Производные 5-членных гетероциклов в качестве ингибиторов киназы p38

Производные 5-членных гетероциклов в качестве ингибиторов киназы p38

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к производным 5-членных гетероциклов, включая производные пиразола и имидазола, которые проявляют эффективность при ингибировании цитокинов. Настоящее изобретение относится также к прменению таких соединений для лечения состояний, связанных с активностью киназ 38α и β, а также киназы р38.

Предпосылки создания изобретения

Множество цитокинов участвует в ответной воспалительной реакции, включая IL-1, IL6, IL-8 и TNF-α. Избыточное продуцирование цитокинов, таких как IL-1 и TNF-α, наблюдается при ряде заболеваний, включая воспаление кишечника, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, эндотоксический шок, остеопороз, болезнь Альцгеймера, а также застойную сердечную недостаточность (Henry и др., Drugs Fut., 24, cc.1345-1354 (1999); Salituro и др., Curr. Med. Chem., 6, cc.807-823 (1999)). Клинические испытания свидетельствуют об эффективности белковых антагонистов цитокинов при лечении хронических воспалительных заболеваний, таких как, например, моноклональные антитела к TNF-α (ремикад, Rankin и др., Br. J. Rheumatol., 34, cc.334-342 (1995)) и растворимый гибридный белок рецептора-Fc TNF-α (энтанерцепт) (Moreland и др., 25 Ann. Intern. Med., 130, cc.478-486 (1999)).

Биосинтез TNF-α происходит во многих типах клеток в ответ на внешний стимул, такой как, например, митоген, инфекция или травма. Важными медиаторами прдуцирования TNF-α являются активированные митогеном белки, киназы (MAP) и, прежде всего, киназы р38. Такие киназы активируются в ответ на различные стресс-факторы, включающие, без ограничения перечисленным, провоспатительные цитокины, эндотоксин, ультрафиолетовое облучение и осмотический шок. Для активации р38 необходимо двойное фосфорилирование на более ранних стадиях метаболического пути киназами каназ MAP (MKK3 и МКК6) по остаткам треонина и тирозина в фрагменте Thr-Gly-Tyr, содержащемся в изоферментах р38.

Известно 4 изоформы киназы р38, т.е. р38α, р38β, р38γ и р38δ. α- и β-Изоформы экспрессируются в воспалительных клетках и являются главными модуляторами продуцирования TNF-α. Ингибирование ферментов р38α и β в клетках приводит к снижению экспрессии TNF-α. Установлено, что при введении ингибиторов р38α и β при испытании на моделях животных с воспалительными заболеваниями такие ингибиторы проявляют эффективность при лечении указанных заболеваний. В связи с этим ферменты р38 играют важную роль в воспалительных процессах, опосредованных IL-1 и TNF-α (см., например, патенты US №№6277989, 6130235, 6147080, 5945418, 6251914, 5977103, 5658903, 5932576 и 6087496, а также международные заявки на выдачу патентов WO 00/56738, WO 01/27089. WO 01/34605, WO 00/12497, WO 00/56738, WO 00/12497 и WO 00/12074, патенты US №№6376527, 6316466 и 6444696 и международные заявки на выдачу патентов WO 99/57101, WO 02/40486, WO 03/032970, WO 03/033482, WO 03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/033457 и WO 03/032972.

Таким образом, существует необходимость в разработке ингибиторов киназ р38, включая киназы р38а и p38b, для лечения, профилактики или ослабления от одного или более симптомов заболеваний и нарушений, связанных с активностью киназы р38.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предлагаются соединения, композиции и способы лечения, профилактики или ослабления одного или более симптомов состояний, связанных с активностью киназы р38. В одном варианте соединениями, используемыми в композициях и способах по настоящему изобретению, являются производные пиразола или имидазола. В другом варианте производные пиразола или имидазола используют в качестве ингибиторов киназ, включая киназы р38α и р38β.

В одном варианте предлагаются соединения формулы

или их фармацевтически приемлемые производные, где:

R¹ означает водород, ацил или -Р(O)(ОН)₂;

R² означает водород, галоген, необязательно замещенный алкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероциклилокси или алкиламино;

G означает арил, аралкил, циклоалкил, гетероарил, гетероаралкил или гетероциклил, необязательно конденсированный с фенильным кольцом и замещенный группами R³ и R⁴, при условии, что гетероциклическое кольцо присоединено к карбонильной группе через атом углерода в цикле или G означает OR⁸³ или NR⁸⁰R⁸¹;

В означает арил или гетероарил;

С означает 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или два гетероатома в цикле;

D означает гетероарил, необязательно замещенный гетероарил или -C(O)NR⁸⁰R⁸¹;

каждый R⁸⁰ и R⁸¹ независимо означает водород, алкил, циклоалкил, алкокси, гидрокси, гетероарил или необязательно замещенный гетероарил;

R⁸³ означает водород, алкил, циклоалкил, гетероарил или необязательно замещенный гетероарил;

R₃ выбирают из группы, включающей:

(а) амино, алкиламино или диалкиламино,

(б) ациламино,

(в) необязательно замещенный гетероциклил,

(г) необязательно замещенные арил или гетероарил,

(д) гетероалкил,

(е) гетероалкенил,

(ж) гетероалкинил,

(з) гетероалкокси,

(и) гетероалкиламино,

(к) необязательно замещенный гетероциклилалкил,

(л) необязательно замещенный гетероциклилалкенил,

(м) необязательно замещенный гетероциклилалкинил,

(н) необязательно замещенный гетероциклилалкокси или гетероциклилокси,

(о) необязательно замещенный гетероциклилалкиламино,

(п) необязательно замещенный гетероциклилалкилкарбонил,

(р) гетероалкилкарбонил;

(с) -NHSO₂R⁶, где R⁶ означает алкил, гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклилалкил;

(т) -NHSO₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают водород, алкил или гетероалкил;

(у) -Y-(алкилен)-R⁹, где Y означает простую связь, -O-, -NH- или -S(O)_n- (где n означает простое число от 0 до 2) и R⁹ означает галоген, циано, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, -СООН, -COR¹⁰, -COOR¹¹, -CONR¹²R¹³, -SO₂R¹⁴, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, -NHSO₂R¹⁷ или -NHSO₂NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁰ означает алкил или необязательно замещенный гетероцикл, R¹¹ означает алкил, a R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга означают водород, алкил или гетероалкил;

(ф) -C(=NR²⁰)(NR²¹R²²), где R²⁰, R²¹ и R²² независимо означают водород, алкил или гидрокси или R²⁰ и R²¹ вместе означают -(CH₂)_n-, где n равно 2 или 3, а R²² означает водород, алкил;

(х) -NHC(X)NR²³R²⁴, где Х означает -О- или -S-, а R²³ и R²⁴ независимо друг от друга означают водород, алкил или гетероалкил;

(ц) -CONR²⁵R²⁶, где R²⁵ и R²⁶ независимо означают водород, алкил, гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклилалкил, или R²⁵ и R²⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

(ч) -S(O)_nR²⁷, где n означает простое число от 0 до 2 и R²⁷ означает алкил, гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил или -NR²⁸R²⁹, где R²⁸ и R²⁹ независимо друг от друга означают водород, алкил или гетероалкил;

(ш) циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил и циклоалкилалкинил, причем все указанные группы необязательно замещены группами алкил, галоген, гидрокси или амино;

(щ) ариламиноалкилен или гетероариламиноалкилен;

(э) Z-алкилен-NR³⁰R³¹ или Z-алкилен-OR³², где Z означает -NH-, -N((низш.)алкил)- или -O-, а R³⁰, R³¹ и R³² независимо друг от друга означают водород, алкил или гетероалкил;

(ю) -ОС(O)-алкилен-CO₂H или -OC(O)-NR'R'' (где R' и R'' независимо означают водород или алкил),

(я) гетероарилалкенилен или гетероарилалкинилен,

(аа) водород

(бб) галоген,

(вв) псевдогалоген,

(гг) гидрокси,

(дд) необязательно замещенный алкокси,

(ее) C(L)R⁴⁰, где L означает О, S или NR⁵⁵; R⁴⁰ означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилий, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, C(L)R⁵⁶, галоген, псевдогалоген, OR⁵⁵, SR⁵⁵, NR⁵⁷R⁵⁸ или SiR⁵²R⁵³R⁵⁴, где R⁵², R⁵³ и R⁵⁴ выбирают, как описано в следующих пунктах (i) или (ii): (i) R⁵², R⁵³ и R⁵⁴ каждый независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероарилий, циклоалкил, гетероциклил, OR⁵⁵ и NR⁶²R⁶³; или (ii) любые два из R⁵², R⁵³ и R⁵⁴ вместе образуют алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, а другие выбирают, как описано в пункте (i); R⁵⁵ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероарилий, циклоалкил или гетероциклил; R⁵⁶ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероарилий, циклоалкил, гетероциклил, OR⁵⁵ или NR⁶⁴R⁶⁵, где R⁶⁴ и R⁶⁵ каждый независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероарилий, циклоалкил, гетероциклил, OR⁶⁶ или NR⁶²R⁶³, или R⁶⁴ и R⁶⁵ вместе образуют алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, где R⁶⁶ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероарилий, циклоалкил или гетероциклил; R⁵⁷ и R⁵⁸ выбирают, как описано в следующих пунктах (i) или (ii): (i) R⁵⁷ и R⁵⁸ каждый независимо означает водород, необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероарилий, циклоалкил, гетероциклил, OR⁵⁵, NR⁶⁷R⁶⁸ или C(L)R⁶⁹, где R⁶⁷ и R⁶⁸ каждый независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероарилий, циклоалкил или гетероциклил, или оба указанных заместителя вместе образуют алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен и R⁶⁹ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероарилий, циклоалкил, гетероциклил, OR⁷⁰ или NR⁶²R⁶³, где R⁷⁰ означает алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероарилий, циклоалкил, гетероциклил, или (ii) R⁵⁷ и R⁵⁸ вместе образуют алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен или алкиленоксиалкилен; R⁶² и R⁶³ каждый независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероарилий, циклоалкил, гетероциклил, или R⁶² и R⁶³ вместе образуют алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, и

(ii) необязательно замещенный алкил;

R⁴ выбирают из группы, включающей

(а) водород,

(б) галоген,

(в) алкил,

(г) алкокси и

(д) гидрокси;

R⁵ выбирают из группы, включающей

(а) водород,

(б) галоген,

(в) алкил,

(г) галогеналкил,

(д) тиоалкил,

(е) гидрокси,

(ж) амино,

(з) алкиламино,

(и) диалкиламино,

(к) гетероалкил,

(л) необязательно замещенный гетероцикл,

(м) необязательно замещенный гетероциклилалкил,

(н) необязательно замещенный гетероциклилалкокси,

(о) алкилсульфонил,

(п) аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил,

(р) гетероалкокси и

(с) карбокси;

R⁶ выбирают из группы, включающей

(а) водород,

(б) галоген,

(в) алкил и

(г) алкокси.

В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

В настоящем изобретении предлагаются также способы лечения, профилактики или ослабления одного или более симптомов заболеваний у млекопитающих, опосредованных цитокинами, причем способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I. Заболевания и нарушения, которые можно лечить, проводить профилактику или ослабить симптомы, включают, без ограничения перечисленным, хронические воспалительные заболевания, воспаления кишечника, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, эндотоксический шок, остеопороз, болезнь Альцгеймера и застойную сердечную недостаточность.

В настоящем изобретении предлагаются также способы профилактики или подавления воспалительной ответной реакции с использованием соединений и композиций по настоящему изобретению.

В другом варианте предлагаются способы ингибирования киназ р38, включая киназы р38α и р38β, с использованием соединений и композиций по настоящему изобретению.

Предлагаются также изделия, содержащие упаковочный материал, соединение или композицию по настоящему изобретению, предназначенные для лечения, профилактики или ослабления одного или более симптомов заболеваний или нарушений, опосредованных киназой р38, а также этикетки, на которых указано, что соединение или композиция применяется для лечения, профилактики или ослабления одного или более симптомов заболеваний или нарушений, опосредованных киназой р38.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

А. Определения

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в данном контексте, имеют обычные значения, принятые в области техники, к которой относится изобретение (изобретения). Все патенты, заявки на выдачу патента, опубликованные заявки и публикации, последовательности из банка генов, базы данных, сайты в Интернете и другие опубликованные материалы, на которые ссылаются авторы в описании настоящего изобретения, если не указано иное, полностью включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок. В случае, если существует множество значений для указанных терминов, то предпочтительны значения, определенные в данном разделе описания. Если упоминается ссылка на URL или используется другой подобный идентификатор или адрес, то следует понимать, что такие идентификаторы могут изменяться и определенная информация в Интернете может появляться и отсутствовать, но аналогичную информацию можно найти в Интернете. Кроме того, ссылки на такие идентификаторы свидетельствуют о доступности и распространенности подобной информации.

Использованный в данном контексте термин р38α означает фермент, описанный в работе Han и др., Biochim. Biophys. Acta 1265(2-3):224-7 (1995). Использованный в данном контексте термин р38β означает фермент, описанный в работе Jiang и др., J. Biol. Chem. 271(30): 17920-6 (1996). Использованный в данном контексте термин р38γ означает фермент, описанный в работе Li и др., Biochem. Biophys. Res. Commun. 228:334-340 (1996). Использованный в данном контексте термин р38δ означает фермент, описанный в работе Wang и др., J. Biol. Chem. 272(38):23668-74 (1997).

Использованные в данном изобретении фармацевтически приемлемые производные соединений включают их соли, сложные эфиры, сложные эфиры енолов, простые эфиры енолов, ацетали, кетали, ортоэфиры, полуацетали, полукетали, кислоты, основания, сольваты, гидраты или пролекарства. Такие производные можно получить по известным методикам для такой модификации. Полученные соединения можно вводить животным или человеку, при этом они являются фармацевтически активными или являются пролекарствами и не проявляют значительную токсичность. Фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения перечисленным, соли аминов, таких как, без ограничения перечисленным, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксилалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенетиламин, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, таких как, без ограничения перечисленным, калий и натрий; соли щелочно-земельных металлов, таких как, без ограничения перечисленным, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, таких как, без ограничения перечисленным, цинк, и соли других металлов, такие как, без ограничения перечисленным, гидрофосфат натрия и динатрий фосфат, а также включают, без ограничения перечисленным, нитраты, бораты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, соли неорганических кислот, такие как, без ограничения перечисленным, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды и сульфаты; соли органических кислот, такие как, без ограничения перечисленным, ацетаты, трифторацетаты, оксалаты, бензоаты, салицилаты, малеаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Используют также цвиттерионные (внутренние) соли. В некоторых вариантах солевые формы соединений обладают повышенной скоростью растворения и пероральной биодоступностью. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают, без ограничения перечисленным, алкиловые, алкениловые, алкиниловые, ариловые, гетероариловые, аралкиловые, гетероаралкиловые, циклоалкиловые и гетероциклильные эфиры кислот, включая, без ограничения перечисленным, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты и бороновые кислоты. Фармацевтически приемлемые простые эфиры енолов включают, без ограничения перечисленным, производные формулы C=C(OR), где R означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры енолов включают, без ограничения перечисленным, производные соединений формулы C=C(OC(O)R), где R означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты являются комплексами соединения с одной или более молекул растворителя или воды, или от 1 до приблизительно 100, или от 1 до приблизительно 10, или от 1 до приблизительно 2, 3 или 4 молекулами растворителя или воды.

Термин ”алкил” означает линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, пентил и т.п.

Термин ”циклоалкил” означает насыщенную или частично ненасыщенную неароматическую циклическую углеводородную кольцевую систему, предпочтительно содержащую от 1 до 3 колец и от 3 до 7 атомов углерода в кольце, которая может означать конденсированную систему с С₃-С₇ карбоциклическим кольцом. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. ”Замещенный циклоалкил” замещен одной или более алкильных или замещенных алкильных групп, как описано выше, или одной или более групп, описанными выше в качестве алкильных заместителей. Термин ”(низш.)циклоалкил” означает незамещенную насыщенную или ненасыщенную неароматическую циклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую от 3 до 5 атомов углерода.

Термин ”алкилен” означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и т.п.

Термин ”алкенил” означает линейный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, содержащий по крайней мере одну двойную связь, например этенил, пропенил и т.п.

Термин ”алкенилен” означает линейный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, содержащий по крайней мере одну двойную связь, например этенилен, пропенилен и т.п.

Термин ”алкинил” означает линейный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, содержащий по крайней мере одну тройную связь, например этинил, пропинил и т.п.

Термин ”алкинилен” означает линейный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, содержащий по крайней мере одну тройную связь, например этинилен, пропинилен и т.п.

Термин ”алкокси” означает радикал -OR, где R означает алкил, как описано выше, например метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси и т.п.

Термин ”ацил” означает радикал -C(O)R, где R означает алкил или галогеналкил, например ацетил, трифторацетил и т.п.

Термин ”ациламино” означает радикал -NRC(O)R', где R означает водород или алкил, а R' означает алкил, гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклилалкил, например ацетиламино, 2-амино-2-метилпропионамид и т.п.

Термин ”галоген” означает фтор, хлор, бром или иод, в основном фтор и хлор.

Термин ”галогеналкил” означает алкил, замещенный одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, например -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ и т.п.

Термин ”арил” означает моновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов в кольце, например фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п. Арильное кольцо необязательно конденсировано с 5-, 6- или 7-членным моноциклическим насыщенным кольцом, необязательно содержащим 1 или 2 гетероатома, которые независимо выбирают из группы, включающей кислород, азот или серу, при этом остальные атомы в цикле являются атомами углерода, и 1 или 2 атома углерода необязательно заменены на карбонильную группу. Примеры арильных радикалов, конденсированных с другими кольцами, включают, без ограничения перечисленным, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксан, хроман, изохроман, 2,3-дигидробензофуран, 1,3-дигидроизобензофуран, бензо[1,3]диоксол, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 2,3-дигидро-1Н-индол, 2,3-дигидро-1H-изоиндол, бензимидазол-2-он, 3Н-бензоксазол-2-он и т.п.

Термин ”гетероарил” означает моновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, при этом содержащий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, которые выбирают из N, О или S, при этом остальные атомы в цикле означают атом углерода. Данный термин включает также радикалы, в которых гетероатом в кольце окислен или кватернизован, такие как, например, образующие N-оксид или четвертичную соль. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, тиенил, бензотиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хинолинил, хиноксалинил, имидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, 2-пиридонил, 4-пиридонил, N-алкил-2-пиридонил, пиразинонил, пиридазинонил, пиримидинонил и их соответствующие N-оксиды (например, пиридил N-оксид, хинолинил N-оксид), их четвертичные соли и т.п.

Термин ”гетероцикл или гетероциклил” означает циклический неароматический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле, в котором 1 или 2 циклических атома являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)_n (n означает целое число от 0 до 2), причем остальные атомы в циклеозначают углерод, и 1 или 2 атома углерода необязательно заменены на карбонильную группу. Данный термин включает также радикалы, в которых атом азота в кольце окислен или кватернизован, такие как, например, образующие N-оксид или четвертичную соль. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидино, морфолино, пиперазино, пирролидино, оксиранил, диоксан, 1,3-диоксоланил, 2,2-диметил-1,3-диоксоланил, сульфоланил, 2-оксазолидонил, 2-имидазолидонил, S,S-диоксотиоморфолино и т.п.

Термин ”гетероциклоамино” означает насыщенную моновалентную циклическую группу, содержащую от 4 до 8 атомов в цикле, в котором по крайней мере 1 атом в цикле означает N и необязательно содержит один дополнительный циклический атом, выбранный из N или О, причем остальные атомы в цикле означают С. Термин включает группы, такие как пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино и т.п.

Термин ”необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, алкокси или циклоалкил” означает группу алкил, алкенил, алкинил, алкокси или циклоалкил, как описано выше, которые необязательно независимо замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, фенил, бензил, галогеналкил, гетероалкил, галоген, циано, гетероциклил, ацил, -OR (где R означает водород или алкил), -NRR' (где R и R' независимо выбирают из группы, включающей водород, ацил или алкил, которые необязательно замещены группами гидрокси, алкокси, циано, галоген или гетероциклил), -NHCOR (где R означает алкил, который необязательно замещен группами гидрокси, алкокси, циано, галоген или гетероциклил), -NRS(O)_nR' (где R означает водород или алкил, n означает целое число от 0 до 2; и R' означает водород, алкил или гетероалкил, и необязательно замещен группами гидрокси, алкокси, циано, галоген или гетроциклил), -NRS(O)_nNR'R'' (где R означает водород или алкил, п означает целое число от 0 до 2; и R' и R'' независимо означает водород, алкил или гетероалкил, которые необязательно замещены группами гидрокси, алкокси, циано, галоген или гетероциклил), -S(O)_nR (где n означает целое число от 0 до 2; и R означает водород, алкил или гетероалкил, и необязательно замещен группами гидрокси, алкокси, циано, галоген или гетроциклил), -S(O)_nNRR' (где n означает целое число от 0 до 2 и R и R' независимо означают водород, алкил или гетероалкил и необязательно замещены группами гидрокси, алкокси, циано, галоген или гетероциклил), -COOR, -(алкилен)COOR (где R означает водород или алкил), -CONR'R'' или -(алкилен)CONR'R'' (где R' и R'' независимо означают водород или алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо).

Термин ”необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклил” означает арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, как описано выше, которое необязательно независимо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, фенил, бензил, галогеналкил, гетероалкил, галоген, циано, ацил, -OR (где R означает водород или алкил), -NRR' (где R и R' независимо выбирают из группы, включающей водород, ацил или алкил), -NHCOR (где R означает алкил), -NRS(O)_nR' (где R означает водород или алкил, n означает целое число от 0 до 2 и R' означает водород, алкил или гетероалкил), -NRS(O)_nNR'R'' (где R означает водород или алкил, n означает простое число от 0 до 2 и R' и R'' независимо означают водород, алкил или гетероалкил), -S(O)_nR (где n означает целое число от 0 до 2 и R означает водород, алкил или гетероалкил), -S(O)_nNRR' (где n означает целое число от 0 до 2 и R и R' независимо означают водород, алкил или гетероалкил), -COOR, -(алкилен)COOR (где R означает водород или алкил), -CONR'R'' или -(алкилен)CONR'R'' (где R' и R'' независимо означают водород или алкил).

Термин ”гетероалкил” означает алкильный радикал, определеный выше, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, которые выбирают из -NR^aR^b, -OR^c, где R^a, R^b и R^c независимо друг от друга означают водород, алкил или ацил, или R^a и R^b вместе образуют группу гетероциклоамино. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, гидроксиметил, ацетоксиметил, 3-гидроксипропил, 1,2-дигидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-аминоэтил, 2-диметиламиноэтил, 2-ацетиламинометил, 3-[пирролидин-1-ил]этил и т.п.

Термин ”гетероалкенил” означает алкенильный радикал, определеный выше, содержащий 1 или 2 заместителя, которые выбирают из -NR^aR^b, -OR^c или -S(O)_nR^d, где R^a, R^b и R^c независимо друг от друга означают водород или алкил, R^d означает алкил или -NRR' (где R и R' независимо друг от друга означают водород или алкил). Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, 3-гидрокси-1-пропенил, 3-аминопроп-1-енил, 2-аминосульфонилэтенил, 2-метилсульфонилэтенил и т.п.

Термин ”гетероалкинил” означает алкинильный радикал, определенный выше, содержащий 1 или 2 заместителя, которые выбирают из -NR^aR^b, -OR^c, -S(O)_nR^d или -S(O)_nNRR' (где R и R' независимо друг от друга означают водород или алкил), где R^a, R^b и R^c независимо друг от друга означают водород или алкил и R^d означает алкил, а n означает целое число от 0 до 2. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, 3-гидрокси-1-пропинил, 3-диметиламинопроп-1-инил и т.п.

Термин ”гетероалкокси” означает радикал -OR, где R означает гетероалкильную группу, определенную выше, например, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2,3-дигидроксипропокси, 2-аминоэтокси и т.п.

Термин ”гетероалкиламино” означает радикал -NR^aR^b, где R^a означает водород или алкил, а R^b означает гетероалкильную группу, определенную выше, например 2-гидроксиэтиламино, 3-диметиламинопропиламино и т.п.

Термин ”необязательно замещенный гетероциклилалкил” означает радикал -R^aR^b, где R^a означает алкиленовую группу, a R^b необязательно замещен гетероциклильной группой, определенной выше, например 2-(морфолин-4-ил)этил, 3-(пиперидин-1-ил)-2-метилпропил и т.п.

Термин ”необязательно замещенный гетероциклилалкенил” означает радикал -R^aR^b, где R^a означает алкениленовую группу, а R^b необязательно замещен гетероциклильной группой, определенной выше, например 3-(морфолин-4-ил)проп-1-енил, 3-(пиперидин-1-ил)проп-1-енил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-енил и т.п.

Термин ”необязательно замещенный гетероциклилалкинил” означает радикал -R^aR^b, где R^a означает алкинильную группу, а R^b необязательно замещен гетероциклильной группой, определенной выше, например 3-(морфолин-4-ил)проп-1-инил, 3-(пиперидин-1-ил)проп-1-инил и т.п.

Термин ”необязательно замещенный гетероциклилалкокси” означает радикал -OR, где R необязательно замещен гетероциклильной группой, определенной выше, например 2-(морфолин-4-ил)этокси, 3-(пиперазин-1-ил)пропокси, 2-[2-оксопирролидинил-1-ил]этокси и т.п.

Термин ”необязательно замещенный гетероциклилалкиламино” означает радикал -NR^aR^b, где R^a означает водород или алкил, а R^b необязательно замещен гетероциклилалкильной группой, определенной выше, например 2-(пирролидин-2-ил)этиламино, 3-(пиперидин-1-ил)пропиламино и т.п.

Термин ”необязательно замещенный гетероаралкилокси” означает радикал -O-R^a, где R^a означает гетероаралкильный радикал, например 2-(пиридин-3-ил)этокси, 2-[3(2Н)-пиридазон-1-ил]этокси и т.п.

Термин ”необязательно” означает, что последовательно описываемые события или обстоятельства могут произойти или не происходят и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, термин ”арильная группа, необязательно моно- или дизамещенная алкильной группой”, означает, что алкильная группа присутствует или отсутствует, и описание включает случаи, когда арильная группа моно- или дизамещена алкильной группой, и случаи, когда гетероциклильная группа не замещена алкильной группой.

Термин ”аминозащитная группа” означает такие органические группы, которые предназначены для защиты атомов азота от нежелательных реакций в процессе синтеза, например бензил, бензиоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (ВОС), трифторацетил и т.п.

В настоящем изобретении выбраны только такие группы и их заместители, которые образуют устойчивые остатки и соединения, как известно специалистам в данной области техники. Следует также понимать, что химические группы, описанные в данном контексте, являются замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, в зависимости от каждого конкретного случая.

В настоящее изобретение включены все стереоизомеры соединений в виде их смесей, в чистой форме или в практически чистой форме. Определения соединений по настоящему изобретению включают все возможные стереоизомеры и их смеси. В настоящее изобретение включены рацемические формы, индивидуальные оптические изомеры, характеризующиеся специфической активностью. Рацемические формы разделяют физическими методами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение хроматографией на хиральной колонке. Индивидуальные оптические изомеры получают из рацематов по стандартным методикам, таким как, например, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.

Соединения по настоящему изобретению могут включать также их пролекарства. Любое соединение, которое превращается in vivo в биоактивный агент, называется пролекарством. В данной области техники известны различные формы пролекарств. Примеры таких пролекарств см., например, в работах:

a) Design of Prodrugs, под ред. Н.Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, под ред. К.Widder, и др. (Acamedic Press, 1985);

б) A Textbook of Drug Design and Development, под ред. Krosgaard-Larsen and Н.Bundgaard, глава 5, ”Design and Application of Prodrugs,” Н.Bundgaard, c.113-191 (1991) и

в) Н.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992),

каждая из которых включена в описание в качестве ссылки.

Использованный в данном контексте термин ”лечение” означает любой способ, согласно которому один или более симптомов заболевания или нарушения ослабляется или иным способом изменяется в лучшую сторону. Термин ”лечение” включает также любое фармацевтическое применение соединений и композиций по настоящему изобретению, такое как применение для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных киназой р38, или заболеваний и нарушений, связанных с активностью киназы р38, включая киназы р38α и р38β.

Использованный в данном контексте термин ”ослабление симптомов конкретного заболевания при введении конкретного соединения или конкретной фармацевтической композиции” означает любое снижение интенсивности симптомов, постоянное и временное, продолжительное или кратковременное, которое происходит при действии или связано с введением композиции.

Использованный в данном контексте термин ”IC₅₀” означает количество, концентрацию или дозу конкретного исследуемого соединения, которое вызывает 50% ингибирование максимальной ответной реакции, такой как модуляция активности киназы р38α, которую определяют специальным методом анализа.

Б. Соединения

Данные анализа активности киназы р38, включая киназы р38α и р38β, свидетельствуют о том, что соединения по настоящему изобретению являются активными. В одном варианте изобретение включает соединения по настоящему изобретению, характеризующиеся формулой I

или их фармацевтически приемлемые производные, где:

R¹ означает водород, ацил или -Р(O)(ОН)₂;

R² означает водород, галоген, алкил или алкилтио;

А означает арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, необязательно конденсированное с фенильным циклом, при условии, что гетероциклическое кольцо присоединено к карбонильной группе через атом углерода в цикле;

В означает арил или гетероарил;

С означает 5-членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома в цикле;

D означает гетероарил, необязательно замещенный гетероарил или -C(O)NR⁸⁰R⁸¹, где R⁸⁰ и R⁸¹ независимо означают водород, алкил, циклоалкил, алкокси, гидрокси, гетероарил или необязательно замещенный гетероарил;

R³ выбирают из группы, включающей:

(а) амино, алкиламино или диалкиламино,

(б) ациламино,

(в) необязательно замещенный гетероциклил,

(г) необязательно замещенный арил или гетероарил,

(д) гетероалкил,

(е) гетероалкенил,

(ж) гетероалкинил,

(з) гетероалкокси,

(и) гетероалкиламино,

(к) необязательно замещенный гетероциклилалкил,

(л) необязательно замещенный гетероциклилалкенил,

(м) необязательно замещенный гетероциклилалкинил,

(н) необязательно замещенный гетероциклилалкокси или гетероциклилокси,

(о) необязательно замещенный гетероциклилалкиламино,

(п) необязательно замещенный гетероциклилалкилкарбонил,

(р) гетероалкилкарбонил,

(с) -NHSO₂R⁶, где R⁶ означает алкил, гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклилалкил,

(т) -NHSO₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают водород, алкил или гетероалкил,

(у) -Y-(алкилен)-R⁹, где Y означает простую связь, -O-, -NH- или -S(O)_n- (где n означае