Полигетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата

Полигетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений в терапии. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения указанных соединений и к новым промежуточным соединениям, используемым при их получении.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих (ЦНС). Глутамат оказывает свое воздействие на центральные нейроны путем связывания с рецепторами клеточной поверхности и посредством этого их активации. Эти рецепторы делят на два основных класса, ионотропные и метаботропные рецепторы глутамата, на основании структурных признаков рецепторных белков, посредством которых эти рецепторы передают сигналы в клетку, а также фармакологических профилей.

Метаботропные рецепторы глутамата (mGluR) представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белком, которые активируют ряд внутриклеточных систем вторичных мессенджеров после связывания глутамата. Активация mGluR в интактных нейронах млекопитающих вызывает один или более чем один из следующих ответов: активацию фосфолипазы С; повышение гидролиза фосфоинозитида (Р1); высвобождение внутриклеточного кальция; активацию фосфолипазы D; активацию или ингибирование аденилциклазы; увеличение или уменьшение образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ); активацию гуанилилциклазы; увеличение образования циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ); активацию фосфолипазы А2; увеличение высвобождения арахидоновой кислоты и повышение или снижение активности потенциал-зависимых и лиганд-зависимых ионных каналов. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14-13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999).

Восемь отдельных подтипов mGluR, обозначаемых от mGluRI до mGluR8, идентифицированы путем молекулярного клонирования. Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin etal., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel etal., J. Med Chem. 38:1417 (1995). Дополнительное разнообразие рецепторов существует благодаря экспрессии альтернативно сплайсированных форм некоторых подтипов mGluR. Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995).

Подтипы метаботропных рецепторов глутамата можно подразделить на три группы, mGluR группы I, группы II и группы III, на основании гомологии аминокислотной последовательности, систем вторичных мессенджеров, используемых этими рецепторами, а также на основании их фармакологических характеристик. mGluR группы I включают mGluR1, mGluR5 и их варианты альтернативного сплайсинга. Связывание агонистов с этими рецепторами приводит в результате к активации фосфолипазы С и последующей мобилизации внутриклеточного кальция.

Неврологические, психиатрические и болевые расстройства

Попытки оценить физиологическую роль mGluR группы 1 позволили предположить, что активация этих рецепторов вызывает возбуждение нейронов. В различных исследованиях продемонстрировано, что агонисты mGluR группы 1 могут вызывать постсинаптическое возбуждение при нанесении на нейроны в гиппокампе, коре головного мозга, мозжечке и таламусе, а также в других областях ЦНС. Данные указывают на то, что это возбуждение является следствием прямой активации постсинаптических mGluR, но также предположили, что происходит активация пресинаптических mGluR, что приводит в результате к усиленному высвобождению нейромедиаторов. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994).

Метаботропные рецепторы глутамата вовлечены в ряд нормальных процессов в ЦНС млекопитающих. Показано, что активация mGluR необходима для индукции длительной потенциации гиппокапма и длительного подавления деятельности мозжечка. Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994). Также продемонстрирована роль активации mGluR в ноцицепции и аналгезии. Meller et al., Neuroreport 4:879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999). Кроме того, предположили, что активация mGluR играет модуляторную роль в ряде других нормальных процессов, включая синаптическую передачу, развитие нейронов, апоптотическую гибель нейронов, синаптическую пластичность, пространственное обучение, обонятельную память, центральную регуляцию сердечной деятельности, пробуждение, регуляцию моторики и регуляцию вестибулоокулярного рефлекса. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).

Кроме того, предположили, что метаботропные рецепторы глутамата группы I играют роль в ряде острых и хронических патофизиологических процессов и расстройств, поражающих ЦНС. Они включают удар, травму головы, повреждения в результате гипоксии и ишемические повреждения, гипогликемию, эпилепсию, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, психиатрические расстройства и боль. Schoepp et al.., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin etal., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med Chem. 36:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002). Считают, что многое в патологии этих состояний является следствием избыточного возбуждения нейронов ЦНС, индуцированного глутаматом. Поскольку оказывается, что mGluR группы I повышают опосредованное глутаматом возбуждение нейронов посредством постсинаптических механизмов и усиленного пресинаптического высвобождения глутамата, их активация, возможно, вносит вклад в патологию. Соответственно, избирательные антагонисты рецепторов mGluR группы I могут быть терапевтически полезны при всех состояниях, в основе которых лежит избыточное возбуждение нейронов ЦНС, индуцированное глутаматом, конкретно в качестве нейропротективных агентов, анальгетиков или противосудорожных агентов.

Недавние достижения в объяснении нейрофизиологической роли метаботропных рецепторов глутамата в целом и группы 1 в частности позволили установить, что эти рецепторы являются перспективными мишенями лекарств при терапии острых и хронических неврологических и психиатрических расстройств, а также хронических и острых болевых расстройств.

Желудочно-кишечные расстройства

Нижний пищеводный сфинктер (НПС) подвержен прерывистому расслаблению. Вследствие этого жидкость из желудка может проходить в пищевод, поскольку механический барьер в такие моменты временно нарушен, и это событие здесь далее называют "желудочно-кишечный (ЖК) рефлюкс".

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является наиболее распространенным заболеванием верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Задачами современных фармакотерапий являются уменьшение секреции желудочной кислоты или нейтрализация кислоты в пищеводе. Считают, что главный механизм, лежащий в основе ЖК-рефлюкса, зависит от гипотоничного нижнего пищеводного сфинктера. Однако, например, в Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp.517-535 показано, что большинство эпизодов рефлюкса происходит в момент временных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (ВРНПС), то есть расслаблений, которые не запускаются актами глотания. Также показано, что у пациентов с ГЭРБ секреция желудочной кислоты обычно нормальная.

Предполагают, что новые соединения по настоящему изобретению полезны для ингибирования временных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (ВРНПС) и, следовательно, для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Формулировка "ВРНПС", временные расслабления нижнего пищеводного сфинктера, здесь определена в соответствии с Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp.601-610.

Формулировка "ЖК-рефлюкс" определена здесь как способность жидкости проходить из желудка в пищевод, поскольку в такой момент механический барьер временно утерян.

Формулировка "ГЭРБ", гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, определена здесь в соответствии с van Heerwarden, M.A., Smout AJ.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp.759-774.

Ввиду их физиологической и патофизиологической значимости существует необходимость в новых эффективных агонистах и антагонистах mGluR, которые проявляют высокую избирательность к подтипам mGluR, в частности к подтипу рецепторов группы I.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I

где

R¹ выбран из арила и гетероарила;

R¹ присоединен к Р через атом углерода на кольце Р и выбран из группы, состоящей из: гидрокси, галогено, нитро, C_1-6алкилгалогено, OC_1-6алкилгалогено, C_1-6алкила,

ОС_1-6алкила, С_2-6алкенила, ОС_2-6алкенила, C_2-6алкинила, ОС_2-6алкинила, С_0-6алкилС_3-6циклоалкила, ОС_0-6алкилС_3-6циклоалкила, С_0-6алкиларила, ОС_0-6алкиларила, СНО, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CNR⁵)OR⁵, С_1-6алкилОR⁵, С_1-6алкилОR⁵, С_1-6алкил(СО)R⁵, OC_1-6алкил(СО)R⁵, С_0-6алкилСO₂R⁵, ОС_1-6алкилСO₂R⁵, С_0-6алкилциано, ОС_2-6алкилциано, C_0-6алкилNR⁵R⁶,

OC_2-6алкилNR⁵R⁶, C_1-6aлкил(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6алкил(СО)NR⁵R⁶, С_0-6алкилNR⁵(СО)R⁶,

OC_2-6aлкилNR⁵(CO)R⁶, С_0-6aлкилNR⁵(CO)NR⁵R⁶, С_0-6алкилSR⁵, ОС_2-6алкилSR⁵, С_0-6алкил(SO)R⁵,

ОС_2-6алкил(SO)R⁵, С_0-6алкилSО₂R⁵, ОС_2-6алкилSO₂R⁵, C_0-6aлкил(SO₂)NR⁵R⁶, ОС_2-6aлкил(SO₂)NR⁵R⁶, C_0-6aлкилNR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(SO₂)R⁶, С_0-6aлкилNR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C_0-6aлкилNR⁵(CO)OR⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ и 5- или 6-членного кольца, содержащего атомы, независимо выбранные из группы, состоящей из С, N, О и S;

X¹ выбран из группы, состоящей из: N, NR⁴ и CR⁴;

X² выбран из группы, состоящей из: С и N;

X³ выбран из группы, состоящей из: CR⁴, N и О;

X⁴ выбран из группы, состоящей из: CR⁴, N, NR⁴ и О;

X⁵ выбран из группы, состоящей из: связи, CR⁴R⁴', NR⁴, О, S, SO и SO₂;

X⁶ выбран из группы, состоящей из: CR⁴ и N;

X⁷ выбран из группы, состоящей из: С и N;

R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C_1-6алкила,

С_0-6алкилциано, оксо, =NR⁵, =NOR⁵, С_1-4алкилгалогено, галогено, С_3-7циклоалкила, O(СО)С_1-4алкила, С_1-4алкил(SO)С_0-4алкила, С_1-4алкил(SO₂)С_0-4алкила, (SO)С_0-4алкила, (SO₂)С_0-4алкила, ОС_1-4алкила, С_1-4алкилОR⁵ и С_0-4aлкилNR⁵R⁶;

Q выбран из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероарила;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из: гидрокси, С_0-6алкилциано, оксо, =NR⁵, =NOR⁵, С_1-4алкилгалогено, галогено, С_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, С_0-6алкиларила, С_0-6алкилгетероарила, C_1-6алкилциклоалкила, С_0-6алкилгетероциклоалкила, ОС_1-4алкила, ОС_0-6алкиларила, O(СО)С_1-4алкила, (СО)ОС_1-4алкила, С_0-4алкил(S)С_0-4алкила, С_1-4алкил(SO)С_0-4алкила,

C_1-4алкил(SO₂)С_0-4алкила, (SO)С_0-4алкила, (SO₂)С_0-4алкила, С_1-4алкилОR⁵, С_0-4aлкилNR⁵R⁶ и 5- или 6-членного кольца, содержащего атомы, независимо выбранные из С, N, О и S, которое может быть возможно конденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим атомы, независимо выбранные из группы, состоящей из С, N и О, и где указанное кольцо и указанное конденсированное кольцо может быть замещено одним или более чем одним А;

где любой C_1-6алкил, арил или гетероарил, определенный под R¹, R² и R³, может быть замещен одним или более чем одним А;

А выбран из группы, состоящей из: водорода, гидрокси, галогено, нитро, оксо, С_0-6алкилциано, С_0-4алкилС_3-6циклоалкила, C_1-6алкила, -ОС_1-6алкила, C_1-6алкилгалогено, OC_1-6алкилгалогено, С_2-6алкенила, С_0-6алкиларила, С_0-6алкилОR⁵, ОС_2-6алкилОR⁵, С_0-6алкилSR⁵, ОС_2-6алкилSR⁵, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, ОС_2-6алкилциано, ОС_1-6алкилСO₂R⁵, O(CO)OR⁵, ОС_1-6алкил(СО)R⁵, C_1-6алкил(СО)R⁵, NR⁵OR⁶, C_0-6NR⁵R⁶, OC_2-6алкилNR⁵R⁶, C_0-6aлкил(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6aлкил(CO)NR⁵R⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(CO)R⁶, C_0-6aлкилNR⁵(CO)R⁶, C_0-6алкилNR⁵(СО)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, C_0-6aлкил(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6aлкил(SO₂)NR⁵R⁶, C_0-6aлкилNR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(SO₂)R⁶, SO₃R⁵, C_1-6aлкилNR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, ОС_2-6алкил(SO₂)R⁵, С_0-6алкил(SO₂)R⁵, С_0-6алкил(SO)R⁵, ОС_2-6алкил(SO)R⁵ и 5- или 6-членного кольца, содержащего атомы, независимо выбранные из группы, состоящей из С, N, О и S;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н, C_1-6алкила, С_3-7циклоалкила и арила;

m выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;

n выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;

р выбран из 0, 1, 2, 3 или 4,

и его соль или гидрат.

В дополнительном аспекте изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиенты и/или инертный носитель.

В еще одном дополнительном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I для применения в лечении расстройств, опосредованных рецептором mGluR5, и для применения в лечении неврологических расстройств, психиатрических расстройств, желудочно-кишечных расстройств и болевых расстройств.

В еще одном дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы I для применения в терапии, в частности для лечения расстройств, опосредованных рецептором mGluR5, и для лечения неврологических расстройств, психиатрических расстройств, желудочно-кишечных расстройств и болевых расстройств.

Следующий аспект изобретения составляет применение соединения формулы Х для изготовления лекарства для лечения или предупреждения ожирения и состояний, связанных с ожирением, а также для лечения расстройств приема пищи путем подавления избыточного потребления пищи и ожирения, являющегося его результатом, а также осложнений, связанных с этим.

В другом аспекте изобретения предложены способы получения соединений формулы I и промежуточные соединения, используемые при их получении.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения более подробно описаны ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить соединения, проявляющие активность при метаботропных рецепторах глутамата (mGluR), в частности при рецепторах mGluR5.

Ниже перечислены определения различных терминов, используемых в описании и формуле изобретения, для описания настоящего изобретения.

Во избежание сомнений следует понимать, что, когда в данном описании группу называют как 'определенную здесь выше', 'определенную в данном описании выше' или 'определенную выше', указанная группа охватывает первое встречаемое и наиболее широкое определение, а также все и каждое из других определений для данной группы.

Во избежание сомнений следует понимать, что в данном описании 'C_1-6' означает углеродную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Подобным образом 'C_1-3' означает углеродную группу, имеющую 1, 2 или 3 атома углерода.

В том случае, когда нижний индекс представляет собой целое число 0 (ноль), группа, к которой относится этот нижний индекс, указывает на то, что эта группа отсутствует.

В данном описании, если не указано иное, термин "алкил" включает как неразветвленные, так и разветвленные алкильные группы и может представлять собой, но не ограничен ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил или изогексил, трет-гексил. Термин С_1-3алкил имеет 1-3 атома углерода и может представлять собой метил, этил, м-пропил или изопропил.

В данном описании, если не указано иное, термин "циклоалкил" относится к возможно замещенной насыщенной циклической углеводородной кольцевой системе. Термин "С_3-7циклоалкил" может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

В данном описании, если не указано иное, термин "алкокси" включает как неразветвленные, так и разветвленные алкоксигруппы. C_1-3алкокси может представлять собой, но не ограничен ими, метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси.

В данном описании, если не указано иное, термин "связь" может представлять собой насыщенную или ненасыщенную связь.

В данном описании, если не указано иное, термин "галогено" и "галоген" может представлять собой фтор, хлор, бром или йод.

В данном описании, если не указано иное, термин "алкилгалогено" означает алкильную группу, как определено выше, которая замещена галогено, как описано выше. Термин "C_1-6алкилгалогено" может включать, но не ограничен ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил или бромпропил. Термин "ОС_1-6алкилгалогено" может включать, но не ограничен ими, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси или дифторэтокси.

В данном описании, если не указано иное, термин "алкенил" включает как неразветвленные, так и разветвленные алкенильные группы. Термин "С_2-6алкенил" относится к алкенильной группе, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и одну или две двойных связи, и может представлять собой, но не ограничен ими, винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, кротил, пентенил, изопентенил и гексенил.

В данном описании, если не указано иное, термин "алкинил" включает как неразветвленные, так и разветвленные алкинильные группы. Термин С_2-6алкинил относится к алкинильной группе, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и одну или две тройных связи, и может представлять собой, но не ограничен ими, этинил, пропаргил, бутинил, изобутинил, пентинил, изопентинил и гексинил.

В данном описании, если не указано иное, термин "арил" относится к возможно замещенной моноциклической или бициклической углеводородной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ненасыщенное ароматическое кольцо. Примерами и подходящими значениями термина "арил" являются фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, индил и инденил.

В данном описании, если не указано иное, термин "гетероарил" относится к возможно замещенной моноциклической или бициклической ненасыщенной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из N, О или S. Примеры "гетероарила" могут представлять собой, но не ограничены ими, тиофен, тиенил, пиридил, тиазолил, фурил, пирролил, триазолил, имидазолил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолонил, оксазолонил, тиазолонил, тетразолил и тиадиазолил, бензоимидазолил, бензооксазолил, тетрагидротриазолопиридил, тетрагидротриазолопиримидинил, бензофурил, индолил, изоиндолил, пиридонил, пиридазинил, пиримидинил, имидазопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил, пиридил, имидазопиридазинил, оксазолопиридазинил, тиазолопиридазинил и пуринил.

В данном описании, если не указано иное, термин "алкиларил", "алкилгетероарил" и "алкилциклоалкил" относится к заместителю, который присоединен через алкильную группу к арильной, гетероарильной и циклоалкильной группе.

В данном описании, если не указано иное, термин "гетероциклоалкил" относится к возможно замещенной, насыщенной циклической углеводородной кольцевой системе, где один или более чем один атом углерода заменен гетероатомом. Термин "гетероциклоалкил" включает, но не ограничен ими, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран.

В данном описании, если не указано иное, термин "5- или 6-членное кольцо, содержащее атомы, независимо выбранные из С, N, О или S", включает ароматические и гетероароматические кольца, а также карбоциклические и гетероциклические кольца, которые могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Примеры таких колец могут представлять собой, но не ограничены ими, фурил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, тиазолил, тиенил, имидазолил, имидазолидинил, имидазолинил, триазолил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, фенил, циклогексил, циклопентил и циклогексенил.

В данном описании, если не указано иное, термин "=NR⁵" и "=NOR⁵" включает имино- и оксимо-группы, несущие заместитель R⁵, или может представлять собой группы или часть групп, включая, но не ограничиваясь ими, иминоалкил, иминогидрокси, иминоалкокси, амидин, гидроксиамидин и алкоксиамидин.

В том случае, когда нижний индекс представляет собой целое число 0 (ноль), группа, к которой относится этот нижний индекс, указывает на то, что эта группа отсутствует, то есть имеется прямая связь между группами.

В данном описании, если не указано иное, термин "конденсированные кольца" относится к двум кольцам, которые совместно используют два общих атома.

В данном описании, если не указано иное, термин "мостик" означает молекулярный фрагмент, содержащий один или более чем один атом, или связь, которые соединяют два расположенных на расстоянии друг от друга атома в кольце, образуя, таким образом, либо би-, либо трициклические системы.

Одно воплощение изобретения относится к соединениям формулы I

где

R¹ выбран из арила и гетероарила;

R¹ присоединен к Р через атом углерода на кольце Р и выбран из группы, состоящей из: гидрокси, галогено, нитро, С_1-6алкилгалогено, OC_1-6алкилгалогено, C_1-6алкила,

OC_1-6алкила, С_2-6алкенила, ОС_2-6алкенила, С_2-6алкинила, ОС_2-6алкинила, С_0-6алкилС_3-6циклоалкила, ОС_0-6алкилС_3-6циклоалкила, С_0-6алкиларила, ОС_0-6алкиларила, СНО, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, C(CNR⁵)OR⁵, С_1-6алкилОR⁵,

ОС_2-6алкилOR⁵, С_1-6алкил(СО)R⁵, OC_1-6алкил(СО)R⁵, С_0-6алкилСO₂R⁵, ОС_1-6алкилСO₂R⁵, С_0-6алкилциано, ОС_2-6алкилциано, С_0-6алкилNR⁵R⁶, ОС_2-6алкилNR⁵R⁶, C_1-6aлкил(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6алкил(СО)NR⁵R⁶, C_0-6алкилNR⁵(CO)R⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(CO)R⁶, С_0-6aлкилNR⁵(CO)NR⁵R⁶, С_0-6алкилSR⁵, OC_2-6алкилSR⁵, С_0-6алкил(SO)R⁵, ОС_2-6алкил(SO)R⁵, С_0-6алкилSO₂R⁵, ОС_2-6алкилSO₂R⁵,

C_0-6aлкил(SO₂)NR⁵R⁶, ОС_2-6aлкил(SO₂)NR⁵R⁶, C_0-6алкилNR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(SO₂)R⁶, С_0-6aлкилNR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C_0-6aлкилNR⁵(CO)OR⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ и 5- или 6-членного кольца, содержащего атомы, независимо выбранные из группы, состоящей из С, N, О и S;

X¹ выбран из группы, состоящей из N, NR⁴ и CR⁴;

X² выбран из группы, состоящей из С и N;

X³ выбран из группы, состоящей из CR⁴, N и О;

X⁴ выбран из группы, состоящей из CR⁴, N, NR⁴ и О;

X⁵ выбран из группы, состоящей из связи, CR⁴R⁴', NR⁴, О, S, SO и SO₂;

X⁶ выбран из группы, состоящей из CR⁴ и N;

X⁷ выбран из группы, состоящей из С и N;

R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C_1-6алкила,

С_0-6алкилциано, оксо, =NR⁵, =NOR⁵, С_1-4алкилгалогено, галогено, С_3-7циклоалкила, O(СО)С_1-4алкила, С_1-4алкил(SO)С_0-4алкила, С_1-4алкил(SO₂)С_0-4алкила, (SO)С_0-4алкила, (SO₂)С_0-4алкила, ОС_1-4алкила, С_1-4алкилОR⁵ и С_0-4алкилNR⁵R⁶;

Q выбран из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероарила;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из: гидрокси, С_0-6алкилциано, оксо, =NR⁵, =NOR⁵, С_1-4алкилгалогено, галогено, С_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, С_0-6алкиларила, С_0-6алкилгетероарила, C_1-6алкилциклоалкила, С_0-6алкилгетероциклоалкила, ОС_1-4алкила, ОС_0-6алкиларила, O(СО)С_1-4алкила, (СО)ОС_1-4алкила, С_0-4алкил(S)С_0-4алкила, С_1-4алкил(SO)С_0-4алкила,

C_1-4алкил(SO₂)С_0-4алкила, (SO)С_0-4алкила, (SO₂)С_0-4алкила, С_1-4алкилОR⁵, С_0-4aлкилNR⁵R⁶ и 5- или 6-членного кольца, содержащего атомы, независимо выбранные из С, N, О и S, которое может быть возможно конденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим атомы, независимо выбранные из группы, состоящей из С, N и О, и где указанное кольцо и указанное конденсированное кольцо может быть замещено одним или более чем одним А;

где любой C_1-6алкил, арил или гетероарил, определенный под R¹, R² и R³, может быть замещен одним или более чем одним А;

А выбран из группы, состоящей из: водорода, гидрокси, галогено, нитро, оксо, С_0-6алкилциано, С_0-4алкилС_3-6циклоалкила, C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, С_1-6алкилгалогено, OC_1-6алкилгалогено, С_2-6алкенила, С_0-3алкиларила, С_0-6алкилОR⁵, ОС_2-6алкилОR⁵, С_0-6алкилSR⁵, OC_2-6алкилSR⁵, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, ОС_2-6алкилциано, ОС_1-6алкилCO₂R⁵, O(CO)OR⁵, ОС_1-6алкил(СО)R⁵, C_1-6алкил(СО)R⁵, NR⁵OR⁶, C_0-6NR⁵R⁶, OC_2-6алкилNR⁵R⁶, C_0-6aлкил(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6aлкил(CO)NR⁵R⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(CO)R⁶, С_0-6алкилNR⁵(СО)R⁶, С_0-6aлкилNR⁵(CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, C_0-6aлкил(SO₂)NR⁵R⁶, ОС_2-6aлкил(SO₂)NR⁵R⁶, C_0-6aлкилNR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6aлкилNR⁵(SO₂)R⁶, SO₃R⁵, C_1-6aлкилNR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, ОС_2-6алкил(SO₂)R⁵, С_0-6алкил(SO₂)R⁵, С_0-6алкил(SO)R⁵, ОС_2-6алкил(SO)R⁵ и 5- или 6-членного кольца, содержащего атомы, независимо выбранные из группы, состоящей из С, N, О и S;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н, C_1-6алкила, С_3-7циклоалкила и арила;

m выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;

n выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;

р выбран из 0, 1, 2, 3 или 4, и

их соли или гидрату.

Другое воплощение изобретения относится к соединениям:

4-(5-{2-[5-(3-хлор-фенил)-изоксазол-3-ил]-пиперидин-1-ил}-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридин;

3-[5-(3-хлор-фенил)-изоксазол-3-ил]-4-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин;

3-[5-(3-хлор-фенил)-изоксазол-3-ил]-4-[5-(4-дифторметокси-фенил)-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-морфолин;

3-[3-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин;

3-[3-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4-[5-(4-дифторметокси-фенил)-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-морфолин;

трет-бутиловый эфир 3-[3-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты;

2-[3-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиперазин;

2-[3-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4-метил-1-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиперазин;

трет-бутиловый эфир 3-[3-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4-[5-(4-дифторметокси-фенил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты;

2-[3-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1-[5-(4-дифторметокси-фенил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-пиперазин;

2-[3-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1-[5-(4-дифторметокси-фенил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4-метил-пиперазин;

2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-1-{5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}пиперидин;

4-(5-{2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин;

2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-1-[5-(4-метоксифенил)-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин;

[4-(5-{2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]диметил-амин;

[4-(5-{2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-бензил]-диметил-амин;

{2-[4-(5-{2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-фенокси]-этил}-диметил-амин;

(R)-3-[3-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин;

(S)-3-[3-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин;

(R)-2-[2-(3-хлор-фенил)-2Н-тетразол-5-ил]-1-{5-[4-(дифторметокси)-фенил]-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил}пиперидин;

(S)-2-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]-1-{5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил}пиперидин;

(R)-4-(5-{2-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин;

(S)-4-(5-{2-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин;

4-[5-(5-{2-[5-(3-хлорфенил)-изоксазол-3-ил]пирролидин-1-ил}-4-циклопропил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-морфолин;

4-[5-(542-[5-(3-хлорфенил)-изоксазол-3-ил]пирролидин-1-ил}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-морфолин;

3-(5-{2-[5-(3-хлорфенил)-изоксазол-3-ил]пирролидин-1-ил}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридин;

4-(5-{2-[5-(3-хлорфенил)-изоксазол-3-ил]пирролидин-1-ил}-4-циклопропил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-пиридин;

3-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-4-(5-пиридин-4-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин;

3-[5-(3-хлорфенил)-изоксазол-3-ил]-4-(4-циклопропил-5-пиридин-3-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин;

3-[5-(3-хлорфенил)-изоксазол-3-ил]-4-(4-циклопропил-5-пиридин-4-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин;

3-[5-(3-хлорфенил)-изоксазол-3-ил]-4-(4-метил-5-пиридин-3-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин;

3-[5-(3-хлорфенил)-изоксазол-3-ил]-4-[5-(6-метокси-пиридин-3-ил)-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-морфолин;

3-[3-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-[5-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-морфолин;

3-[3-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-[5-(2-метилпиридин-4-ил)-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-морфолин;

3-[3-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-[5-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-морфолин;

3-[5-(3-хлорфенил)-изоксазол-3-ил]-4-[5-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-морфолин;

3-[3-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-(4-метил-5-пиридин-2-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин;

4-[5-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-3-[3-(3-йодфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]морфолин;

3-[3-(3-йодфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-(4-метил-5-пиридин-4-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин;

3-[5-(3-хлорфенил)-изоксазол-3-ил]-4-[5-(2-метилпиридин-4-ил)-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-морфолин;

3-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-(4-метил-5-пиридин-3-ил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-морфолин и

3-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-[5-(3,5-дифторфенил)-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-морфолин.

Данное изобретение относится к полициклическим соединениям формулы I, имеющим переменную Р. В воплощениях изобретения Р представляет собой арил. В конкретных воплощениях изобретения Р представляет собой фенил.

В воплощениях изобретения m равно 1 или 2.

В конкретных воплощениях изобретения Р представляет собой фенил, имеющий один или два заместителя R¹. В более конкретных воплощениях изобретения, когда имеется один заместитель R¹, этот заместитель расположен в положении 3 фенила относительно X². В других конкретных воплощениях изобретения, когда имеется два заместителя R¹, эти заместители расположены в положениях 2 и 5 фенила относительно X².

В другом воплощении изобретения R¹ выбран из группы, состоящей из: водорода, галогено, C_1-6алкилгалогено, OC_1-6алкилгалогено, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, С_1-6алкилОR⁵, С_0-6алкилциано, С_0-6алкилNR⁵R⁶. В еще одном воплощении изобретения R¹ выбран из группы, состоящей из Cl, F, Me, OMe, CF₃, OCF₃ и CN. В еще одном воплощении изобретения R¹ представляет собой Cl.

В воплощениях изобретения X⁷ представляет собой С. В других воплощениях изобретения X² представляет собой С. В предпочтительных воплощениях изобретения по меньшей мере один из X² и X⁷ представляет собой С.

В другом воплощении изобретения X³ выбран из N и О.

Изобретение дополнительно относится к соединениям формулы I, где X² представляет собой С. Воплощения изобретения включают те, в которых X¹ представляет собой N или CR⁴. В дополнительном воплощении изобретения, когда X³ представляет собой О, то X⁴ представляет собой N, и когда X³ представляет собой N, то X⁴ представляет собой О.

В другом воплощении изобретения X² представляет собой N. В дополнительном воплощении изобретения X¹ представляет собой N. В еще одном дополнительном воплощении изобретения X³ представляет собой N и X⁴ представляет собой N или CR⁴.

В другом воплощении изобретения X⁵ выбран из группы, состоящей из CR⁴R^4', NR⁴, О, S, SO и SO₂. В дополнительном воплощении изобретения X⁵ выбран из группы, состоящей из CR⁴R^4', NR⁴ и О. В еще одном дополнительном воплощении изобретения X⁵ выбран из группы, состоящей из О и NR⁴.

Конкретные воплощения изобретения включают те, в которых кольцо, содержащее X¹, X², X³ и X⁴, выбрано таким образом, что образованное кольцо представляет собой тетразольное, триазольное, оксадиазольное, оксазольное, изоксазольное или имидазольное кольцо. Предпочтительно это кольцо представляет собой тетразол, оксадиазол или изоксазол.

В воплощениях изобретения X⁶ представляет собой N. В дополнительных воплощениях изобретения X⁵ выбран из О и NR⁴. В дальнейших воплощениях изобретения X⁵ выбран из CR⁴R^4'.

В конкретных воплощениях изобретения, когда кольцо, содержащее X¹, X², X³ и X⁴, представляет собой тетразол, X⁶ представляет собой N и X⁵ представляет собой CR⁴R^4'. В другом конкретном воплощении изобретения, когда кольцо, содержащее X¹, X², X³ и X⁴, выбрано из оксадиазола и изоксазола, X⁶ представляет собой N и X⁵ выбран из О и NR⁴.

В другом воплощении изобретения R⁴ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C_1-6алкила, С_1-6алкилгалогено и галогено.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, имеющим кольцо Q. Воплощения изобретения включают те, в которых Q представляет собой гетероарил. В предпочтительных воплощениях Q выбран из группы, состоящей из:

a) б) и в)

В более предпочтительном воплощении изобретения кольцо Q представляет собой

a)

Воплощения изобретения включают те, в которых R¹ и R² выбраны из группы, состоящей из: водорода, С_1-4алкилгалогено, С_1-6алкила, С_3-6циклоалкила, С_0-6алкиларила и С_0-6алкилгетероарила.

В еще одном другом воплощении изобретения любая переменная C_1-6алкил, арил или гетероарил, определенная под R¹, R² и R³, может быть замещена одним или более чем одним заместителем А. Конкретные воплощения изобретения включают те, в которых А выбран из группы, состоящей из: водорода, гидроксила, галогено, С_0-6алкилциано, C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, C_1-6алкилгалогено, ОС_1-6алкилгалогено.

Воплощения изобретения включают соли, образованные соединениями формулы I. Соли для применения в фармацевтических композициях будут представлять собой фармацевтически приемлемые соли, но другие соли могут быть полезны при получении соединений формулы I.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединений по изобретению является, например, соль присоединения кислоты, например, неорганической или органической кислоты. Кроме того, подходящей фармацевтически приемлемой солью соединений по изобретению является соль щелочного металла, с