Пероральные фармацевтические композиции на основе продуктов, содержащих липазы, прежде всего панкреатин, и пав

Пероральные фармацевтические композиции на основе продуктов, содержащих липазы, прежде всего панкреатин, и пав

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для перорального введения на основе продуктов, содержащих липазы, прежде всего панкреатин и панкреатинсодержащие продукты или ферментсодержащие продукты, включающие по крайней мере одну липазу неживотного, прежде всего микробиологического происхождения, причем фармацевтические композиции характеризуются повышенной липолитической активностью, прежде всего стабилизацией липазы в кислотном интервале рН. Такие новые фармацевтические композиции содержат систему, включающую по крайней мере один ПАВ и один ко-ПАВ, которые самопроизвольно образуют эмульсии при контактировании с гидрофильной и липофильной фазами. Такие новые фармацевтические композиции предназначены для лечения и/или профилактики нарушений пищеварения, прежде всего нарушений пищеварения, вызванных хронической внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, у млекопитающих и человека.

Нарушение пищеварения у млекопитающих и человека в большинстве случаев вызвано недостатком пищеварительных ферментов, прежде всего недостатком эндогенной липазы, а также протеазы и/или амилазы. Причина такого недостатка пищеварительных ферментов часто заключается в гипофункции поджелудочной железы (недостаточности поджелудочной железы), которая является органом, в котором продуцируется основная часть наиболее важных эндогенных пищеварительных ферментов. Патология недостаточности поджелудочной железы является врожденной или приобретенной. Приобретенная хроническая недостаточность поджелудочной железы возникает, например, вследствие алкоголизма. Врожденная хроническая недостаточность поджелудочной железы возникает, например, вследствие врожденного фиброза мочевого пузыря. Следствием недостатка пищеварительных ферментов является появление серьезных симптомов переедания или нарушения питания, которые могут сопрвождаться повышенной восприимчивостью к вторичным заболеваниям.

Установлено, что эффективным лечением недостатка эндогенных пищеварительных ферментов является замена их на действующие аналогичным образом экзогенные пищеварительные ферменты или их смеси. В большинстве случаев в настоящее время для данной цели применяют фармацевтические композиции (далее композиции), которые содержат свиной панкреатин (далее пакреатин). Указанные смеси пищеварительных ферментов, выделенные из поджелудочной железы свиньи, включают липазы, амилазы и протеазы и используются для лечения человека с использованием замены ферментов вследствие значительного сходства ферментов и сопутствующих веществ с компонентами поджелудочной железы человека. В патентах Германии DE 2512746 и DE 4203315 описаны, например, способы получения панкреатина в виде смеси природных ферментов при их экстракции из поджелудочной железы свиньи и при переработке по стандартным методикам в требуемый фармацевтический препарат. Ферменты поджелудочной железы в большинстве случаев вводят перорально в виде твердых композиций. Панкреатин является коммерческим препаратом, например под торговым названием Kreon®, и продается в виде гранул, пилюль или капсул, содержащих микропеллеты с энтеросолюбильным покрытием.

Для того чтобы при пероральном введении смеси ферментов не происходила их необратимая денатурация в желудке под действием желудочной кислоты и протеолитических ферментов, таких как пепсин, содержащийся в желудочном соке, существует необходимость в покрытии смеси ферментов энтеросолюбильной оболочкой. Такая оболочка обеспечивает прохождение смеси ферментов в неповрежденном виде через желудок до мишени, т.е. до двенадцатиперстной кишки, в которой вследствие наличия нейтральной или слабощелочной среды происходит разрушение защитного слоя и высвобождение ферментов. Таким образом, аналогично эндогенным ферментам поджелудочной железы здорового человека введенные пероральным способом ферменты способны проявлять ферментативную активность, прежде всего амилолитическую, липолитическую и протеолитическую активность. Такие твердые композиции на основе панкреатина с энтеросолюбильным покрытием описаны, например, в Европейском патенте ЕР 0021129 А1.

В Европейском патенте ЕР 0583726 А1 описаны микропеллеты панкреатина с энтеросолюбильным покрытием, содержащие 65-85, прежде всего 75-80 мас.% панкреатина, объемная плотность которых составляет от 0,6 г/мл до 0,85 г/мл и в основном содержащие панкреатин, полиэтиленгликоль 4000 и парафин низкой вязкости, содержащие на 100 мас. част. панкреатина: 15-50, прежде всего 20-30 мас. част., полиэтиленгликоля 4000 и 1,5-5, прежде всего 2-3 мас. част., парафина низкой вязкости, характеризующиеся сферической или эллипсоидной формой, при этом диаметр сферы или величина малой оси эллипса составляет от 0,7 до 1,4 мм, предпочтительно от 0,8 до 1,2 мм, и характеризующиеся распределением частиц по размерам, в котором по крайней мере 80% микропеллетов панкреатина характеризуется отношением малой оси эллипса к большой оси эллипса в интервале от 1:1 до 1:2.

В другом варианте, в Европейском патенте ЕР 0826375 А1 описано применение лецитина в качестве стабилизирующего агента, который добавляют в водорастворимые фармацевтические композиции на основе смесей пищеварительных ферментов, содержащих смеси протеазы/липазы, прежде всего панкреатина, и которые являются пригодными для получения водных растворов для непрерывного введения в желудочно-кишечный тракт через зонд. Лецитин добавляют для стабилизации смесей пищеварительных ферментов, чтобы исключить снижение липолитической активности под действием влаги.

Установлено, что в случае фармацевтических композиций, не покрытых энтеросолюбильной оболочкой, активной является только очень незначительная доля липазы, содержащейся в фармацевтической композиции, доставленная к мишени, в двенадцатиперстную кишку. Таким образом, как описано в патенте Германии DE 3642853 А1, дезактивация такого фермента вызвана недостаточной нейтрализацией желудочной кислоты в двенадцатиперстной кишке. В то время как величина рН в двенадцатиперстной кишке здорового человека после приема пищи составляет приблизительно 6, аналогичная величина рН у пациентов с недостаточностью поджелудочной железы составляет только 4. При данной величине рН активность липазы, содержащейся в фармацевтических композициях, составляет одну пятую часть от активности липазы при рН 6.

Таким образом, объектом изобретения является получение фармацевтических композиций, содержащих ферменты или смеси ферментов, обладающие по крайней мере липолитической активностью и характеризующиеся повышенной липолитической активностью и, прежде всего, обеспечивающие стабилизацию активности липазы в кислотном интервале рН.

В настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, включающие ферменты или смеси ферментов, которые обладают по крайней мере липолитической активностью, и систему, включающую по крайней мере один ПАВ и по крайней мере один ко-ПАВ, характеризующуюся способностью к самопроизвольному образованию эмульсии при контактировании с гидрофильной фазой и липофильной фазой. Предпочтительно гидрофильную фазу используют для получения конечной эмульсии после расщепления фармацевтической композиции физиологической жидкостью пищеварительной среды. В другом варианте осуществления настоящего изобретения липофильную фазу применяют для получения конечной эмульсии в пищеварительном тракте после по крайней мере частичного расщепления фармацевтической композиции липидами продуктов питания. Прежде всего, для достижения данной цели в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие системы, включающие по крайней мере один ПАВ, один ко-ПАВ и липофильную фазу.

Неожиданно было установлено, что содержащие липазу фармацевтические композиции на основе указанной системы обладают повышенной липолитической активностью, а также липолитической активностью, стабилизированной в кислотном интервале рН. Применение таких систем в фармацевтических композициях на основе ферментов или смесей ферментов, обладающих по крайней мере липолитической активностью, кроме того, характеризуется преимуществом, которое заключается в возможности применения фармацевтических композиций на основе таких ферментов или смесей ферментов без энтеросолюбильной оболочки, как описано, например, в Европейском патенте ЕР 0583726 А1. Снижение липолитической активности фармацевтических композиций по настоящему изобретению при прохождении через желудок намного ниже по сравнению с фармацевтическими композициями, не содержащими указанные выше системы. Липолитическая активность фармацевтических композиций по настоящему изобретению является более стабильной в кислотном интервале рН желудочного сока по сравнению со стандартными композициями за счет наличия системы, включающей ПАВ, ко-ПАВ и необязательно липофильную фазу.

Дополнительное преимущество заключается в том, что при получении содержащих липазу композиций по настоящему изобретению можно исключить применение указанных энтеросолюбильных полимерных пленок и смягчающих агентов, которые в других случаях необходимы для получения пленочного покрытия для других лекарственных препаратов (гранул, пеллетов, мини-таблеток, таблеток и т.п.). Таким образом, показатели безопасности фармацевтической композиции повышаются за счет исключения применения энтеросолюбильных полимерных пленок и смягчающих агентов. Более того, содержание материала пленочного покрытия в лекарственных формах с энтеросолюбильным пленочным покрытием составляет 20-30% в расчете на общую массу лекарственной формы. Таким образом, отсутствие необходимости применения таких добавок приводит к снижению вводимого количества лекарственной формы, что, в свою очередь, приводит к повышению переносимости лекарственной формы пациентами.

Возможность применения ферментов или смеси ферментов без энтеросолюбильной оболочки характеризуется дополнительным преимуществом, которое заключается в том, что тщательное смешивание фармацевтической композиции с химусом происходит сразу при попадании в желудок. Затем происходит образование эмульсии или микроэмульсии с увеличенной площадью поверхности, на которой содержащаяся в фармацевтической композиции липаза распределена оптимальным образом, необходимым для расщепления триглицеридов химуса. Образованию эмульсии и микроэмульсии способствует также липолитический распад триглицеридов на ди- и моноглицериды и свободные жирные кислоты. Таким образом, повышенная активность липазы приводит к ускорению распада триглицеридов. Более высокая концентрация свободных жирных кислот, высвобождающихся из пищевых продуктов, приводит к повышенной абсорбции жира в двенадцатиперстной кишке. Для фармацевтической композиции по настоящему изобретению было установлено, что происходит возрастание липолитической активности in vitro на приблизительно 10% по сравнению со стандартными содержащими липазу фармацевтическими композициями. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению характеризуются стабилизацией липолитической активности в желудке и в двенадцатиперстной кишке, а также наблюдается дополнительное повышение липолитической активности за счет ускоренного образования (микро)эмульсии. Предварительно и независиомо образующаяся (микро)эмульсия в желудке приводит к повышенной активации липазы, содержащейся в фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции, самопроизвольно образующие эмульсию, в основном известны в предшествущем уровне техники. Таким образом, например, в Европейском патенте ЕР 0670715 описана вводимая пероральным способом композиция, пригодная для образования микроэмульсии in situ с биологической жидкостью организма и повышающая биологическую доступность активного компонента. Такие фармацевтические композиции известны под торговым названием SMEDDS^® (Self Microemulsifying Drug Delivery System) и в основном включают смесь одного или более активных компонентов с определенной липофильной фазой, определенным ПАВ и определенным ко-ПАВ, свойства которых подобраны таким образом, что конечный продукт образует микроэмульсии при контактировании с определенным объемом физиологической жидкости.

Более того, в Европейском патенте 1058540 В1 описана композиция SMEDDS® в определенной фармацевтической форме, называемой далее «пеллет». Такие пеллеты включают активный компонент, прежде всего индометацин, связующий агент, пригодный для повышения биологической доступности активного компонента, например Gelucire® 44/14, и разбавитель, например лактозу, в измельченной форме.

Цель систем, автоматически образующих микроэмульсии и известных в предшествующем уровне техники к настоящему моменту, всегда заключалась в повышении биодоступности большинства липолитически активных соединений, например в композиции SMEDDS®, за счет образования мицелл, способствующих улучшеной абсорбции активных компонентов через стенки двенадцатиперстной кишки в кровоток. Напротив, цель настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции, не содержащей липолитически активных веществ, способных абсорбироваться кровотоком, но содержащих в качестве активного агента ферменты или смеси ферментов, проявляющих по крайней мере липолитическую активность и действующих в желудочно-кишечном тракте. Неожиданно было установлено, что самопроизвольно образующие эмульсии фармацевтические композиции по настоящему изобретению обладают повышенной липолитической активностью и повышенной устойчивостью липазы в кислотном интервале рН. Такие фармацевтические композиции на основе липазсодержащих ферментов, которые самопроизвольно образуют эмульсии при контактировании с гидрофильной фазой и содержащие системы, включающие ПАВ, ко-ПАВ и необязательно липофильную фазу, не описаны в предшествующем уровне техники.

В работе Subramanian и Wasan описано, что продукт Gelucire® 44/14 in vitro оказывает ингибирующее влияние на активность липазы из поджелудочной железы (Subramanian R. и Wasan K.M. "Effect of lipid excipients on in vitro pancreatic lipase activity" Drug Dev. hid. Pharm., т.29(8), с.885-90 (2003)). Как описано в данной работе, определенный буферный раствор, содержащий липиды, смешивают с растворами продукта Gelucire® 44/14, липазы поджелудочной железы и ко-липазы и определяют влияние продукта Gelucire® на активность липазы. Вследствие снижения активности липазы авторы утверждают, что продукт Gelucire® и аналогичные липидные добавки в фармацевтические композиции могут оказывать неблагоприятный эффект на активность липазы из поджелудочной железы in vitro. Напротив, в настоящем изобретении установлено, что фармацевтические композиции, самопроизвольно образующие эмульсии и содержащие липазу смеси ферментов и систему, такую как, например, продукт Gelucire® 44/14, приводят к повышению липолитической активности фармацевтической композиции.

Ниже приведены определения некоторых терминов, использованных в контексте описания настоящего изобретения.

Термин «гидрофильный-липофильный баланс» (ГЛБ) означает эмпирический параметр, используемый в большинстве случаев для описания относительных гидрофильности и липофильности неионных амфифильных соединений. ПАВ или ко-ПАВ с более низкими величинами ГЛБ являются более липофильными и характеризуются большей растворимостью в маслах, в то время как ПАВ или ко-ПАВ с более высокими величинами ГЛБ являются более гидрофильными и характеризуются большей растворимостью в водных растворах. Следует понимать, что шкала ГЛБ не распространяется на анионные, катионные или цвиттерионные соединения.

В большинстве случаев величина ГЛБ для ПАВ или ко-ПАВ используется на практике при использовании композиции для получения промышленных, фармацевтических и косметических эмульсий. Однако для большинства важных ПАВ, включая несколько полиэтоксилированных ПАВ, было установлено, что величины ГЛБ могут различаться приблизительно не более чем на 8 единиц ГЛБ в зависимости от эмпирического способа, выбранного для определения величин ГЛБ (Schott, J. Pharm. Sciences, т.79(1), с.87-88 (1990)). Для некоторых полипропиленоксидсодержащих блок-сополимеров (полоксамеров) величины ГЛБ также могут не совсем точно отражать истинную физико-химическую природу соединений. Наконец, коммерческие ПАВ и/или ко-ПАВ в большинстве случаев не являются чистыми соединениями, а часто представляют собой сложные смеси соединений, и величина ГЛБ для определенного соединения может быть более точной характеристикой коммерческого продукта, основным компонентом которого является данное соединение. Различные коммерческие продукты, содержащие одинаковый ПАВ и/или ко-ПАВ в качестве основного компонента, в большинстве случаев характеризуются различными величинами ГЛБ. Даже для продукта, содержащего один коммерческий ПАВ и/или ко-ПАВ, следует ожидать определенное различие параметров от партии к партии.

Термин «ПАВ», использованный в данном контексте, означает химическое соединение, включающее две группы: одну гидрофильную и/или полярную или ионную и характеризующуюся высоким сродством к воде, и вторую, содержащую алифатическую цепь большей или меньшей длины и являющуюся гидрофобной (липофильной), т.е. ПАВ должно быть амфифильным. Такие химические соединения способны вызывать образование эмульсии типа масло-в-воде и стабилизировать их. ПАВ с более низкими величинами ГЛБ являются более липофильными и характеризуются большей растворимостью в маслах, в то время как ПАВ с более высокими величинами ГЛБ являются более гидрофильными и характеризуются большей растворимостью в водных растворах. Пригодные ПАВ, описанные в контексте настоящего изобретения, характеризуются величиной ГЛБ более 6 и менее 18, предпочтительно более 8 и менее 16. В качестве ПАВ применяют любые ПАВ, пригодные для использования в фармацевтических композициях. Пригодные ПАВ включают анионные, катионные, цвиттерионные и неионные ПАВ. Такие ПАВ могут быть сгруппированы в несколько общих химических классов, как описано ниже. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается ПАВ, описанными ниже, которые представлены только в качестве примеров.

ПАВ на основе моноэфиров ПЭГ и жирных кислот

Несмотря на то, что сам полиэтиленгликоль (ПЭГ) не является ПАВ, ряд эфиров ПЭГ и жирных кислот характеризуется свойствами пригодных ПАВ. Наиболее предпочтительными являются моноэфиры ПЭГ и алифатических C₆-С₂₂карбоновых кислот, где 1 молекула полиэтиленгликоля включает от 6 до 60 этиленоксидных звеньев. Примеры коммерческих ПАВ на основе моноэфиров полиэтоксилированных жирных кислот включают ПЭГ-4 лаурат, ПЭГ-4 олеат, ПЭГ-4 стеарат, ПЭГ-5 стеарат, ПЭГ-5 олеат, ПЭГ-6 олеат, ПЭГ-7 олеат, ПЭГ-6 лаурат, ПЭГ-7 лаурат, ПЭГ-6 стеарат, ПЭГ-8 лаурат, ПЭГ-8 олеат, ПЭГ-8 стеарат, ПЭГ-9 олеат, ПЭГ-9 стеарат, ПЭГ-10 лаурат, ПЭГ-10 олеат, ПЭГ-10 стеарат, ПЭГ-12 лаурат, ПЭГ-12 олеат, ПЭГ-12 рицинолеат, ПЭГ-12 стеарат, ПЭГ-15 стеарат, ПЭГ-15 олеат, ПЭГ-20 лаурат, ПЭГ-20 олеат, ПЭГ-20 стеарат, ПЭГ-25 стеарат, ПЭГ-32 лаурат, ПЭГ-32 олеат, ПЭГ-32 стеарат, ПЭГ-30 стеарат, ПЭГ 4-100 монолаурат, ПЭГ 4-100 моноолеат и ПЭГ 4-100 моностеарат.

ПАВ на основе диэфиров ПЭГ и жирных кислот

Диэфиры полиэтиленгликоля (ПЭГ) и жирных кислот также являются пригодными в качестве ПАВ в композициях по настоящему изобретению. Наиболее предпочтительными являются диэфиры ПЭГ и алифатических С₆-С₂₂карбоновых кислот, где 1 молекула полиэтиленгликоля включает от 6 до 60 этиленоксидных звеньев. Примеры коммерческих ПАВ на основе диэфиров ПЭГ и жирных кислот включают ПЭГ-4 дилаурат, ПЭГ-4 диолеат, ПЭГ-6 дилаурат, ПЭГ-6 диолеат, ПЭГ-6 дистеарат, ПЭГ-8 дилаурат, ПЭГ-8 диолеат, ПЭГ-8 дистеарат, ПЭГ-10 дипальмитат, ПЭГ-12 дилаурат, ПЭГ-12 дистеарат, ПЭГ-12 диолеат, ПЭГ-20 дилаурат, ПЭГ-20 диолеат, ПЭГ-20 дистеарат, ПЭГ-32 дилаурат, ПЭГ-32 диолеат и ПЭГ-32 дистеарат.

Смеси моно- и диэфиров ПЭГ и жирных кислот

В большинстве случаев смеси ПАВ также являются пригодными по настоящему изобретению, включая смеси двух или более коммерческих ПАВ. Наиболее предпочтительными являются смеси моно- и диэфиров ПЭГ и алифатических С₆-С₂₂карбоновых кислот, где 1 молекула полиэтиленгликоля включает от 6 до 60 этиленоксидных звеньев. Некоторые эфиры ПЭГ и жирных кислот выпускаются в виде коммерческих продуктов, включающих смеси моно-и диэфиров. Примеры комерческих ПАВ включают ПЭГ 4-150 моно, дилаурат, ПЭГ 4-150 моно, диолеат и ПЭГ 4-150 моно, дистеарат.

Эфиры полиэтиленгликоля (ПЭГ) и глицеридов жирных кислот

Эфиры ПЭГ и глицеридов жирных кислот также являются пригодными ПАВ по настоящему изобретению, такие как ПЭГ-20 глицериллаурат, ПЭГ-30 глицериллаурат, ПЭГ-15 глицериллаурат, ПЭГ-40 глицериллаурат, ПЭГ-20 глицерилстеарат, ПЭГ-20 глицерилолеат и ПЭГ-30 глицерилолеат. Наиболее предпочтительными являются эфиры ПЭГ и глицеридов алифатических С₆-С₂₂карбоновых кислот, где 1 молекула полиэтиленгликоля включает от 6 до 60 этиленоксидных звеньев.

Алкиловые эфиры полиэтиленгликоля (ПЭГ) (простые моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля)

Эфиры полиэтиленгликоля и алкиловых спиртов являются пригодными ПАВ по настоящему изобретению. Наиболее предпочтительными являются моно- и/или диэфиры ПЭГилированных жирных кислот и алифатических С₆-С₂₂спиртов, где 1 молекула полиэтиленгликоля включает от 6 до 60 этиленоксидных звеньев. Примеры коммерческих ПАВ включают ПЭГ-2 олеиловый эфир (олет-2), ПЭГ-3 олеиловый эфир (олет-3), ПЭГ-5 олеиловый эфир (олет-5), ПЭГ-10 олеиловый эфир (олет-10), ПЭГ-20 олеиловый эфир (олет-20), ПЭГ-4 лауриловый эфир (лаурет-4), ПЭГ-9 лауриловый эфир (лаурет-9), ПЭГ-23 лауриловый эфир (лаурет-23), ПЭГ-2 цетиловый эфир, ПЭГ-10 цетиловый эфир, ПЭГ-20 цетиловый эфир, ПЭГ-2 стеариловый эфир, ПЭГ-10 стеариловый эфир и ПЭГ-20 стеариловый эфир.

Простые эфиры полиэтиленгликоля и стерина

ПЭГилированные производные стерина являются пригодными ПАВ по настоящему изобретению. Примеры ПАВ данного класа включают ПЭГ-24 эфир холестерина, ПЭГ-3 0 холестанол, ПЭГ-25 фитостерин, ПЭГ-5 стерин из сои, ПЭГ-10 стерин из сои, ПЭГ-20 стерин из сои и ПЭГ-3 0 стерин из сои.

Сложные эфиры ПЭГилированного сорбита и жирных кислот

Ряд коммерческих эфиров ПЭГилированного сорбита и жирных кислот являются пригодными в качестве ПАВ по настоящему изобретению. Примеры таких ПАВ включают ПЭГ-10 сорбитлаурат, ПЭГ-20 сорбитмонолаурат, ПЭГ-4 сорбитмонолаурат, ПЭГ-80 сорбитмонолаурат, ПЭГ-6 сорбитмонолаурат, ПЭГ-20 сорбитмонопальмитат, ПЭГ-20 сорбитмоностеарат, ПЭГ-4 сорбитмоностеарат, ПЭГ-8 сорбитмоностеарат, ПЭГ-6 сорбитмоностеарат, ПЭГ-20 сорбиттристеарат, ПЭГ-60 сорбиттетрастеарат, ПЭГ-5 сорбитмоноолеат, ПЭГ-6 сорбитмоноолеат, ПЭГ-20 сорбитмоноолеат, ПЭГ-40 сорбитолеат, ПЭГ-20 сорбиттриолеат, ПЭГ-6 сорбиттетраолеат, ПЭГ-30 сорбиттетраолеат, ПЭГ-40 сорбиттетраолеат, ПЭГ-20 сорбитмоноизостеарат и ПЭГ сорбитгексаолеат.

Сложные эфиры сахаров

Эфиры сахаров, прежде всего моноэфиры, являются пригодными ПАВ по настящему изобретению. Примеры таких ПАВ включают дистеарат/моностеарат сахарозы, дипальмитат сахарозы, моностеарат сахарозы, монопальмитат сахарозы и монолаурат сахарозы.

Блоксополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена

Блоксополимеры ПОЭ-ПОП являются уникальным классом полимерных ПАВ. Уникальная структура ПАВ, включающих звенья гидрофильного ПОЭ и липофильного ПОП в определенных соотношениях и положениях, обеспечивает широкий спектр ПАВ, пригодных для применения по настоящему изобретению. Общим названием таких полимеров является термин «полоксамер» (CAS 9003-11-6). Такие полимеры характеризуются формулой

НО(С₂Н₄O)_а(С₃Н₆О)_b(С₂Н₄O)_aН, где "а" и "b" означают количество полиоксиэтиленовых и полиоксипропиленовых звеньев соответственно.

В другом варианте амфотерные соединения, такие как жирные кислоты-амидоалкилбетаины, включающие С₂-С₂₂жирные кислоты, являются пригодными ПАВ.

Термин «ПАВ» означает или включает также в качестве компонента ионные ПАВ, включая катионные, анионные и цвиттерионные ПАВ. Предпочтительные анионные ПАВ включают соли жирных и желчных кислот. Предпочтительные катионные ПАВ включают карнитины. Предпочтительные ионные ПАВ включают олеат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, холат натрия, таурохолат натрия, лауроилкарнитин, пальмитоилкарнитин, миристилкарнитин, соли альгиновой кислоты, пропиленгликольальгинат, лецитины и гидрированные лецитины, лизолецитин и гидрированный лизолецитин, лизофосфолипиды и их производные, фосфолипиды и их производные, соли алкилсульфатов, докузат натрия, карнитины и смеси указанных соединений.

В другом варианте предпочтительные ионные ПАВ включают лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту, фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидилинозит, лизофосфатидную кислоту, лизофосфатидилсерин, ПЭГ-фосфатидилэтаноламин, ПВП-фосфатидилэтаноламин, стеарил-2-лактилат, стеариллактилат, холат, таурохолат, гликохолат, дезоксихолат, тауродезоксихолат, хенодезоксихолат, гликодезоксихолат, гликохенодезоксихолат, таурохенодезоксихолат, урсодезоксихолат, тауроурсодезоксихолат, гликоурсодезоксихолат, холилсаркозин, N-метилтаурохолат, капроат, каприлат, капрат, лаурат, миристат, пальмитат, олеат, рицинолеат, линолеат, линолинат, стеарат, лаурилсульфат, тетрацетилсульфат, докузат, лаурилкарнитин, пальмитилкарнитин, миристилкарнитин и соли и смеси указанных соединений.

Термин «ко-ПАВ» (иногда «ко-эмульгатор») по настоящему изобретению означает химическое соединение, которое включает гидрофобный (липофильный) и гидрофильный участки, причем превалирует гидрофобная (липофильная) природа. Предлагается получать водные и масляные фазы, совместно растворимые в микроэмульсии. Пригодные ко-ПАВ по настоящему изобретению характеризуются величиной ГЛБ менее 10, предпочтительно менее 8 и еще более предпочтительно менее 6. Ко-ПАВ включают любые частичные сложные эфиры и/или частичные простые эфиры многоатомных спиртов, таких как глицерин, пропиленгликоль (1,2-пропандиол, 1,2-дигидроксипропан), этилдигликоль или даже полиглицерины (такие как диглиперин, триглицерин, тетраглицерин и т.п.), и алифатических карбоновых кислот (жирных кислот) или алифатических спиртов (жирных спиртов).

Ниже приведен список ко-ПАВ, разделенных на группы по принципу общности химического строения. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается перечнем ко-ПАВ, приведенным ниже, которые представлены только в качестве примеров.

Моноглицериды

Важным класом ко-ПАВ являются моноглицериды, которые в основном являются липофильными соединениями. Наиболее предпочтительными являются смеси моноглицеридов с алифатическими С₆-С₂₂карбоновыми кислотами. Примеры ко-ПАВ данного класа включают монопальмитолеин (C16:1), моноэлаидин (C18:1), монокапроин (С6), монокаприлин, монокаприн, монолаурин, глицерилмономиристат (C14), глицерилмоноолеат (C18:1), глицерилмоноолеат, глицерилмонолинолеат, глицерилрицинолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмонопальмитат, глицерилмоностеарат, глицерилмонопальмат, глицеринмоностеарат, глицерилкаприлат, глицерилкапронат и смеси указанных соединений.

Полиглицериды жирных кислот

Эфиры полиглицерина и жирных кислот, прежде всего моноэфиры полиглицерина, также являются пригодными ко-ПАВ по настоящему изобретению. Наиболее пригодными являются смеси эфиров полиглицерина и алифатических С₆-С₂₂карбоновых кислот. Примеры коммерческих эфиров полиглицерина включают полиглицерил-2-стеарат, полиглицерил-2-олеат, полиглицерил-2-изостеарат, полиглицерил-3-олеат, полиглицерил-4-олеат, полиглицерил-4-стеарат, полиглицерил-6-олеат, полиглицерил-2-диолеат и полиглицерил-6-диолеат.

Эфиры полипропиленгликоля и жирных кислот

Частичные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, прежде всего моноэфиры, являются пригодными ко-ПАВ по настоящему изобретению. Наиболее предпочтительными являются смеси эфиров пропиленгликоля с алифатическими С₆-С₂₂карбоновыми кислотами. Примеры ко-ПАВ такого класса включают пропиленгликольмонокаприлат, пропиленгликольмонолаурат, пропиленгликольолеат, пропиленгликольмиристат, пропиленгликольмоностеарат, пропиленгликольгидроксистеарат, пропиленгликольрицинолеат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольмоноолеат, пропиленгликольдикаприлат/дикапронат, пропиленгликольдиоктаноат, пропиленгликолькаприлат/капронат, пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольдистеарат, пропиленгликольдикаприлат и пропиленгликольдикапронат.

Термин «липофильная фаза», использованный в контексте настоящего изобретения, означает не смешивающуюся с водой жидкость. Липофильная фаза означает также липидную фазу. Для композиций по настоящему изобретению, в которых система включает также липофильный компонент, последний предпочтительно означает триглицерид или смесь триглицерида и диглицерида. Пригодные липофильные фазы предпочтительно включают ди- и триацилглицериды алифатических карбоновых кислот (жирных кислот), содержащих от 4 до 22 атомов углерода, прежде всего от 6 до 22 атомов углерода, и смеси указанных соединений.

Предпочтительные диглицериды по настоящему изобретению включают смеси диглицеридов с алифатическими С₆-С₂₂карбоновыми кислотами. Примеры включают глицерилдиолеат, глицерилдипальмитат, глицерилдилаурат, глицерилдилинолеат, глицерилдикаприлат, глицерилдикапронат, глицерилкаприлат/капронат, глицерилдистеарат, глицерилстеарат/пальмитат, глицерилолеат/линолеат и глицерилдимиристат.

Предпочтительные триглицериды включают вещества, которые отверждаются при комнатной температуре, содержащие или не содержащие соответствующие добавки, или вещества, которые отверждаются при комнатной температуре в комбинации с соответствующими ПАВ и/или ко-ПАВ и/или активными компонентами. Примеры триглицеридов, пригодных для применения по настоящему изобретению, включают масло Aceituno, миндальное масло, арахисовое масло, масло бабасу, пчелиный воск, масло из семян черной смородины, масло огуречника аптечного, бизоновое масло, масло свечного дерева, масло канола, касторовое масло, китайское растительное талловое масло, масло какао, кокосовое масло, масло из кофейных зерен, кукурузное масло, хлопковое масло, катрановое масло, масло Cuphea, масло энотеры, масло из семян винограда, арахисовое масло, конопляное масло, масло иллипе, масло из семян капока, масло из семян льна, масло из американской сельди, масло мовра, горчичное масло, масло oiticica, оливковое масло, пальмовое масло, пальмовое косточковое масло, арахисовое масло, маковое масло, рапсовое масло, масло из рисовых отрубей, сафлоровое масло, масло сореи кистевой, кунжутное масло, масло из печени акулы, масло масляного дерева, соевое масло, стилингиновое масло, подсолнечное масло, талловое масло, масло чайного дерева, масло семян табака, тунговое масло, масло Ucuhuba, масло Vernonia, масло из зародышей пшеницы, гидрированное кастровое масло, гидрированное кокосовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное пальмовое масло, гидрированное соевое масло, гидрированное растительное масло, гидрированное хлопковое и касторовое масло, частично гидрированое соевое масло, частично гидрированное соевое и хлопковое масло, глицерилмоно-, ди- и трибегенат, глицерилтрибутират, глицерилтрикапроат, глицерилтрикаприлат, глицерилтрикапронат, глицерилтриундеканоат, глицерилтрилаурат, глицерилтримиристат, глицерилтрипальмитат, глицерилтристеарат, глицерилтриархидат, глицерилтримиристолеат, глицерилтрипальмитолеат, глицерилтриолеат, глицерилтрилинолеат, глицерилтрикаприлат/капронат, глицерилтрикаприлат/капронат/лаурат, глицерилтрикаприлат/капронат/линолеат, глицерилтрикаприлат/капронат/стеарат, глицерилтрикаприлат/лаурат/стеарат, глицерил-1,2-каприлат-3-линолеат, глицерил-1,2-капронат-3-стеарат, глицерил -1,2-лаурат-3-миристат, глицерил-1,2-миристат-3-лаурат, глицерил-1,3-пальмитат-2-бутират, глицерил-1,3-стеарат-2-капронат, глицерил-1,2-линолеат-3-каприлат.

В объем настоящего изобретения включены также фракционированные триглицериды, модифицированные триглицериды, синтетические триглицериды и смеси триглицеридов. Предпочтительные триглицериды включают растительные масла, рыбий жир, животные масла, гидрированные растительные масла, частично гидрированные растительные масла, средне- и длинноцепные триглицериды и структурированные триглицериды.

В другом варианте следующие соединения используют в качестве липофильной фазы: алифатические углеводороды с низкой и высокой вязкостью, прежде всего олеиловый эфир олеиновой кислоты, изооктилстеарат, гексиловый эфир лауриновой кислоты, ди-н-бутиладипат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат и изопропилстеарат, олеиловый спирт, эфирные масла, изопропилкаприлат, изопропилкапринат и изопропиллаурат.

Системы, включающие ПАВ, ко-ПАВ и липофильную фазу

Некоторые коммерческие композиции на основе ПАВ и/или ко-ПАВ включают ди- и триглицериды (от небольшого до среднего количества), в большинстве случаев полученные в результате обратимой реакции исходного триглицерида, например реакции переэтерификации. Такие коммерческие композиции на основе ПАВ и/или ко-ПАВ, так называемые «ПАВ» и/или «ко-ПАВ», в композициях по настоящему изобретению используются также в качестве составной части или целого липофильного компонента, то есть ди- или триглицеридов.

Специалистам в данной области техники известны другие коммерческие композиции на основе ПАВ и/или ко-ПАВ, содержащие значительное количество ди- и триглицеридов. Следует понимать, что такие композиции по настоящему изобретению, содержащие ди- и триглицериды наряду с ПАВ и ко-ПАВ, являются пригодными для получения системы, включающей ПАВ, ко-ПАВ и липофильную фазу. Типичные примеры систем такого типа включают так называемые макроголглицериды (или полиоксиэтилированные глицериды) различных жирных кислот. Макроголглицериды представляют собой смеси моноэфиров, диэфиров и триэфиров глицерина и моноэфиров и диэфиров ПЕГ (полиэтиленгликоля, макрогола, полиоксиэтилена, полиэтиленоксида, полигликоля) и жирных кислот, причем можно определить молекулярную массу ПЭГ и природу жирных кислот. Макроголглицериды получают по реакции частичного гидролиза/этерификации триглицеридов в присутствии соответствующего макрогола. В другом варианте макроголглицериды получают этерификацией глицерина, макрогола и сответствующих свободных жирных кислот. В качестве триглицеридов используют ряд природных и/или гидрированных масел. В большинстве случаев в качестве масел используют касторовое масло, или гидрированное касторовое масло, или пищевое растительное масло, такое как кукурузное масло, оливковое масло, арахисовое масло, пальмовое масло, абрикосовое масло, миндальное масло или соответствующие гидрированные масла.

В большинстве случаев продукты переэтерификации масел и полиэтиленгликоля (или других полиспиртов) называют по их аддуктам: ПЭГ-20 касторовое масло, ПЭГ-23 касторовое масло, ПЭГ-30 касторовое масло, ПЭГ-35 касторовое масло, ПЭГ-38 касторовое масло, ПЭГ-40 касторовое масло, ПЭГ-50 касторовое масло, ПЭГ-56 касторовое масло, ПЭГ-7 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-10 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-20 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-25 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-30 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-45 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-50 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-60 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-80 гидрированное касторовое масло, ПЭГ-8 кукурузное масло, ПЭГ-20 кукурузное масло, ПЭГ-20 миндальное масло, ПЭГ-25 триолеат, ПЭГ-40 пальмовое масло, ПЭГ-60 кукурузное масло, ПЭГ-60 миндальное масло, ПЭГ-8 каприловый/капроновый глицериды, лауроилмакрогол-32 глицерид (ПЭГ-32 гидрированное пальмовое масло, например Gelucire® 44/14), стеароилмакроголглицерид (например, Gelucire® 50/13).

Примеры коммерческих композиций на основе ко-ПАВ и моноглицеридов, включающих также ди- и триглицериды, вк