¹⁰R¹¹, C(O)R⁷ или C(O)NHR⁷;

R² представляет собой 3,5-дифторфенил, 3-трифторметилфенил или 3-фтор-5-хлорфенил;

R³ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁴ представляет собой водород, метил, этил, аллил или циклопропил;

R⁵ представляет собой фенил(С_1-2)алкил или фенил(С_1-2алкил)NH, где фенильные кольца возможно замещены галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, группой S(O)_k(С_1-4алкил), S(O)₂NR⁸R⁹, группой NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, группой NH(С_1-4алкил), группой N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, группой С(O)NH(С_1-4алкил), группой С(O)N(С_1-4алкил)₂, группой NHC(O)(С_1-4алкил), СО₂Н, группой CO₂(С_1-4алкил), группой C(O)(С_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃ или OCF₃;

k означает 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой C_1-6алкил [возможно замещенный С_1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, группой (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, группой S(O)(С_1-4алкил) или группой S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, группой (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, группой S(O)(C_1-4алкил) или группой S(O)₂(С_1-4алкил)}], С_3-7циклоалкил, тетрагидропиранил, фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, группой (С_1-4алкил)C(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, группой S(O)(С_1-4алкил) или группой S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, группой (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, группой S(O)(С_1-4алкил) или группой S(O)₂(С_1-4алкил)};

R⁷ представляет собой водород, C_1-6алкил [возможно замещенный галогено (например фторо), С_1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, группой (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, группой S(O)(С_1-4алкил) или группой S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, группой (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, группой S(O)(С_1-4алкил) или группой S(O)₂(С_1-4алкил)}], С_3-7циклоалкил, тетрагидропиранил, фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, группой (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, группой S(O)(С_1-4алкил) или группой S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, группой (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, группой S(O)(С_1-4алкил) или группой S(O)₂(С_1-4алкил)};

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил, или вместе с атомом азота или кислорода могут быть связаны с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С_1-4алкилом, С(O)Н или группой С(O)(С_1-4алкил);

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил, или могут быть связаны с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С_1-4алкилом или фенилом (где фенильное кольцо возможно замещено галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, группой S(O)_mC_1-4алкил, S(O)₂NH₂, группой S(O)₂NH(С_1-4алкил), группой S(O)₂N(С_1-4алкил)₂, группой NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, группой NH(С_1-4алкил), группой N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, группой С(O)NH(С_1-4алкил), группой NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂H, группой CO₂(С_1-4алкил), группой C(O)(С_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃ или OCF₃);

или его фармацевтически приемлемая соль.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных изомерных формах (таких как энантиомеры, диастереоизомеры, геометрические изомеры или таутомеры). Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси во всех соотношениях.

Подходящие соли включают соли присоединения кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, сукцинат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Соединения по изобретению могут существовать в виде сольватов (например гидратов), и настоящее изобретение охватывает все такие сольваты.

Алкильные группы и группировки являются прямоцепочечными или разветвленными и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил. Метил здесь иногда сокращен до Me.

Фторалкил включает, например, от одного до шести, например от одного до трех атомов фтора и включает, например, группу CF₃. Фторалкил представляет собой, например, CHF₂, CH₂F, CF₃ или CH₂CF₃.

Циклоалкил представляет собой, например, циклопропил, циклопентил или циклогексил.

Фенил(С_1-2алкил)алкил представляет собой, например, бензил, 1-(фенил)эт-1-ил или 1-(фенил)эт-2-ил.

Фенил(С_1-2алкил)NH представляет собой, например, бензиламино.

Гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним или более чем одним другим кольцом, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей в себя азот, кислород и серу; или его N-оксид, или его S-оксид, или S-диоксид. Гетероарил представляет собой, например, фурил, тиенил (также известный как тиофенил), пирролил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, [1,2,4]-триазолил, пиридинил, пиримидинил, индолил, бензо[b]фурил (также известный как бензофурил), бензо[b]тиенил (также известный как бензотиенил или бензотиофенил), индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, имидазопиридинил (такой как имидазо[1,2а]пиридинил), тиено[3,2-b]пиридин-6-ил, 1,2,3-бензоксадиазолил (также известный как бензо[1,2,3]тиадиазолил), 2,1,3-бензотиадиазолил, бензофуразан (также известный как 2,1,3-бензоксадиазолил), хиноксалинил, пиразолопиридин (например, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил), хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил (например, [1,6]нафтиридинил или [1,8]нафтиридинил), бензотиазинил или дибензотиофенил (также известный как дибензотиенил); или его N-оксид, или его S-оксид, или S-диоксид. Гетероарил также может представлять собой пиразинил. Гетероарил представляет собой, например, пиридинил, пиримидинил, индолил или бензимидазолил.

Когда R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота или кислорода связаны с образованием 5- или 6-членного кольца, тогда указанное кольцо представляет собой, например, пиперазинильное или морфолинильное кольцо.

Когда R¹⁰ и R¹¹ связаны с образованием 5- или 6-членного кольца, тогда это образованное кольцо представляет собой, например, пиперинильное кольцо.

В одном из конкретных аспектов настоящего изобретения предложено соединение по изобретению, где R⁶ представляет собой C_1-6алкил (например, С_1-4алкил, такой как метил) или С_3-7циклоалкил (такой как циклогексил).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение по изобретению, где R¹ представляет собой S(O)₂R⁶, где R⁶ такой, как определено выше (например, R⁶ представляет собой С_1-4алкил). Например, R¹ представляет собой S(O)₂СН₃.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение по изобретению, где R² представляет собой 3,5-дифторфенил.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение по изобретению, где R³ представляет собой водород.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение по изобретению, где R⁴ представляет собой этил или циклопропил. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой этил.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение по изобретению, где R⁵ представляет собой фенил(С_1-2)алкил (например, бензил) или фенил(С_1-2алкил)NH (например, бензиламино), где фенильные кольца замещены (например, в пара-положении) группой S(O)₂(С_1-4алкил) (например, группой S(O)₂СН₃).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение по изобретению, где R⁵ представляет собой бензил, где фенильное кольцо замещено в пара-положении группой S(O)₂(С_1-4алкил) (например, группой S(O)₂СН₃).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтически приемлемая соль соединения по изобретению, например соль гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, сукцинат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат соединения по изобретению (например, соль фумарат или сукцинат).

Атом углерода, помеченный знаком ^ в представленной ниже формуле (I)

всегда является хиральным и имеет, например, абсолютную R-конфигурацию. Таким образом, в еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение по изобретению, имеющее абсолютную R-конфигурацию по атому углерода ^, идентифицированному выше. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтически приемлемая соль соединения по изобретению, имеющая абсолютную R-конфигурацию по атому углерода ^, идентифицированному выше.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (Ia)

где R¹, R² и R⁴ такие, как определено выше, и Х представляет собой CH₂ или NHCH₂. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (Ia), где R¹, R² и R⁴ такие, как определено выше, и Х представляет собой CH₂ или NHCH₂.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), имеющее абсолютную R-конфигурацию по атому углерода ^, идентифицированному выше, где:

R¹ представляет собой S(O)₂R⁶ [где R⁶ такой, как определено выше (например, R⁶ представляет собой С_1-4алкил, такой как метил)];

R² представляет собой 3,5-дифторфенил;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой этил или циклопропил [например, R⁴ представляет собой этил];

R⁵ представляет собой фенил(С_1-2)алкил или фенил(С_1-2алкил)NH, где фенильные кольца замещены (например, в пара-положении) группой S(O)₂(С_1-4алкил) (например, группой S(O)₂СН₃) [например, R⁵ представляет собой бензил, где фенильное кольцо замещено в пара-положении группой S(O)₂(С_1-4алкил) (например, группой S(O)₂СН₃)];

или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) [например, соль гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, сукцинат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат (например, соль фумарат или сукцинат)].

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (Ia), имеющее абсолютную R-конфигурацию на идентифицированном выше атоме углерода ^, где:

R¹ представляет собой S(O)₂R⁶ [где R⁶ является таким, как определено выше (например, R⁶ представляет собой С_1-4алкил, такой как метил)];

R² представляет собой 3,5-дифторфенил;

R⁴ представляет собой этил или циклопропил [например, R⁴ представляет собой этил];

Х представляет собой СН₂ или NHCH₂ [например, Х представляет собой СН₂];

или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (Ia) [например, соль гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, сукцинат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат (такая как соль фумарат или сукцинат)].

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение:

N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифторфенил)-3-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-N-этил-2-[4-(метилсульфонил)фенил]ацетамид;

соль сукцинат N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифторфенил)-3-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-N-этил-2-[4-(метилсульфонил)фенил]ацетамида;

соль фумарат N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифторфенил)-3-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-N-этил-2-[4-(метилсульфонил)фенил]ацетамида; или

N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифторфенил)-3-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-N-этил-2-[3-(метилсульфонил)фенил]ацетамид.

Соединения, перечисленные в Таблице I, иллюстрируют изобретение.

ТАБЛИЦА I
Таблица I включает соединения формулы (Ia)
Соединение №	Стереохимия	R1	R2	R4	х
1	R	метансульфонил	3,5-дифторфенил	Этил	СН2
2	R	метансульфонил	3,5-дифторфенил	Этил	NHCH2
3	R	метансульфонил	3-CF3-фенил	Этил	СН2
4	R	метансульфонил	3,5-дифторфенил	циклопропил	СН2
5	R	метансульфонил	3-фтор-5-хлорфенил	Этил	СН2
6	R	метансульфонил	3-фторфенил	Этил	СН2

В еще одном аспекте изобретения предложено каждое индивидуальное соединение, перечисленное в Таблице I.

Соединения по изобретению могут быть получены с использованием или модифицированием методик, способов, схем или примеров из WO 03/042205.

Таким образом, соединение по изобретению может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (II):

где R², R³, R⁴ и R⁵ такие, как определено выше,

в зависимости от соединения по изобретению, которое желательно получить, в реакцию с:

а) кислотой формулы R¹CO₂H в присутствии подходящего агента сочетания (например, PyBrOP [бром-трис-пирролидинфосфония гексафторфосфат] или HATU [O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат]) в присутствии подходящего основания (такого как три(С_1-6алкил)амин, например, диизопропилэтиламин) в подходящем растворителе (например, N-метилпирролидиноне или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан) при комнатной температуре (например, 10-30°С); или

б) хлорангидридом формулы R¹C(O)Cl или сульфонилхлоридом формулы R¹S(O)₂Cl в присутствии подходящего основания (такого как а три(С_1-6алкил)амин, например триэтиламин или диизопропилэтиламин) в подходящем растворителе (например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан) при комнатной температуре (например, 10-30°С).

Альтернативно соединение по изобретению может быть получено путем сочетания соединения формулы (III):

где R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено выше, с:

а) кислотой формулы R⁵CO₂H в присутствии подходящего агента сочетания (например, PyBrOP или HATU) в присутствии подходящего основания (такого как три(С_1-6алкил)амин, например, диизопропилэтиламин) в подходящем растворителе (например, N-метилпирролидиноне или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан) при комнатной температуре (например, 10-30°С); или

б) хлорангидридом формулы R⁵C(O)Cl в присутствии подходящего основания (такого как три(С_1-6алкил)амин, например, триэтиламин или диизопропилэтиламин), в подходящем растворителе (например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан) при комнатной температуре (например, 10-30°С).

Соединение по изобретению может быть получено путем восстановительного аминирования соединения формулы (IV):

соединением формулы (V):

в присутствии NaBH(OAc)₃ (где Ас представляет собой С(О)СН₃) и уксусной кислоты в подходящем растворителе (таком как C_1-6алифатический спирт, например, этанол) при комнатной температуре (например, 10-30°С).

Соединение формулы (V) может быть получено путем удаления защитной группы (PG) из соединения формулы (VI). Например, когда PG представляет собой бензилоксилкарбонил или бензил, удаление может быть осуществлено путем гидрирования (например, водородом в присутствии катализатора палладий на углероде); когда PG представляет собой трет-бутилоксикарбонил, удаление может быть осуществлено путем обработки кислотой (такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота)

Соединение по изобретению также может быть получено путем алкилирования соединения формулы (V) соединением формулы (VII):

где R¹, R² и R³ такие, как определено выше, и IG представляет собой уходящую группу (такую как галогенид, мезилат, тозилат или трифлат), в присутствии подходящего основания (такого как карбонат калия или третичный амин (например, основание Хюнига или триэтиламин)) в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран (ТГФ)) при комнатной температуре (например, 10-30°С). Соединения формулы (VII) могут быть получены способами, описанными в патентной или научной литературе, либо рутинным адаптированием этих способов.

В описанных способах подходящие защитные группы и подробности способов добавления и удаления таких групп можно найти в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts.

Исходные вещества для этих способов имеются в продаже или могут быть получены известными из литературы способами, адаптированием известных из литературы способов или в соответствии с описанием WO 03/042205.

В еще одном аспекте изобретения предложены способы получения соединений формулы (I) или (Ia). Многие промежуточные соединения в этих способах являются новыми и предложены в качестве дополнительных аспектов изобретения.

Соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть использовано в лечении следующих заболеваний:

1) дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, включая астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, эндогенную, экзогенную, вызванную физической нагрузкой, вызванную лекарствами (включая аспирин и нестероидные противовоспалительные средства (NSAID)) и вызванную пылью астму, как перемежающуюся, так и постоянную и всех степеней тяжести, и другие причины гипереактивности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизема; бронхоэктаз; кистозный фиброз; саркоидоз; легкого "фермера" и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легкого, включая эндогенный фиброзный альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброз, осложняющий противоопухолевую терапию и хроническую инфекцию, в том числе туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения после трансплантации легкого; васкулитные и тромботические расстройства сосудистой сети легкого и легочная гипертензия; противокашлевая активность, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острая вирусная инфекция, включая простуду, и инфекция, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (в том числе SARS (вирус атипичной пневмонии)) и аденовирусом;

2) кости и суставы: кожные высыпания, ревматического или подагрического происхождения, связанные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичные, так и вторичные по отношению к, например, врожденной дисплазии бедра; шейный и поясничный спондилит, и боль в спине, и боль в шее; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включая анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондилоартропатию; септический артрит и другие инфекционные артропатии и костные расстройства, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и синдром Понке; острый и хронический синовит, вызванный кристаллами, включая уратную подагру, болезнь, связанную с отложениями пирофосфата кальция, и воспаление сухожилия, сумки и синовиального воспаления, связанное с отложениями кальциевого апатита; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродерма; системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, и недифференцированное заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, включая дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит, включая идиопатические кожные высыпания ревматического или подагрического происхождения любой зоны иннервации сустава и ассоциированные синдромы, и ревматизм и его системные осложнения; васкулитиды, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, гранулематозный аллергический ангиит, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулитиды, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; поясничная боль; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Уэльса и семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; вызванные лекарствами артралгии, тендониты и миопатии;

3) боль и ремоделирование соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах вследствие травмы [например, спортивной травмы] или заболевания: кожные высыпания ревматического или подагрического происхождения (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра или кристаллическая артропатия), другие заболевания суставов (такие как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), ремоделирование кости (например, остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондрит, склеродерма, смешанное расстройство соединительной ткани, спондилоартропатии или периодонтальное заболевание (например, периодонтит);

4) кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы, и реакции гиперчувствительности отложенного типа; фито- и фотодерматит; себоррейный дерматит, герпетиформный дерматит, плоский лишай, склерозирующий и атрофический лишай, гангренозная пиодерма, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пемфигус, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, отек Квинке, васкулитиды, токсические эритемы, кожная эозинофилия, гнездная алопеция, мужская алопеция, синдром Свита, синдром Вебера-Кристиана, полиморфная эритема; инфекционный и неинфекционный целлюлит; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; вызванных лекарствами расстройства, включая локальные лекарственные сыпи;

5) глаза: блефарит; конъюнктивит, включая хронический и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; ранний и поздний увеит; хориоидит; аутоиммунное заболевание; дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку; офтальмит, включая симпатический офтальмит; саркоидоз; инфекции, в том числе вирусные, грибковые и бактериальные инфекции;

6) желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, в том числе неспецифический язвенный колит, проктит, анальный зуд; заболевание брюшной полости, синдром раздраженной толстой кишки и пищевые аллергии, которые могут оказывать воздействие далеко от кишки (например, мигрень, ринит или экзема);

7) абдоминальные: гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный гепатит; фиброз и цирроз печени; холецистит; острый и хронический панкреатит;

8) мочеполовые: нефрит, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и язву Ханнера; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимита, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильная дисфункция (как у мужчин, так и у женщин);

9) отторжение трансплантата: острое и хроническое после трансплантации, например почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы либо после переливания крови; или хроническое заболевание "трансплантат против хозяина";

10) ЦНС: болезнь Альцгеймера и другие, приводящие к слабоумию расстройства, включая болезнь Кройцфельдта Якоба (CJD) и новый вариант болезни Кройцфельдта Якоба (nvCJD); амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; астенический бульбарный паралич; острая и хроническая боль (острая, перемежающаяся или постоянная, центрального или периферического происхождения), в том числе висцеральная боль, головная боль, мигрень, тригеминальная невралгия, атипичная лицевая боль, боль в суставах и костях, боль, возникающая из-за рака и инвазии опухоли, невропатические болевые синдромы, в том числе диабетические, постгерпетические и ВИЧ-ассоциированные невропатии; нейросаркоидоз; осложнений злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессов на центральную и периферическую нервную систему;

11) другие аутоиммунные и аллергические расстройства, включая тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасциит, гипер-IgE синдром, антифосфолипидный синдром;

12) другие расстройства с воспалительным или иммунологическим компонентом, в том числе синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), лепра, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;

13) сердечно-сосудистая система: атеросклероз, поражающий коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, в том числе миокардиальный саркоидоз; ишемические реперфузионные повреждения; эндокардит, вальвулит и аортит, в том числе инфекционный (например, сифилитический) аортит; васкулитиды; расстройства проксимальных и периферических вен, включая флебит и тромбоз, в том числе тромбоз глубоких вен и осложнения варикозного расширения вен;

14) онкология: лечение распространенных видов рака, в том числе опухолей предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и ободочной кишки, желудка, кожи и головного мозга и злокачественностей, поражающих костный мозг (включая лейкемии) и лимфопролиферативные системы, такие как ходжкинская и неходжкинская лимфомы, включающее предупреждение и лечение метастазирования и рецидивов опухолей, и паранеопластических синдромов; или

15) желудочно-кишечный тракт: заболевание брюшной полости, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, микроскопический колит, перемежающийся колит, расстройство раздраженной кишки, синдрома раздраженной кишки, невоспалительная диарея, пищевые аллергии, которые оказывают воздействие далеко от кишки, например мигрень, ринит и экзема;

у теплокровного животного, такого как человек.

Соединения по изобретению обладают активностью как фармацевтические препараты, в частности как модуляторы (такие как агонисты, частичные агонисты, обратные агонисты или антагонисты) активности хемокиновых рецепторов (например CCR5), и могут быть использованы в лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных или гиперпролиферативных заболеваний, или заболеваний, опосредованных иммунной системой (включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)).

Соединения по настоящему изобретению также полезны в ингибировании проникания вирусов (таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)) в клетки-мишени и, таким образом, полезны для профилактики инфицирования вирусами (такими как ВИЧ), лечении вирусной инфекции (такой как ВИЧ) и профилактик и/или лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Согласно изобретению предложены соединение формулы (I) или (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения теплокровного животного (например, человека) терапией (включая профилактику).

Согласно настоящему изобретению предложен способ модулирования активности хемокинового рецептора (например, активности рецептора CCR5) у теплокровного животного, например человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения формулы (I) или (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, например лекарственного средства для лечения отторжения трансплантата, респираторного заболевания, псориаза или ревматоидного артрита (например, ревматоидного артрита). [Респираторное заболевание представляет собой, например, ХОЗЛ, астму {такую как бронхиальная, аллергическая, эндогенная, экзогенная или пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например поздняя астма или гиперреактивность дыхательных путей)} или ринит {острый, аллергический, атрофический ринит или хронический ринит, включая казеозный хронический ринит, хронический гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит или медикаментозный ринит; пленчатый ринит, в том числе крупозный, фибринозный или псевдопленчатый ринит или скрофулезный ринит; сезонный ринит, в том числе нервный ринит (сенная лихорадка) или вазомоторный ринит}; и в частности астму или ринит].

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в терапии (например, модулировании активности хемокиновых рецепторов (например, активности рецептора CCR5 (например, ревматоидного артрита)) у теплокровного животного, например человека).

Согласно изобретению также предложены соединение формулы (I) или (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, например лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены применение соединения формулы (I) или (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в терапии (например, модулировании активности хемокиновых рецепторов (например, активности рецептора CCR5 (например ревматоидного артрита)) у теплокровного животного, например человека).

Согласно изобретению также предложено применение соединения формулы (I) или (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении следующий заболеваний:

1) дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, включая астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, эндогенную, экзогенную, вызванную физической нагрузкой, вызванную лекарствами (включая аспирин и нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAID)) и вызванную пылью астму как перемежающуюся, так и постоянную и всех степеней тяжести, и другие причины гипереактивности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизема; бронхоэктаз; кистозный фиброз; саркоидоз; легкого "фермера" и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легкого, включая эндогенный фиброзный альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброз, осложняющий противоопухолевую терапию и хроническую инфекцию, в том числе туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения после трансплантации легкого; васкулитные и тромботические расстройства сосудистой сети легкого и легочная гипертензи