Производные тетрагидрокарбазолов, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Производные тетрагидрокарбазолов, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Х-рецепторы печени (LXR - сокр. от англ. Liver-X-Receptor) являются членами суперсемейства находящихся в ядре клетки рецепторов гормонов. Х-рецепторы печени активируются эндогенными оксистеролами и регулируют транскрипцию генов, контролируя различные каскады метаболических реакций.

Описаны два подтипа рецепторов, LXRα и LXRβ (Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91:10809-13). LXRα экспрессируется повсеместно, в то время как LXRβ предпочтительно экспрессируется метаболизирующими холестерин тканями, например, такими как печень, жировая ткань, кишечник, а также макрофагами. Х-рецепторы печени модулируют ряд физиологических откликов, включая регуляцию абсорбции холестерина, выведение холестерина (синтез желчных кислот) и транспорт холестерина посредством липопротеинов плазмы из периферических тканей в печень. Х-рецепторы печени также принимают участие в метаболизме глюкозы, метаболизме холестерина в головном мозге, дифференцировке клеток и воспалении.

В настоящее время приблизительно у половины всех пациентов с болезнью коронарных артерий имеется низкая концентрация в плазме холестерина липопротеинов высокой плотности (холестерин ЛПВП). Первостепенное значение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в противодействии атеросклерозу впервые было продемонстрировано 25 лет тому назад, что стимулировало исследование генетических факторов и факторов окружающей среды, которые влияют на уровень холестерин ЛПВП (Miller N. Е., Lipids 1978,13:914-9). Защитная функция ЛПВП является следствием их роли в процессе, определяющем обратный транспорт холестерина. ЛПВП связаны с удалением холестерина из клеток периферических тканей, включая вспененные клетки - макрофаги в атеросклеротических поражениях стенок артерий. ЛПВП доставляют свой холестерин в печень и метаболизирующие стерол органы для превращения в желчные кислоты и удаления из организма с экскрементами. Исследования показали, что показатель холестерин ЛПВП позволяет предсказать риск заболевания коронарных артерий независимо от уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (холестерин ЛПНП) (Gordon et al., Am. J. Med. 1977, 62:707-14).

В настоящее время по оценкам сравнительных возрастных показателей у американцев в возрасте 20 лет и старше установлено, что среди людей, у которых холестерин ЛПВП составляет менее 35 мг/дл, 16% - мужчины и 5,7% - женщины. Значительное повышение холестерина ЛПВП в настоящее время достигается приемом ниацина в составе различных композиций. Однако значительные нежелательные побочные эффекты ограничивают терапевтические возможности этого метода.

Установлено, что у более 90% из 14 миллионов пациентов с диагнозом диабет 2 типа отмечается избыточный вес или ожирение и значительная часть пациентов с диабетом типа 2 характеризуется отличающимися от нормы концентрациями липопротеинов. Исследования показали, что превышение суммарного холестерина>240 мг/дл составляет 37% у мужчин-диабетиков и 44% у женщин-диабетиков. Показатели холестерина ЛПНП>160 мг/дл характерны для 31% и 44% соответственно, и показатели холестерина ЛПВП<35 мг/дл характерны для 28% и 11% мужчин-диабетиков и женщин-диабетиков соответственно. Диабет представляет собой заболевание, при котором снижается способность пациента контролировать содержание глюкозы в крови вследствие частичного нарушения реакции на воздействие инсулина. Диабет 2 типа (T2D) также называют инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM), причем показано, что и в развитых странах это заболевание беспокоит 80-90% от суммарного количества пациентов с диабетом. При диабете типа 2 панкреатические островки Лангерганса продолжают продуцировать инсулин. Однако органы-мишени для воздействия инсулина, главным образом мускулатура, печень и жировая ткань, обладают значительной невосприимчивостью к стимуляции инсулином. Организм продолжает компенсировать продуцирование нефизиологичного высокого количества инсулина, которое в конечном счете снижается на поздних стадиях заболевания, в результате повреждения и истощения продуцирующей инсулин поджелудочной железы. Таким образом, диабет 2 типа представляет собой кардиоваскулярно-метаболический синдром, связанный с множеством болезненных проявлений, включая резистентность к инсулину, дислипидемию, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию и воспалительный атеросклероз.

Главные направления лечения дислипидемии и диабета в настоящее время в общем включают диету с низким содержанием жиров и с низким содержанием глюкозы, физические упражнения и снижение массы тела. Однако сопротивляемость заболеванию может быть ослаблена и вследствие этого при прогрессировании заболевания становится необходимым лечение различных дефицитов метаболизма с использованием агентов, модулирующих уровень липидов, например с использованием таких агентов, как статины и фибраты в случае дислипидемии и гипогликемические лекарственные средства, например сульфонилмочевины, метформин или сенсибилизаторы инсулина (агенты, повышающие чувствительность к инсулину) класса тиазолидиндиона (TZD) -агонисты PPARγ, в случае резистентности к инсулину. Последние исследования позволили установить, что модуляторы Х рецепторов печени могут представлять собой соединения, которые усиливают терапевтический потенциал, и как таковые модуляторы Х рецепторов печени способны улучшать профиль липидов и повышать содержание холестерина ЛПВП (Lund et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003, 23:1169-77). Также известно, что Х рецепторы печени контролируют отток холестерина из вспененных клеток макрофагов атеросклеротических повреждений, причем, как показано, агонисты Х рецепторов печени могут противодействовать развитию атеросклероза (Joseph, Tontonoz, Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7). Таким образом, модуляторы Х рецепторов печени могут быть эффективны при лечении атеросклеротических заболеваний, которые приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям и смертельным приступам и заболеваниям сердца. Последние исследования также подтвердили, что также независимо проявляется воздействие Х-рецепторов печени на резистентность к инсулину, в дополнение к защите от атеросклероза (Cao et aL, J Biol Chem. 2003, 278:1131-6). Таким образом, модуляторы Х-рецепторов печени также обладают значительным терапевтическим воздействием на повышение содержания ЛПВП, а также терапевтическим эффектом в отношении атеросклероза, в сочетании с дополнительным эффектом в отношении диабета, по сравнению с известными в настоящее время терапевтическими средствами.

Настоящее изобретение относится к новым модуляторам Х-рецепторов печени, к получению этих соединений и их применению в качестве лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

n означает целое число от 0 до 3;

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -SO₂Me, низшего алкила, трифторметокси, -OR¹¹, пиперидинила, пирролидинила и -N(R¹¹)(R¹¹), где R¹¹ независимо выбирают из низшего алкила и Н,

X¹, X², X³ и Х⁴ независимо выбирают из азота и углерода, при условии, что не более чем два из Х¹, Х², Х³ и Х⁴ могут одновременно означать азот, и в том случае, когда два из Х¹, Х², Х³ и Х⁴ означают азот, n означает 0, 1 или 2;

k означает целое число 0 или 1;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой Н, алкил или галоген;

R⁴ представляет собой арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен от одного до пяти заместителями, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, -OR⁴¹, низшего алкинила и NR⁴²R⁴³, где R⁴¹ представляет собой низший алкил или -Н,

R⁴² и R⁴³ независимо друг от друга представляют собой водород или алкил, или NR R представляет собой пиперидинил или пирролидинил, или R⁴ представляет собой алкил;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

причем указанный арил и гетероарил могут быть необязательно замещены в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и группы (CH₂)_vR⁵³, где

R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, низшего алкенила и алкиларила, причем указанный алкиларил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, -CN, галогеном, -COOR⁵⁴ и -CH₂OR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой алкил или -Н;

R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;

R⁵³ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -COOR⁵⁵, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -CH₂OH, -CN, CF₃, -CONH₂, -CH₂OR⁵⁵ или -CONR⁵⁵R⁵⁶, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, -Н, -С(O)арила, -С(O)алкила или -С(O)гетероарила, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, С(O)CF₃, -С(O)арила, -С(O)алкила, -С(O)гетероарила, алкиларила и алкилгетероарила, и где указанный арил, гетероарил, алкиларил и алкилгетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более алкилом, -CN, галогеном, -COOR⁵⁷ и группой -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;

или R⁵³ представляет собой арил, который может быть необязательно замещен следующим радикалом: бензилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, гидрокси-(низший алкил), галоген, карбамоил, низший алкилкарбамоил, ди-(низший алкил)-карбамоил,

m означает целое число от 0 до 2;

v означает целое число от 0 до 4;

и к их фармацевтически приемлемым солям и/или фармацевтически приемлемым сложным эфирам.

Как обнаружено, новые соединения согласно настоящему изобретению связываются и селективно активируют рецепторы печени LXRα или LXRβ или совместно активируют LXRα и LXRβ. Таким образом, абсорбция холестерина снижается, содержание холестерина ЛПВП повышается и проявления воспалительного атеросклероза уменьшаются. Поскольку модуляторы Х-рецепторов печени оказывают разнообразное воздействие на комбинированную дислипидемию и гомеостаз холестерина, новые соединения согласно настоящему изобретению обладают усиленным терапевтическим потенциалом по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники. Эти соединения могут быть использованы для лечения и профилактики заболеваний, которые опосредованы агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ. Такие заболевания включают повышенный уровень липидов и холестерина, в частности низкий уровень холестерина ЛПВП, высокий уровень холестерина ЛПНП, атеросклеротические заболевания, диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемию, болезнь Альцгеймера, сепсис (общая гнойная инфекция) и воспалительные заболевания, например, такие как колит, панкреатит, холестаз (застой желчи)/фиброз печени, и заболевания, при которых имеется воспалительный компонент, например, такие как болезнь Альцгеймера или сниженная/поддающаяся улучшению когнитивная функция. Новые соединения согласно настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы для лечения и профилактики возрастной дегенерации желтого пятна сетчатки.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению такого соединения в качестве терапевтически активного соединения, а также к применению таких соединений для получения лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, которые опосредованы агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I. В дополнение, настоящее изобретение относится к способу профилактики или терапевтического лечения заболеваний, опосредованных агонистами рецепторов LXRα и/или LXRβ, например, таких как повышенный уровень липидов и холестерина, в частности низкий уровень холестерина ЛПВП, высокий уровень холестерина ЛПНП, атеросклеротические заболевания, диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемия, болезнь Альцгеймера, сепсис (общая гнойная инфекция), и воспалительные заболевания, например, такие как колит, панкреатит, холестаз (застой желчи)/фиброз печени, и заболевания, при которых имеется воспалительный компонент, например, такие как болезнь Альцгеймера или сниженная/поддающаяся улучшению когнитивная функция, указанный способ включает введение соединения формулы I человеку или животному.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

n означает целое число от 0 до 3;

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -SO₂Me, низшего алкила, трифторметокси, -OR¹¹, пиперидинила, пирролидинила и -N(R¹¹)(R¹¹), где R¹¹ независимо выбирают из низшего алкила и Н,

X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбирают из азота и углерода, при условии, что не более, чем два из X¹, X², X³ и X⁴ могут одновременно означать азот, и в том случае, когда два из X¹, X², X³ и X⁴ означают азот, n означает 0, 1 или 2;

k означает целое число 0 или 1;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой Н, алкил или галоген;

R⁴ представляет собой арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен от одного до пяти заместителями, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, -OR⁴¹, низшего алкинила и NR⁴²R⁴³, где R⁴¹ представляет собой низший алкил или -Н,

R⁴² и R⁴³ независимо друг от друга представляют собой водород или алкил, или

NR⁴²R⁴³ представляет собой пиперидинил или пирролидинил, или R⁴ представляет собой алкил;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

причем указанный арил и гетероарил необязательно замещены в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (CH₂)_vR⁵³, где

R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, низшего алкенила и алкиларила, причем указанный алкиларил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, -CN, галогеном, -COOR⁵⁴ и -CH₂OR⁵⁴, где R представляет собой алкил или -Н;

R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;

R⁵³ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -COOR, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -СН₂ОН, -CN, CF₃, -CONH₂, -CH₂OR⁵⁵ или -CONR⁵⁵R⁵⁶, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, -Н, -С(O)арил, -С(O)алкил или -С(O)гетероарил, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, С(O)CF₃, -С(O)арила, -С(O)алкила, -С(O)гетероарила, алкиларила и алкилгетероарила, и где указанный арил, гетероарил, алкиларил и алкилгетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более алкилом, группой -CN, галогеном, группой

-COOR⁵⁷ и -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;

или R⁵³ представляет собой арил, который может быть необязательно замещен радикалом бензилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, гидрокси-(низший алкил), галоген, карбамоил, низший алкилкарбамоил, ди-(низший алкил)карбамоил,

m означает целое число от 0 до 2;

v означает целое число от 0 до 4;

и к их фармацевтически приемлемым солям и/или фармацевтически приемлемым сложным эфирам.

Предпочтительными соединениями формулы (I), как определено выше, являются такие соединения, где

n означает целое число от 0 до 3;

R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -SO₂Me, низший алкил, трифторметокси, -OR¹¹ и -N(R¹¹)(R¹¹), где R¹¹ независимо выбирают из низшего алкила и Н;

X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбирают из азота и углерода, при условии, что не более чем два из X¹, X², X³ и X⁴ могут одновременно означать азот, и в том случае, когда два из X¹, X², X³ и X⁴ означают азот, n означает 0, 1 или 2;

k означает целое число 0 или 1;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой Н, алкил или галоген;

R⁴ представляет собой арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен от одного до пяти заместителями, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила и -OR⁴¹, где R⁴¹ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁴ представляет собой алкил;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

причем указанный арил и гетероарил необязательно замещены в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (CH₂)_vR⁵³, где

R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, аллила и алкиларила, указанный алкиларил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, группой -CN, галогеном, группой -COOR⁵⁴ и группой -CH₂OR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой алкил или -Н;

R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;

R⁵³ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -COOR⁵⁵, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -CH₂OH, -CN, -CONH₂, -CH₂OR⁵⁵ или -CONR⁵⁵R⁵⁶, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, -Н, -С(O)арил, -С(O)алкил или -С(O)гетероарила, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, -С(O)арила, -С(O)алкила, -С(O)гетероарила, алкиларила и алкилгетероарила, и где указанный арил, гетероарил, алкиларил и алкилгетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более алкилом, группой -CN, галогеном, группой -COOR⁵⁷ и группой -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;

m означает целое число от 0 до 2;

v означает целое число от 0 до 4;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Если не указано иное, то для установления значения и объема различных терминов, используемых в тексте настоящей заявки, и для иллюстрации возможных случаев использования таких терминов следует использовать приведенные ниже определения.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными.

Термин "алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к линейному или разветвленному, моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода. Группы низший алкил, такие как описано ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин "низший алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к линейному или разветвленному, моновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Значение этого термина дополнительно может быть проиллюстрировано такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

Термин "низший алкенил", по отдельности или в комбинации, означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, включающий олефиновую связь и от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 6, особенно предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-бут-2-енил и изобутенил.

Термин "низший алкинил", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, включающий тройную связь и до 7, предпочтительно до 4, атомов углерода, например 2-пропинил или этинил.

Термин "циклоалкил" относится к моновалентному карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, например к таким радикалам, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "арил" относится или к ароматической моноциклической системе, содержащей шесть атомов углерода, или к ароматической бициклической системе, содержащей 10 атомов углерода. Например, термин арил включает фенильную или нафтильную кольцевую систему, предпочтительно фенильную группу. Термин "алкиларил" относится к арильной группе, которая присоединяется через алкильную группу, например, такую как бензил.

Термин "гетероарил" относится к ароматической 5- или 6-членной кольцевой системе, которая может включать 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, например, к такой как фурил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изооксазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Термин "гетероарил" также включает гетероарил, как определено выше, конденсированный (сопряженный) с одним или более другим циклом, представляющим собой гетероциклил, арил, или гетероарил, например бензотиазолил. Термин "алкилгетероарил" относится к гетероарильной группе, которая присоединяется через алкильную группу.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включают соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, например, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота (бутандикислота), винная кислота, метансульфоновая кислота, н-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые нетоксичны по отношению к живым организмам. Предпочтительными солями являются фосфаты, цитраты, фумараты, формиаты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфоновой кислоты.

Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" включает сложные эфиры соединений формулы (I), в которых гидроксигруппы превращены в соответствующие сложноэфирные группы с использованием неорганических или органических кислот, например, таких как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота (бутандикислота), винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые нетоксичны по отношению к живым организмам.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), где каждый из X¹, X², X³ и X⁴ представляет собой углерод. Также предпочтительны соединения формулы (I), где Х¹ означает азот, и каждый из Х², Х³ и Х⁴ представляет собой углерод.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительны такие соединения формулы (I), где n означает 1, X² представляет собой углерод и группа R¹ непосредственно присоединена к Х² - углероду. Соединения, где R выбирают из группы, состоящей из галогена, предпочтительно Cl, циано, нитро, SO₂Me, низшего алкила и N(Me)₂, являются более предпочтительными. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям, где R¹ выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, SO₂Me, низшего алкила, N(Me)₂, NHMe и пиперидинила.

Также предпочтительны такие соединения формулы (I), где R¹ представляет собой галоген. Особенно предпочтительны такие соединения формулы (I), где R¹ представляет собой Cl.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы (I), где n означает 2. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительны соединения формулы (I), где n означает 2 и каждый R¹ представляет собой галоген. Более предпочтительно Х² представляет собой углерод, и одна из двух групп R¹ непосредственно присоединена к Х²-углероду.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительны соединения формулы (I), где k означает 0 или 1, более предпочтительно, где k означает 0. Соединения, где k означает 0 и где k означает 1, по отдельности образуют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения R³ в формуле (I) представляет собой Н, галоген или метил. Предпочтительно R³ представляет собой F или метил. Заместители F и метил по отдельности образуют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, как определено выше, где R⁴ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен от одного до пяти заместителями, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, -OR⁴¹, низшего алкинила и NR⁴²R⁴³, где R⁴¹ представляет собой низший алкил или -Н, R⁴² и R⁴³ независимо друг от друга представляют собой водород или алкил, или NR⁴²R⁴³ представляет собой пиперидинил или пирролидинил, или R⁴ представляет собой низший алкил

Соединения, как определено выше, где R⁴ выбирают из группы, состоящей из нафтила, пиридинила, метила, фенила или моно- или дизамещенного фенила, где заместитель у фенила представляет собой галоген, N(низший алкил)₂ или OR⁴¹, и где R⁴¹ является таким, как определено выше, также предпочтительны.

Также являются предпочтительными такие соединения формулы (I), где R⁴ представляет собой арил, гетероарил или низший алкил.

Кроме того, предпочтительны такие соединения формулы (I), где R⁴ выбирают из группы, состоящей из нафтила, пиридинила, метила, фенила или моно- или дизамещенного фенила, где заместитель у фенила представляет собой галогено или OR⁴¹, и где R⁴¹ представляет собой низший алкил или водород.

Также предпочтительны такие соединения согласно настоящему изобретению, где

R⁴ представляет собой арил или гетероарил, который необязательно замещен в одном или более положениях низшим алкилом. В частности, предпочтительны такие соединения, где R⁴ выбирают из группы, состоящей из фенила; моно- или дизамещенного фенила, где один или более заместителей представляют собой галогено или OR⁴¹; нафтил; пиридинил или метил. Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где R⁴ представляет собой фенил или моно- или дизамещенный фенил, где указанный один или более заместителей представляют собой галоген, более предпочтительно R⁴ представляет собой фенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил или 3,4-дифторфенил. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, как описано выше, где R⁴ представляет собой фенил, 3-бромофенил или 3-диметиламинофенил.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению R⁵ выбирают из группы, состоящей из

указанный гетероарил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (СН₂)_vR⁵³, где R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила и алкиларила, указанный алкиларил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более низшим алкилом, -CN, галогеном, -COOR⁵⁴ и -CH₂OR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой алкил или -Н; R⁵² представляет собой низший алкил или -Н;

R⁵³ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -COOR⁵⁵, -N(R⁵⁵)(R⁵⁶), -CH₂OH, -CN, -CONH₂, -CH₂OR⁵⁵ или -CONR⁵⁵R⁵⁶, где R⁵⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила,-Н, -С(O)арила, -С(O)алкила или -С(O)гетероарила, и R⁵⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, -С(O)арила, -С(O)алкила, -С(O)гетероарила, алкиларила и алкилгетероарила, и где указанный арил, гетероарил, алкиларил и алкилгетероарил являются необязательно замещенными в одном или более положениях одним или более алкилом, группой -CN, галогеном, группой -COOR и группой -CH₂OR⁵⁷, где R⁵⁷ представляет собой низший алкил или -Н, или R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему;

m означает целое число от 0 до 2; и

v означает целое число от 0 до 4. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения m означает 0.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом соединения R выбирают из группы, состоящей из:

где R⁵¹ выбирают из группы, состоящей из Н; алкила; алкиларила, необязательно моно- или дизамещенного одним или более низшим алкилом, группой -CN, галогеном или группой -COOR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой алкил или -Н; и R⁵² представляет собой низший алкил или Н, и где m имеет значения, указанные выше.

В качестве альтернативы предпочтительны соединения формулы (I), где R⁵ выбирают из группы, состоящей из:

указанный гетероарил необязательно замещен в одном или более положениях одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила и (СН₂)_vR⁵³, где m, v и R⁵³ являются такими, как указано выше. Более предпочтительно гетероарил выбирают из группы, состоящей из:

где v и R⁵³ являются такими, как указано выше, R⁵⁸ независимо выбирают из Н, галогена и низшего алкила, D представляет собой О или S, и D представляет собой О, S или NR⁵⁸, и где в том случае, когда указанное соединение содержит две группы (CH₂)_vR⁵³, указанные группы могут быть необязательно соединены с другими атомами, к которым они присоединены с образованием кольцевой системы.

Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются такие соединения формулы (I), где R⁵ выбирают из группы, состоящей из следующего:

где арил выбирают из группы, состоящей из:

и где R⁵³ является таким, как указано выше,

X⁵, X⁶, X⁷ и X⁸ выбирают из углерода и азота при условии, что не более чем два из X⁵, X⁶, X⁷ и X⁸, могут одновременно означать N, и где m и v являются такими, как указано выше. Предпочтительно m означает 0. Предпочтительно арил представляет собой фенил, замещенный группой -(CH₂)_vR⁵³, где R⁵³ и v являются такими, как описано выше.

Предпочтительными соединениями, как определено выше, являются такие соединения, где R⁵ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из оксадиазолила, оксазолила и бензотиазолила, указанный гетероарил необязательно замещен низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом или фенилом, указанный фенил необязательно замещен группой карбокси, низшим алкилкарбонилом, карбамоилом или группой ди(низший алкил)карбамоил. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых R⁵ представляет собой 5-метил-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(метиловый эфир 4-бензойной кислоты)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(4-бензойная кислота)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(4-бензамид)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(4-диметилбензамид)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 4-(метиловый эфир карбоновой кислоты)оксазо-2-ил или бензотиазол-2-ил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) также являются соединения формулы (Ia):

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, k, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как указано выше. Предпочтительно R³ представляет собой галоген или алкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями формулы (I) также являются соединения формулы (Ib):

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, k, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как указано выше. Предпочтительно R представляет собой галоген или алкил.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой m принимает значение ноль.

Предпочтительные соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, которые выбирают из следующей группы соединений:

метиловый эфир бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты;

метиловый эфир бензолсульфонил-(6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-нитро-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[3,2-b]индол-7-ил)пропионовой кислоты;

(RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(6-метансульфонил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(8-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро- 1Н-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонилфтор-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)уксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,2-b]индол-7-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-7-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(6-бромо-5-фтор-2,3,4,9-тетрагидро- 1H-карбазол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-бромо-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-циано-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)-2-бензолсульфонил-2-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)пропионовой кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-1,2,3,4-тетрагидро-циклопента[b]индол-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(5-хлор-1,2,3,8-тетрагидро-4,8-диазациклопента[а]инден-2-ил)фторуксусной кислоты;

метиловый эфир (RS,SR)бензолсульфонил-(7-бромо-6-фтор-1,2,3,4-тетр