Комплексы включения, полученные способом с использованием co2 в сверхкритическом состоянии и агента взаимодействия с комплексом

Комплексы включения, полученные способом с использованием co2 в сверхкритическом состоянии и агента взаимодействия с комплексом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения растворимых соединений включения с использованием технологии плотных текучих сред под давлением, в частности СО₂.

Ряд активных веществ, представляющих интерес в области фармацевтики, являются малорастворимыми или нерастворимыми в воде и, следовательно, в биологических жидкостях. Это приводит к низкой биологической доступности таких веществ и к существенному увеличению доз, вводимых пациентам для достижения терапевтического эффекта, и, следовательно, увеличению возможного побочного действия медикаментозного лечения.

Фармакокинетические свойства данного вещества зависят кроме прочего от сродства контактной поверхности и рассматриваемого растворителя, т.е. воды, если речь идет о фармацевтике. Увеличение удельной поверхности порошков позволяет ускорить их растворение. Таким образом биодоступность активных веществ может быть существенно улучшена с повышением скорости их растворения. Также образование молекулярных комплексов, состоящих из одного или нескольких активных веществ и одной или нескольких молекул-хозяев, правильно выбранных на основании их высокой растворимости в биологических жидкостях, позволяет, таким образом, повысить растворимость одного или нескольких активных веществ в биологических жидкостях.

В области фармацевтики существует некоторое количество патентов и публикаций, касающихся образования комплексов на основе циклодекстрина в присутствии агента взаимодействия с комплексом. Однако в большей части документов промышленные способы не предлагаются, а содержится только исследование повышения растворимости комплекса активное вещество/ циклодекстрин без агента взаимодействия с комплексом. Действительно, речь идет о перечислении тестируемых агентов взаимодействия с комплексом в отношении одного активного вещества и полученных аналитических результатов. К тому же существует мало документов, в которых предлагается комплексообразование в сверхкритической среде.

В следующих документах описаны способы образования комплексов с циклодекстрином с использованием текучей среды в сверхкритическом состоянии.

В целях фиксации летучих молекул путем включения Kamihira M. и др. (J. Of Fermentation and Bioengineering, Vol.69, №6, 350-353, 1990) описывают способ экстракции летучих ароматических соединений и улавливания путем включения в циклодекстрины. Гераниол и горчичное масло таким образом экстрагируют посредством текучей среды под давлением, затем выпаривают в динамическом режиме во втором реакторе, содержащем циклодекстрины. Влияние различных параметров исследовали путем измерения степени включения ароматических соединений в циклодекстрины. Однако стадию включения проводили в динамическом, а не статическом режиме. К тому же авторами заявлено совершенно другое применение, т.к. речь идет о фиксации летучих молекул путем включения. И наконец, этот способ осуществляют с использованием нетекучих сред в сверхкритическом состоянии, а газов под давлением.

Van Hees и др. (Pharmaceutical Reseach, Vol.16, №12, 1999) описывают в своей публикации способ включения коммерческого Пироксикама (Piroxicam) в β-циклодекстрины с помощью сверхкритического СО₂. Поскольку пироксикам является противовоспалительным нестрероидным препаратом, малорастворимым в воде, его включение в β-циклодекстрины должно способствовать повышению его растворимости в воде. Способ заключается в том, чтобы поместить смесь пироксикама и β-циклодекстринов (молярное соотношение 1/1,25) в автоклав, в котором создано высокое давление, в статическом режиме. После сброса давления полученную смесь измельчают и гомогенизируют. Затем комплекс сушат, после чего подвергают анализу с помощью:

DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия)

Метода дифференциальной растворимости

Методов спектроскопии.

Эти анализы позволяют сделать вывод относительно степени комплексообразования пироксикама с β-циклодекстринами. Значение агента взаимодействия с комплексом для растворимости полученного таким образом комплекса не указано. К тому же на стадии комплексообразования с помощью СО₂ в сверхкритическом состоянии не был использован агент диффузии.

В заявке на патент WO 03/043604 описан способ получения молекулярного комплекса активного вещества в молекулах-хозяевах. Способ содержит стадию молекулярной диффузии активного вещества путем осуществления контакта в статическом режиме густой текучей среды под давлением в присутствии возможно агента диффузии: воды.

Однако за этой стадией следует обязательная стадия промывания с помощью сверхкритического СО₂. Кроме того, никакой агент взаимодействия с комплексом не используется.

В ряде документов предлагается улучшить растворимость активного вещества путем добавления агента взаимодействия с комплексом (Redenti E. et al., J. of Pharmaceutical Sciences, Vol.89, 1-8, 2000). Исследовали растворимость только активного вещества, активного вещества в присутствии агента взаимодействия с комплексом, бинарного комплекса активное вещество/циклодекстрин и, наконец, тройного комплекса активное вещество/циклодекстрин/агент взаимодействия с комплексом. Однако ни в одном из описанных способов не используют СО₂ в сверхкритическом состоянии, ни, в частности, стадию молекулярной диффузии в статическом режиме с использованием агента диффузии.

Так Buvari-Barcza и др. (J. of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, Vol.42, 209-212, 2002) рассматривают растворимость комплексов бензойная кислота/циклодекстрин и бензол/β-циклодекстрин в присутствии уксусной кислоты. Растворимость комплекса бензол/β-циклодекстрин не зависит от концентрации уксусной кислоты, тогда как растворимость комплекса бензойная кислота/β-циклодекстрин увеличивается при повышении концентрации уксусной кислоты. Авторы делают следующий вывод: в тройном комплексе молекула/β-циклодекстрин/уксусная кислота потенциальные водородные связи между молекулой и внутренней полостью циклодекстрина способствуют другим взаимодействиям вне циклодекстрина.

Также Mura и др. (J. of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, Vol.39, 131-138, 2001) измеряют растворимость эконазола в присутствии циклодекстринов (α-, β-, γ-, гидроксипропил-β-циклодекстрины) и гидроксикислот (винная, лимонная, глюконовая, яблочная и молочная кислоты). Тройные комплексы получают путем физического смешивания или измельчения трех компонентов, совместного выпаривания или лиофилизации раствора, содержащего 3 соединения. После образования трехкомпонентного комплекса проводят DSC. Только лиофилизация позволяет получить профиль DSC без пика плавления эконазола.

Авторы делают вывод о синергическом эффекте, наблюдаемом в тройном комплексе, т.к. их растворимость до 20 раз больше, чем растворимость бинарного комплекса эконазол/циклодекстрин.

Те же авторы (J. of Pharmaceutics, Vol.260, 293-302, 2003) исследовали также тройные комплексы типа напроксен/гидроксипропил-β-циклодекстрин/аминокислота. Указанные комплексы получали или путем совместного измельчения, или путем совместного выпаривания раствора вода/этанол, содержащего 3 компонента.

Piel и др. (J. of Pharmaceutical Sciences, Vol.86-4, 475-480, 1997) представили исследование растворимости комплекса нимезулид/L-лизин/β- или γ-циклодекстрин, полученного посредством сушки путем распыления (spray-drying) или выпаривания. В зависимости от рН раствора растворимость тройного комплекса до 3600 раз больше, чем одного нимезулида. В этом случае авторы также говорят о синергическом эффекте циклодекстрина и L-лизина.

Fenivesy и др. (Proceedings of the 7^th international cyclodextrins symposium, 414-418, 1994) рассматривают комплексообразование активных веществ терфенадина, домперидона и астемизола с гидроксипропил-β-циклодекстрином в присутствии гидроксикислот.

В двух патентах (ЕР 0991407 и ЕР 1018340) описано получение тройных комплексов активного вещества/агента взаимодействия с комплексом/циклодекстрина. Применяют способы смешивания (kneading), сушки путем распыления (spray-drying), выпаривания и лиофилизации. Способ заключается или в получении комплекса соли активного вещества, или в одновременном осуществлении контакта между 3 компонентами в процессе способа.

В патенте (ЕР 0153998 А2), поданном Chiesi и др., описано получение комплексов пироксикама и бета-циклодекстрина в присутствии, в частности, аммиачного раствора. Однако способ осуществляют только с использованием сверхкритического СО₂.

Только в двух документах говорится о получении комплекса с помощью сверхкритического СО₂ в присутствии агента взаимодействия с комплексом.

В соответствии с методикой, описанной выше (Pharmaceutical Research, Vol.16, №12, 1999), Van Hees и др. (Journal of inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, 44, 271-274, 2002) описывают использование агента взаимодействия с комплексом, L-лизином или трометамолом при получении комплекса пироксикам/β-циклодекстрин с помощью сверхкритического СО₂.

Использование L-лизина или трометамола позволило им одновременно повысить степень включения пироксикама в бета-циклодекстрин и улучшить растворение образовавшегося комплекса.

Анализ осуществляли с помощью:

DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия)

Метода дифференциальной растворимости

Кинетики растворения в буферной среде.

Однако на этой стадии агент диффузии не использовался.

V.Barillaro и др. (Proceeding of the 6^th International Symposium on Supercritical Fluids, Versailles, 1897-1902, 2003) еще в большей степени сфокусировались на роли, которую может играть кислый агент взаимодействия с комплексом в повышении степени включения миконазола в циклодекстрины. Были использованы различные агенты взаимодействия с комплексом (яблочная, малеиновая, фумаровая, лимонная кислоты), а также разные циклодекстрины (бета-циклодекстрин, НР-бета-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, НР-γ-циклодекстрин).

Однако стадию включения проводили в динамическом, а не в статическом режиме.

Важно отметить, что в обоих документах, указанных выше, комблексообразованию с помощью текучих сред в сверхкритическом состоянии подвергалась тройная смесь активного вещества/агента взаимодействия с комплексом/циклодекстрина, и к тому же в качестве агента взаимодействия с комплексом не использовали аргинин.

Молекула пироксикама, представленная ниже, содержит енольную группу и пиридиновый цикл, который может превращаться или не превращаться в соль в зависимости от рН среды растворения.

Wiseman и др. (Arzneim.-Forsh./Drug Res. 26 (7) 1976, 1300-1303) определили для смеси диоксан:вода 2:1 (v/v) значения рКа енольной группы (рКа ~ 2) и пиридинового цикла (рКа ~ 6,3).

В зависимости от рН среды растворения молекула пироксикама (РХ) имеет разные формы, а именно:

рН<2

-пиридиновый цикл протонирован в ион пиридиния (NH⁺)

-енольная группа не ионизирована (-ОН)

2<рН<7

-пиридиновый цикл протонирован (NH⁺)

-енольная группа ионизирована в енолят (О^-).

Это цвиттерионная структура пироксикама. В отношении молекулярной конформации цвиттерионная структура является плоской. Это плоское строение является результатом водородных межмолекулярных связей между анионом енолята и амидной группой, с одной стороны, и карбонильной группой и катионом пиридиния, с другой стороны.

рН>7

-енольная группа ионизирована (О^-)

-пиридиновый цикл не протонирован (N).

Совершенно неожиданно авторы обнаружили, что разделение стадий комплексообразования и ввода агента взаимодействия с комплексом позволяет существенно улучшить физико-химические свойства полученного таким образом комплекса. Кроме того, они также обнаружили, что в случае, когда активным веществом является пироксикам, использование аргинина в качестве агента взаимодействия с комплексом позволяет получать комплексы, обладающие наиболее интересными свойствами.

Задача заключается в улучшении растворимости in vivo активного вещества, нерастворимого в воде, путем включения активного вещества в пористый растворимый субстрат с последующим изменением физико-химических свойств образовавшейся системы.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения растворимого соединения включения, содержащего одно или несколько активных веществ, малорастворимых в водной среде, включенных в одну или несколько молекул-хозяев, отличающемуся тем, что содержит следующие последовательные стадии:

a) вводят в контакт одно или несколько активных веществ и одну или несколько молекул-хозяев,

b) проводят стадию молекулярной диффузии путем введения в контакт в статическом режиме плотного текучего вещества под давлением и смеси, полученной на стадии (а) в присутствии одного или нескольких агентов диффузии,

с) рекуперируют образовавшийся молекулярный комплекс активное вещество/молекула-хозяин,

d) проводят стадию, на которой агент взаимодействия с комплексом вводят в молекулярный комплекс активное вещество/молекула-хозяин и перемешивают,

е) рекуперируют полученное таким образом растворимое соединение включения.

В способе согласно настоящему изобретению между стадиями (с) и (d) нет стадии промывания посредством СО₂ в сверхкритическом состоянии.

В другом предпочтительном варианте осуществления после стадии (е) проводят стадию (f) сушки растворимого соединения взаимодействия, примущественно при температуре от 60°С до 80°С и предпочтительно в течение одной ночи.

Способ согласно настоящему изобретению состоит, таким образом, из двух фаз, а именно:

образования комплекса включения активного вещества и молекулы-хозяина в свехкритической среде (стадии (а), (b) и (с)),

и "фиксации" нековалентным способом агента взаимодействия с комплексом и полученного комплекса с тем, в частности, чтобы улучшить его физико-химические свойства (стадии (d) и (e)).

Таким образом изобретение относится к способу, содержащему пять стадий.

Три первые стадии, называемые стадиями созревания, заключаются главным образом в фазе молекулярной диффузии в плотной, в частности, сверхкритической среде под давлением, обеспечивающей включение активных веществ в молекулы-хозяева, в частности, в циклодекстрины. Цель этой фазы диффузии заключается в образовании комплексов включений активных веществ и молекулы-хозяина.

Под "комплексом включения или молекулярным комплексом" подразумевают для целей настоящего изобретения любой комплекс, в котором нековалентным способом сочетаются активное вещество и молекула-хозяин. Преимущественно речь идет о комплексе, полученном на стадии (b) способа согласно настоящему изобретению.

Под "растворимым соединением включения" подразумевают для целей настоящего изобретения любое образование, полученное путем ассоциации агента взаимодействия с комплексом, с одной стороны, и молекулярным комплексом, с другой стороны. Преимущественно речь идет о конечном продукте, полученном способом согласно настоящему изобретению.

Под "агентом взаимодействия с комплексом" подразумевают для целей настоящего изобретения любой органический или минеральный агент, улучшающий физико-химические свойства, в частности, свойства растворимости в водной среде молекулярного комплекса путем взаимодействия без ковалентных связей с активным веществом, включенным в молекулу-хозяина, или непосредственно с молекулярным комплексом. Преимущественно агент взаимодействия с комплексом представляет собой поверхностно-активное вещество, например лаурилсульфат натрия или Tween, кислоту или основание. Преимущественно речь идет о кислоте или основании. Выбор кислотного или щелочного агента зависит от кислотной или щелочной природы активного вещества. Так, предпочтительно, кислотный агент используют, если молекулярный комплекс содержит щелочное активное вещество, а щелочной агент, если молекулярный комплекс содержит кислотное активное вещество.

Предпочтительно агент взаимодействия с комплексом выбирают из аминокислоты, карбоновой кислоты, ацетата, карбоксилата, амина или гидроксида аммония, преимущественно в виде 28%-ного аммиачного раствора. Еще более предпочтительно его выбирают из уксусной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, L-лизина, L-валина, L-изолейцина, L-аргинина или гидроксид аммония. Наиболее предпочтительно речь идет об гидроксиде аммония.

Под "плотной текучей средой под давлением" подразумевают для целей настоящего изобретения любую текучую среду, используемую при температуре или под давлением, превышающим их критическую величину. Предпочтительно речь идет о СО₂ в чистом виде или в смеси с органическим растворителем, традиционно используемым специалистом.

Под "активным веществом, малорастворимым в водной среде", подразумевают для целей настоящего изобретения любое активное вещество, малорастворимое или нерастворимое в водной среде, растворимость которого, в частности, ниже по меньшей мере 20 мкм/мл. В частности, речь может идти о фармацевтическом активном веществе (в качестве примера можно упомянуть анальгетики, жаропонижающие средства, аспирин и его производные, антибиотики, противовоспалительные средства, противоязвенные средства, гипотензивные средства, нейролептики, антидепрессанты, олигонуклеотиды, обладающие терапевтической активностью, пептиды, обладающие терапевтической активностью, и протеины, обладающие терапевтической активностью), косметическом или пищевом активном веществе. Преимущественно речь идет об активном веществе, выбранном из группы, содержащей производные анилида, производные эпиподофилотоксина, миноксидил, пироксикам, валериановую кислоту, октановую кислоту, лауриновую кислоту, стеариновую кислоту, тиапрофеновую кислоту, омепразол, эконазол, миконазол, кетоконазол, астемизол, циклобензаприн, нимезулид, ибупрофен, терфенадин, домперидон, напроксен и эфлуцимиб, преимущественно речь идет о пироксикаме.

Под "молекулой-хозяином" для целей настоящего изобретения подразумевают любое вещество, способное захватывать активные вещества. Преимущественно молекулу-хозяина выбирают из группы, содержащей полисахара и сахара, в частности циклодекстрины и их смеси. Предпочтительно речь идет о β-циклодекстрине, метил-β-циклодекстрине, γ-циклодекстрине или гидроксипропил-β-циклодекстрине. Преимущественно речь идет о β-циклодекстрине.

Циклодекстрины являются молекулами, называемыми "клетками", т.к. внутри своей структуры они имеют относительно жесткую и гидрофобную полость, которая позволяет им захватывать и инкапсулировать другие молекулы. Феномен комплексообразования происходит в результате множества взаимодействий (субстрат/растворитель, растворитель/растворитель и циклодекстрин/растворитель), которые приводят к наиболее стабильному термодинамическому состоянию:

1) Ван дер Ваальсовы взаимодействия,

2) гидрофобные взаимодействия,

3) водородные связи,

4) высвобождение молекул воды, сопровождаемое повышенным выделением энергии при замещении молекулы-гостя,

5) выделение энергии напряжения внутри молекулы циклодекстрина в процессе комплексообразования комплекса.

Предпочтительно растворимое соединение включения представляет собой ассоциацию пироксикама, циклодекстрина и аргинина, преимущественно L-аргинина.

Под "агентом диффузии" для целей настоящего изобретения подразумевают любой растворитель, способствующий взаимодействию активного вещества и молекулы-хозяина.

Преимущественно этот агент диффузии выбирают из группы, содержащей спирты, кетоны, простые эфиры, сложные эфиры и воду с поверхностно-активным веществом или без него и их смеси. Более предпочтительно речь идет о воде.

Под "статическим режимом" для целей настоящего изобретения подразумевают реакцию или способ, в ходе которого все реагенты вводят во взаимодействие одновременно и оставляют для взаимодействия. Например, на стадии (b) настоящего изобретения в автоклав вводят одно или несколько активных веществ, воду, СО₂ в сверхкритическом состоянии и оставляют для взаимодействия на несколько часов. В процессе реакции масса продукта не меняется. И наоборот, в динамическом режиме реагенты вводят постепенно в процессе взамодействия или производства. При динамическом режиме часто происходит циркуляция текучего вещества или перемешивание. Масса продукта в процессе производства изменяется.

На стадии (а) активное вещество и молекулу-хозяина вводят в твердом или жидком состоянии в емкость, в которую на стадии (b) впрыскивают плотное текучее вещество под давлением и агент диффузии в правильно выбранных пропорциях. Условия давления и температуры, а также продолжительность обработки определяют любым приемлемым методом в зависимости от природы одного или нескольких активных веществ и одной или нескольких молекул-хозяев.

Предпочтительно стадия (b) молекулярной диффузии способа согласно настоящему изобретению происходит в условиях перемешивания.

Агент диффузии можно вводить непрерывно или переменно в количестве от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 25 мас.%.

Молярное соотношение активного вещества/молекулы-хозяина/агента взаимодействия с комплексом можно выбирать так, чтобы обеспечивать оптимальное включение активного вещества в молекулу-хозина. Так, преимущественно молярное соотношение активного вещества/молекулы-хозяина составляет от 1/1 до 1/10, предпочтительно от 1/1 до 1/5, более предпочтительно от 1/2 до 1/2,5 и наиболее предпочтительно 1/2,5. Также преимущественно молярное соотношение активного вещества/агента взаимодействия с комплексом составляет от 1/1 до 1/3, предпочтительно 1/1, более предпочтительно 1/1,2.

Время, необходимое для молекулярной диффузии на стадии (b), определяют любым приемлемым методом. Эту стадию (b) можно повторять столько раз, сколько требуется для достижения удовлетворительной скорости растворения. Преимущественно стадия (b) продолжается от 1 до 16 часов.

Условия давления и температуры на стадии (b) выбирают так, чтобы они способствовали молекулярной диффузии. Преимущественно давление текучего вещества в сверхкритическом состоянии составляет от 0,5 МПа до 50 МПа, а температура от 0 до 200°С.

Преимущественно стадию (b) способа согласно настоящему изобретению проводят в закрытом реакторе, в частности в автоклаве.

Способ осуществляют периодически или непрерывно. Преимущественно способ согласно настоящему изобретению осуществляют периодически.

Преимущественно стадию (b) способа согласно настоящему изобретению проводят в закрытом реакторе, возможно при перемешивании, в который подают плотное текучее вещество и раствор активного вещества, в случае необходимости, непрерывно.

На двух последних стадиях ((d) и (e)) в комплекс активного вещества и клетки хозяина вводят и перемешивают агент взаимодействия с комплексом.

Этот агент взаимодействия с комплексом взаимодействует в соответствии с двумя допустимыми гипотезами: сильные взаимодействия с активным веществом, включенным в молекулу-хозяина на предыдущих стадиях, и/или сильные взаимодействия с комплексом, образовавшимся ранее.

Это позволяет принципиально улучшить свойство растворимости комплекса в биологических жидкостях, и в частности, в воде и/возможно повысить степень включения активного вещества в молекулу-хозяина.

Улучшение физико-химических свойств, в частности, в том, что касается растворения образовавшейся системы, может быть связано с:

-нековалентным взаимодействием агента взаимодействия с комплексом и активного вещества, молекулы-хозяина или обоих (комлексообразование, солеобразование и т.д.);

-локальным изменением рН среды растворения;

-получением системы с эвтектикой;

-изменением межфазной границы между системой и средой ее растворения (поверхностно-активный эффект, изменение гранулометрии).

Преимущественно стадию (d) способа осуществляют в полутвердой среде, при этом комплекс не растворяется в водной среде до ввода агента взаимодействия с комплексом. Этот агент, следовательно, просто увлажняет комплекс и вместе с комплексом образует пастообразную массу. Преимущественно стадию (d) проводят в условиях перемешивания.

Настоящее изобретение также относится к растворимому соединению включения, содержащему одно или несколько активных веществ, малорастворимых в водной среде, включенных в одну или несколько молекул-хозяев, и агенту взаимодействия с комплексом, который можно получить способом согласно настоящему изобретению.

Преимущественно степень включения активного вещества в растворимое соединение включения по настоящему изобретению, определяемая описанным ниже анализом DSC, превышает 95%, предпочтительно превышает 98%, преимущественно приближается к 99%.

Преимущественно растворимость активного вещества, если оно находится в виде комплекса, выше 2,5 г/л, предпочтительно по меньшей мере равно 3 г/л. Преимущественно степень растворения активного вещества, содержащегося в водном растворе с концентрацией 4 г/л, измеряемая при 38°С после 5-120 минут перемешивания, превышает 63%, преимущественно по меньшей мере равна 75%. Предпочтительно активным веществом является пироксикам, и растворимость и степень растворения измеряют при рН 6,3.

Преимущественно молекулой-хозяином является циклодекстрин, активным веществом - пироксикам.

Преимущественно пироксикам присутствует в комплексе в соответствии с настоящим изобретением в виде цвиттерионной структуры.

В рамках настоящего изобретения под "степенью растворения" понимают процентное содержание пироксикама, растворенного после 5-120 минут перемешивания смеси воды и пироксикама при 37°С. Обычно для измерения этой степени используют смесь с концентрацией 4 г/л пироксикама в воде. Это растворение можно измерить посредством теста на растворение, который описан ниже (тест на растворение пироксикама).

Кроме того, настоящее изобретение относится к комплексу, содержащему пироксикам, циклодекстрин и аргинин, отличающемуся тем, что степень растворения пироксикама, содержащегося в водном растворе с концентрацией 4 г/л, измеренная при 37°С поле 5-120 минут перемешивания, превышает 90%, преимущественно превышает 95%, предпочтительно равна 99%.

Под "циклодекстринами" для целей настоящего изобретения понимают модифицированные циклодекстрины и их смеси. Преимущественно речь идет о β-циклодекстрине, метил-β-циклодекстрине, γ-циклодекстрине или гидроксипропил-β-циклодекстрине. Преимущественно речь идет о β-циклодекстрине.

Преимущественно комплекс пироксикам-циклодекстрин-аргинин согласно настоящему изобретению обладает высокой степенью кристалличности, предпочтительно этот комплекс содержит менее 40 мас.% аморфной фазы, более предпочтительно менее 30 мас.%, и еще более предпочтительно содержание аморфной фазы меньше или равно 20 мас.%.

Преимущественно степень включения пироксикама в комплекс пироксикам-циклодекстрин-аргинин согласно настоящему изобретению, измеренная дифференциальным калориметрическим анализом, который описан ниже, превышает 98%, предпочтительно превышает 99%, более предпочтительно близка к 100%.

Преимущественно пироксикам присутствует в комплексе согласно настоящему изобретению в виде цвиттерионной структуры.

Комплексы пироксикама, циклодекстрина и аргинина согласно настоящему изобретению можно получить способом согласно настоящему изобретению, который описан выше. Однако их можно также получить способом, описанным ниже.

Таким образом, способ получения комплекса пироксикам-циклодекстрин-аргинин согласно настоящему изобретению содержит следующие последовательные стадии:

1) приведение в контакт пироксикама с циклодекстрином и аргинином,

2) проведение стадии молекулярной диффузии путем контакта в статическом режиме плотной текучей среды под давлением и смеси, полученной на стадии (1) в присутствии одного или нескольких агентов диффузии,

3) рекуперация полученного таким образом комплекса пироксикам-циклодекстрин-аргинин.

Этот способ обеспечивает в случае комплексов пироксикам-циклодекстрин-аргинин получение комлексов, обладающих конкретными свойствами.

Стадия (2) молекулярной диффузии в статическом режиме, называемая стадией созревания, представляет собой главным образом фазу молекулярной диффузии в плотной среде под давлением и, в частности, в сверхкритическом состоянии, которая обеспечивает включение пироксикама в циклодекстрины. Целью этой фазы диффузии является образование комплексов включения, содержащих пироксикам, циклодекстрин и аргинин.

Полученный таким образом комплекс является нековалентной ассоциацией пироксикама, циклодекстрина и аргинина.

Аргинин, который служит агентом взаимодействия, взаимодействует в соответствии с двумя допустимыми гипотезами: сильные взаимодействия с пироксикамом, включенным в циклодекстрин, и/или сильные взаимодействия с образовавшимся комплексом.

Присутствие аргинина позволяет принципиально улучшить свойства растворения комплекса в биологических жидкостях, в частности в воде.

Улучшение физико-химических свойств, в частности, в том, что касается растворения образовавшейся системы, может быть связано с:

-нековалентным взаимодействием аргинина с пироксикамом, циклодекстрином или обоими (комлексообразование, солеобразование и т.д.);

-локальным изменением рН среды растворения;

-получением системы с эвтектикой;

-изменением межфазной границы между системой и средой ее растворения (поверхностно-активный эффект, изменение гранулометрии).

Под "плотной текучей средой под давлением" подразумевают для целей настоящего изобретения любую текучую среду, используемую при температуре или под давлением, превышающим их критическую величину. Предпочтительно речь идет о СО₂ в чистом виде или в смеси с органическим растворителем, традиционно используемым специалистом.

Под "агентом диффузии" для целей настоящего изобретения подразумевают любой растворитель, способствующий взаимодействию пироксикама и циклодекстринов.

Преимущественно этот агент диффузии выбирают из группы, содержащей спирты, кетоны, простые эфиры, сложные эфиры и воду с поверхностно-активным веществом или без него и их смеси. Более предпочтительно речь идет о воде.

Под "статическим режимом" для целей настоящего изобретения подразумевают реакцию или способ, в ходе которого все реагенты вводят во взаимодействие одновременно и оставляют для взаимодействия. Например, на стадии (2) настоящего изобретения в автоклав вводят пироксикам, воду, аргинин и СО₂ в сверхкритическом состоянии и оставляют для взаимодействия на несколько часов. В процессе реакции масса продукта не меняется. И наоборот, в динамическом режиме реагенты вводят постепенно в процессе взаимодействия или производства. При динамическом режиме часто происходит циркуляция текучего вещества или перемешивание. Масса продукта в процессе производства изменяется.

Преимущественно на стадии (2) молекулярной диффузии способ согласно изобретению осуществляют при перемешивании.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения на стадии (1) пироксикам, аргинин и циклодекстрины вводят в твердом или жидком состоянии в емкость, в которую впрыскивают плотное текучее вещество под давлением и агент диффузии в правильно выбранных пропорциях. Условия давления и температуры, а также продолжительность обработки определяют любым приемлемым методом.

Молярное соотношение пироксикама/циклодекстрина/аргинина можно выбирать так, чтобы обеспечивать оптимальное включение пироксикама в циклодекстрины. Так, преимущественно молярное соотношение пироксикама/циклодекстрина составляет от 1/1 до 1/10, предпочтительно от 1/1 до 1/5, более предпочтительно от 1/2 до 1/2,5 и наиболее предпочтительно 1/2,5. Также преимущественно молярное отношение пироксикама/аргинина составляет от 1/1 до 1/3, предпочтительно 1/1, более предпочтительно 1/1,2.

Агент диффузии можно вводить непрерывно или периодически в количестве от 1 до 50 мас.% по отношению к общей массе смеси, предпочтительно от 20 до 25 мас.% по отношению к общей массе смеси.

Время, необходимое для молекулярной диффузии на стадии (2), определяют любым приемлемым методом. Эту стадию (2) можно повторять столько раз, сколько требуется для достижения удовлетворительной скорости растворения. Преимущественно стадия (2) продолжается от 2 до 16 часов, предпочтительно 1 час.

Условия давления и температуры на стадии (2) выбирают так, чтобы они способствовали молекулярной диффузии. Преимущественно давление текучего вещества в сверхкритическом состоянии составляет от 5 МПа до 40 МПа, предпочтительно 15 МПа, а температура - от 0 до 120°С, предпочтительно 100°С.

Преимущественно стадию (2) способа согласно настоящему изобретению проводят в закрытом реакторе, в частности в автоклаве.

Способ осуществляют периодически или непрерывно. Преимущественно способ согласно настоящему изобретению осуществляют периодически.

Преимущественно стадию (2) способа согласно настоящему изобретению проводят в закрытом реакторе, возможно при перемешивании, в который подают плотное текучее вещество и пироксикам, в случае необходимости, непрерывно.

Проведение стадии молекулярной диффузии в плотной текучей среде под давлением в присутствии агента диффузии обеспечивает сильное взаимодействие частиц пироксикама с циклодекстринами, что способствует растворению в водной среде.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей комплекс пироксикама-циклодекстрина-аргинина согласно настоящему изобретению и возможно фармацевтически приемлемый эксципиент.

Настоящее изобретение относится также к комплексу пироксикама-циклодекстрина-аргинина согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, преимущественно обладающего противовоспалительным действием и преимущественно предназначенного для лечения ревматической полимиалгии, полиартрита, артроза, тендинитов или посттравматических нарушений опорно-двигательного аппарата.

Следующие примеры приведены для сведения и не имеют ограничительного характера.

В предлагаемых примерах использовали пироксикам в качестве активного вещества, бета-циклодекстрин в качестве молекулы-хозяина и воду в качестве агента диффузии. Аммиак или аргинин использовали в качестве агента взаимодействия с комплексом.

Описание фигур

На фиг.1 изображен спектр ЯМР-комплекса, полученного в соответствии с примером 7.

На фиг.2 изображен внутримолекулярный спектр ROESY-NOE комплекса, полученного в соответствии с примером 7.

На фиг.3 изображен профиль TG-DGT (термогравиметрический анализ) β-циклодекстрина с использованием следующего метода: повышение температуры на 5°С в минуту до 450°С, затем понижение температуры на 10°С в минуту до 80°С.

На фиг.4 изображен профиль DSC β-циклодекстрина с использованием следующего метода: равновесие при 0°С с последующим повышением температуры на 5°С в минуту до 240°С.

На фиг.5 изображен профиль термогравиметрического анализа DSC L-аргинина с использованием метода по фиг.3.

На фиг.6 изображен профиль DSC L-аргинина с использованием метода по фиг.4.

На фиг.7 изображен профиль DSC пироксикама с использованием метода по фиг.6.

На фиг.8 изображен профиль DSC образца пироксикама, расплавленного при 260°С, затем охлажденного до 0°С с использованием метода уравновешивания при 205°С, понижения температуры на 20°С в минуту до 0°С и повышения температуры на 5°С в минуту до 220°С.

На фиг.9 изображен профиль DSC комплекса, полученного в соответствии с примером 7 с использованием метода уравновешивания при 0°С, повышения температуры на 5°С в минуту до 240°С, затем понижения температуры на 5°С в минуту до 80°С.

На фиг.10 изображен профиль TG-DGT комплекса, полученного в соответствии с примером 7 с использованием метода повышения температуры на 5°С в минуту до 450°С, затем понижения температуры на 10°С в минуту до 80°С.

На фиг.11-16 изображено молекулярное моделирование минимизированной структуры комплекса включения пироксикам-β-циклодекстрин 1:2. В частности, на фиг.11 изображен вид сбоку с атомами водорода, на фиг.12 изображен вид сбоку без атомов водорода, на фиг.13 изображена полость со стороны бе