Циклическое производное амина, содержащее замещенную алкильную группу

Циклическое производное амина, содержащее замещенную алкильную группу

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые проявляют активность в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов, к их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам.

Уровень техники

В последнее время, в связи со старением населения и изменениями культуры питания и образа жизни, заметно возросло количество пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поскольку тромботические заболевания, такие как церебральный инфаркт, инфаркт миокарда и заболевания периферического кровообращения, составляют не только большое число заболеваний, но также приводят к неблагоприятному прогнозу и ограничению активности в повседневной жизни, пациент, страдающий этими заболеваниями, личностно недееспособен и лишен гражданской дееспособности. Хорошо известно, что непосредственными причинами этих заболеваний являются ангиостеноз, вызванный тромбообразованием вследствие активации тромбоцитов (адгезия к поврежденным участкам кровеносных сосудов, высвобождение физиологически активных веществ, коагулирование и так далее), и связанная с ангиостенозом ишемия. Таким образом, антитромботические агенты, ингибирующие активацию тромбоцитов, играют важную роль для профилактики возникновения и рецидива этих заболеваний, а также при их лечении. Кроме того, в будущем, эти агенты будут иметь еще большее значение, поскольку количество пациентов с тромботическими заболеваниями возрастает.

Некоторые биологические вещества, связанные с агрегацией тромбоцитов, например, такие как аденозин 5'-дифосфат (ADP), тромбоксан A₂ (TXA₂), коллаген, серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) и тому подобные, хорошо известны. Более того, рецепторы P2Y₁ и P2Y₁₂ известны в качестве рецепторов ADP. Некоторые существующие антитромботические средства оказывают антагонистическое действие на эти рецепторы. Примерами таких антитромботических средств являются тиклопидин и клопидогрел, которые имеют тиенопиридиновые структуры.

Кроме того, соединения, описанные в патентных документах 1 и 2, известны как соединения, имеющие не-тиенопиридиновые структуры и оказывающие антагонистическое действие на рецепторы ADP. Тем не менее, существуют определенные проблемы, в том смысле, что эти соединения являются химически нестабильными или только слабоактивными.

Патентный документ 1: WO98/08811

Патентный документ 2: WO99/43648

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

С целью разработки новых антитромботических агентов авторы настоящего изобретения тщательно исследовали химически стабильные соединения, имеющие не-тиенопиридиновые структуры и проявляющие активность в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов, и обнаружили, что соединения, имеющие общую формулу (I), по настоящему изобретению, их фармакологически приемлемые соли и пролекарства обладают желаемыми свойствами, и таким образом создали настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу (I), их фармакологически приемлемым солям или их пролекарствам; фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных компонентов соединения, имеющие общую формулу (I), их фармакологически приемлемые соли или пролекарства (в частности, к фармацевтическим композициям для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола); к применению соединения, имеющего общую формулу (I), его фармакологически приемлемых солей или пролекарств при получении фармацевтических композиций (в частности, фармацевтических композиций для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола); применению соединений, имеющих общую формулу (I), их фармакологически приемлемых солей или пролекарств для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола; и к способам профилактики или терапии заболеваний (в частности, заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола) путем введения фармакологически эффективной дозы соединений, имеющих общую формулу (I), их фармакологически приемлемых солей или пролекарств теплокровным животным (в частности, человеку).

Способы решения задач изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу (I), представленную ниже,

[где R¹ представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу, которая может быть замещенной (указанный заместитель представляет собой атом галогена или С1-С6 алкоксигруппу), C3-C6 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной (указанный заместитель представляет собой атом галогена или С1-С6 алкоксигруппу), С1-С6 алкоксигруппу, которая может быть замещенной (указанный заместитель представляет собой атом галогена или С1-С6 алкоксигруппу), или C6-C10 арильную группу, которая может быть замещенной (указанный заместитель представляет собой атом галогена, С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкоксигруппу, цианогруппу или нитрогруппу);

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, цианогруппу, С1-С6 алкильную группу, галоген С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкильную группу, замещенную гетероарильной группой, С1-С6 алкоксигруппу, галоген С1-С6 алкоксигруппу, гидрокси С1-С6 алкильную группу, С2-С12 алкоксиалкильную группу, формильную группу, C2-C7 алканоильную группу, C4-C7 циклоалкилкрбонильную группу, C2-C7 алкилкарбамоильную группу, ди(C1-C6 алкил)карбамоильную группу, группу формулы R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- {где R⁴ представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, С1-С6 алкильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и, каждый представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и m равно целому числу от 0 до 5}, группу формулы R⁷-CO-(CH₂)_l-N(R⁸)- {где R⁷ представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, С1-С6 алкильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R⁸ представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и l равно целому числу от 0 до 5} или сульфамоил C1-C6 алкильную группу;

R³ представляет собой замещенную C1-C6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой C6-C10 арильную группу или C6-C10 арильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α>; гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены от 1 до 4 оксогруппами); гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α>; или заместитель, выбранный из <группы заместителей β>}, или гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены от 1 до 4 оксогруппами);

каждый X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6 алкильную группу, галоген С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкоксигруппу или галоген С1-С6 алкоксигруппу;

n равно целому числу от 0 до 2,

<группа заместителей α> включает атом галогена, аминогруппу, карбоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, цианогруппу, гидроксильную группу, нитрогруппу, С1-С6 алкильную группу, галоген С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкильную группу, замещенную гетероарильной(ыми) группой(ами), С1-С6 алкоксигруппу, галоген С1-С6 алкоксигруппу, гидрокси С1-С6 алкильную группу, С2-С12 алкоксиалкильную группу, формильную группу, C2-C7 алканоильную группу, C4-C7 циклоалкилкрбонильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, C2-C7 алкилкарбамоильную группу, ди(C1-C6 алкил)карбамоильную группу, группу формулы R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- {где R⁴ представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, С1-С6 алкильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и, каждый представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и m равно целому числу от 0 до 5} и сульфамоил C1-C6 алкильную группу; и

<группа заместителей β> включает атом галогена, аминогруппу, карбоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, цианогруппу, гидроксильную группу, нитрогруппу, С1-С6 алкоксигруппу, галоген С1-С6 алкоксигруппу, формильную группу, C2-C7 алканоильную группу, C4-C7 циклоалкилкарбонильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, C2-C7 алкилкарбамоильную группу, ди(C1-C6 алкил)карбамоильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C1-C6 алкокси)аминокарбонильную группу, группу формулы R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- {где R⁹ представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, С1-С6 алкильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R¹⁰ представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 0 до 5} и сульфамоил C1-C6 алкильную группу], их фармакологически приемлемые соли или пролекарства.

Соединение, имеющее общую формулу (I), представленную выше, его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство представляет собой, предпочтительно,

(1) соединение, где R¹ представляет собой С1-С6 алкильную группу, галоген С1-С6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, галоген C3-C6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(2) соединение, где R¹ представляет собой C3-C6 циклоалкильную группу, галоген C3-C6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(3) соединение, где R¹ представляет собой C3-C6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(4) соединение, где R¹ представляет собой циклопропильную группу или метоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(5) соединение, где R¹ представляет собой циклопропильную группу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(6) соединение, где R² представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(7) соединение, где R² представляет собой атом водорода или метильную группу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(8) соединение, где R² представляет собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(9) соединение, где R³ представляет собой замещенную C1-C6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами), гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> или заместитель, выбранный из <группы заместителей β>}, или гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами), его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(10) соединение, где R³ представляет собой замещенную C1-C6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой 4-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α1> (указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной оксогруппой), гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α1>, карбоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, цианогруппу, гидроксильную группу, С1-С6 алкоксигруппу или группу формулы R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- (где R⁹ представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R¹⁰ представляет собой С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 5)}, или 4-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из <группы заместителей α1> (указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной оксогруппой), и

<группа заместителей α1> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C7 алкоксикарбонильной группы и группы формулы R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- (где R⁴ представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R⁵ и R⁶, каждый, представляет собой атом водорода; и m равно целому числу от 0 до 5), его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(11) соединение, где R³ представляет собой замещенную C1-C3 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или тетразолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α2> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), карбоксигруппу, C2-C4 алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу или группу формулы R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- (где R⁹ представляет собой гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу; R¹⁰ представляет собой C1-C3 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3)}, или пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из <группы заместителей α2> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), и

<группа заместителей α2> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C4 алкоксикарбонильной группы и группы формулы R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- (где R⁴ представляет собой гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу, R⁵ и R⁶, каждый, представляет собой атом водорода, и m равно целому числу от 0 до 2), его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(12) соединение, где R³ представляет собой замещенную метильную или этильную группу {указанный заместитель представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или пиразолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α3> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), карбоксигруппу или группу формулы R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- (где R⁹ представляет собой гидроксильную группу, метоксигруппу или этоксигруппу; R¹⁰ представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3), и

<группа заместителей α3> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, карбоксиметильной группы, метоксикарбонилметильной группы, этоксикарбонилметильной группы, 2-(карбокси)этильной группы, 2-(метоксикарбонил)этильной группы и 2-(этоксикарбонил)этильной группы, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(13) соединение, где X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ представляют собой, независимо, атом водорода или атом галогена, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(14) соединение, где X¹ и X² представляют собой, независимо, атом водорода или атом галогена; и X³, X⁴ и X⁵ представляют собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(15) соединение, где X¹ представляет собой атом галогена; и X², X³, X⁴ и X⁵ представляют собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(16) соединение, где X¹ представляет собой атом фтора; и X², X³, X⁴ и X⁵ представляют собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(17) соединение, где n равно 0 или 1, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства; и

(18) соединение, где n равно 1, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства.

Кроме того, в каждой группе (1)-(5), (6)-(8), (9)-(12), (13)-(16) и (17)-(18), описанной выше, более предпочтительное соединение обозначено большим числом [аналогичный принцип применяется к каждой группе (19)-(22), описанной ниже]. Соединение, полученное выбором R¹ из каждой группы (1)-(5); R² из каждой группы (6)-(8); R³ из каждой группы (9)-(12); X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ из каждой группы (13)-(16); и n из каждой группы (17)-(18), соответственно, и последующего произвольного объединения этих выбранных групп, также является предпочтительным, и может представлять собой, например, следующее:

(19) соединение, где R¹ представляет собой C3-C6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу;

R² представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу;

R³ представляет собой замещенную C1-C6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами), гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α>, или заместителем, выбранным из <группы заместителей β>}, или гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами);

X¹ и X² представляют собой, независимо, атом водорода или атом галогена;

X³, X⁴, и X⁵ представляют собой атом водорода; и

n равно 0 или 1, его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство;

(20) соединение, где R¹ представляет собой циклопропильную группу или метоксигруппу;

R² представляет собой атом водорода или метильную группу;

R³ представляет собой замещенную C1-C6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой 4-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α1> (указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной оксогруппой), гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α1>, карбоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, цианогруппу, гидроксильную группу, С1-С6 алкоксигруппу или группу формулы R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- (где R⁹ представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R¹⁰ представляет собой С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 5)}, или 4-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из <группы заместителей α1> (указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной оксогруппой), и

<группа заместителей α1> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C7 алкоксикарбонильной группы и группы формулы R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- (где R⁴ представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R⁵ и R⁶, каждый, представляет собой атом водорода; и m равно целому числу от 0 до 5);

X¹ представляет собой атом галогена;

X², X³, X⁴ и X⁵ представляют собой атом водорода; и

n равно 1, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;

(21) соединение, где R¹ представляет собой циклопропильную группу;

R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой замещенную C1-C3 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или тетразолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α2> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), карбоксигруппу, C2-C4 алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу или группу формулы R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- (где R⁹ представляет собой гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу; R¹⁰ представляет собой C1-C3 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3)}, или пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из <группы заместителей α2> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), и

<группа заместителей α2> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C4 алкоксикарбонильной группы и группы формулы R⁴-CO-CR⁵R⁶-(CH₂)_m- (где R⁴ представляет собой гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу, R⁵ и R⁶, каждый, представляет собой атом водорода, и m равно целому числу от 0 до 2);

X¹ представляет собой атом фтора;

X², X³, X⁴ и X⁵ представляют собой атом водорода; и

n равно 1, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства, и

(22) соединение, где R¹ представляет собой циклопропильную группу;

R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой замещенную метильную или этильную группу {указанный заместитель представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или пиразолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α3> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), карбоксигруппу или группу формулы R⁹-CO-(CH₂)_k-N(R¹⁰)- (где R⁹ представляет собой гидроксильную группу, метоксигруппу или этоксигруппу; R¹⁰ представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3), и

<группа заместителей α3> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, карбоксиметильной группы, метоксикарбонилметильной группы, этоксикарбонилметильной группы, 2-(карбокси)этильной группы, 2-(метоксикарбонил)этильной группы и 2-(этоксикарбонил)этильной группы;

X¹ представляет собой атом фтора;

X², X³, X⁴ и X⁵ представляют собой атом водорода; и

n равно 1, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства.

Кроме того, другой аспект настоящего изобретения относится к лекарственному средству, содержащему соединение, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства, описанному в (1)-(22) выше (предпочтительно, антитромботическое средство); применению соединения, его фармакологически приемлемых солей или его пролекарств для получения фармацевтических композиций; применению соединения, его фармакологически приемлемых солей или его пролекарств для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола; и способам профилактики или терапии заболеваний (в частности заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола) путем введения фармакологически эффективной дозы соединения, его фармакологически приемлемых солей или его пролекарств теплокровным животным (в частности, человеку).

«C1-C6 алкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, неопентильная, 1-этилпропильная, гексильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная или 2-этилбутильная группа, и представляет собой, предпочтительно, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно, метильную или этильную группу, и, наиболее предпочтительно, метильную группу.

«Атом галогена» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, и, предпочтительно, атом фтора или атом хлора, и, более предпочтительно, атом фтора.

«C1-C6 алкоксигруппа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, где указанная «C1-C6 алкильная группа» связана с атомом кислорода и может представлять собой, например, алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, н-гексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутокси группа, и представляет собой, предпочтительно, алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и, наиболее предпочтительно, метокси или этокси группу.

«C3-C6 циклоалкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, 3-6-членную насыщенную циклическую углеводородную группу, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа, и представляет собой, предпочтительно, циклопропильную группу.

«C6-C10 арильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, такую как фенильная или нафтильная группа, и представляет собой, предпочтительно, фенильную группу.

«C2-C7 алкоксикарбонильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, алкоксикарбонильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, н-пентилоксикарбонильная, изопентилоксикарбонильная, 2-метилбутоксикарбонильная, неопентилоксикарбонильная, н-гексилоксикарбонильная, 4-метилпентилоксикарбонильная, 3-метилпентилоксикарбонильная, 2-метилпентилоксикарбонильная, 3,3-диметилбутоксикарбонильная, 2,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,1-диметилбутоксикарбонильная, 1,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,3-диметилбутоксикарбонильная или 2,3-диметилбутоксикарбонильная группа, и представляет собой, предпочтительно, алкоксикарбонильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, более предпочтительно, алкоксикарбонильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, еще более предпочтительно, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу.

«Галоген C1-C6 алкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C1-C6 алкильная группа» замещена атомом(ами) галогена, и может представлять собой, например, трифторметильную, трихлорметильную, дифторметильную, дихлорметильную, дибромметильную, фторметильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 2-бромэтильную, 2-хлорэтильную, 2-фторэтильную, 2-йодэтильную, 3-хлорпропильную, 4-фторбутильную, 6-йодгексил или 2,2-дибромэтильную группу, и представляет собой, предпочтительно, трифторметильную группу.

«Гетероарильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, 5-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атом(ов) серы, атом(ов) кислорода и/или атом(ов) азота, такую как фурильная, тиенильная, пирролильная, пиразолильная, имидазолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, триазолильная, тетразолильная, тиадиазолильная, оксадиазолильная, пиранильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная или пиразинильная группа, или ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с другими циклическими группами, такую как изоиндолильная, индолильная, изохинолильная и хинолильная группа, и представляет собой, предпочтительно, 5-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, и, более предпочтительно, пиразолильную, триазолильную или тетразолильную группу.

«Галоген C1-C6 алкоксигруппа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C1-C6 алкоксигруппа» замещена атомом(ами) галогена, и может представлять собой, например, трифторметокси, трихлорметокси, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, фторметокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-бромэтокси, 2-хлорэтокси, 2-фторэтокси или 2,2-дибромэтоксигруппу, и представляет собой, предпочтительно, 2-бромэтокси, 2-хлорэтокси или 2-фторэтокси группу.

«Гидрокси C1-C6 алкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C1-C6 алкильная группа» замещена гидроксильной группой(ами), и может представлять собой, например, гидроксиметильную, 1-гидроксиэтильную, 2-гидроксиэтильную, 1-гидрокси-2-метилэтильную, 2-гидрокси-2-метилэтильную, 1-гидроксипропильную, 2-гидроксипропильную, 3-гидроксипропильную, 1-гидроксибутильную, 2-гидроксибутильную, 3-гидроксибутильную, 4-гидроксибутильную, 5-гидроксипентильную или 6-гидроксигексильную группу, и представляет собой, предпочтительно, гидроксиметильную, 2-гидроксиэтильную или 3-гидроксипропильную группу.

«C2-C12 алкоксиалкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C1-C6 алкоксигруппа» связана с вышеуказанной «C1-C6 алкильной группой» и может представлять собой, например, метоксиметильную, этоксиметильную, н-пропоксиметильную, изопропоксиметильную, н-бутоксиметильную, изобутоксиметильную, втор-бутоксиметильную, трет-бутоксиметильную, н-пентилоксиметильную, изопентилоксиметильную, 2-метилбутоксиметильную, неопентилоксиметильную, н-гексилоксиметильную, 4-метилпентилоксиметильную, 3-метилпентилоксиметильную, 2-метилпентилоксиметильную, 3,3-диметилбутоксиметильную, 2,2-диметилбутоксиметильную, 1,1-диметилбутоксиметильную, 1,2-диметилбутоксиметильную, 1,3-диметилбутоксиметильную, 2,3-диметилбутоксиметильную, 2-метоксиэтильную, 2-этоксиэтильную, 2-(н-пропокси)этильную, 2-(изопропокси)этильную, 2-(н-бутокси)этильную, 2-(изобутокси)этильную, 2-(втор-бутокси)этильную, 2-(трет-бутокси)этильную, 2-(н-пентилокси)этильную, 2-(изопентилокси)этильную, 2-(2-метилбутокси)этильную, 2-(неопентилокси)этильную, 2-(н-гексилокси)этильную, 2-(4-метилпентилокси)этильную, 2-(3-метилпентилокси)этильную, 2-(2-метилпентилокси)этильную, 2-(3,3-диметилбутокси)этильную, 2,2-диметилбутоксиэтильную, 1,1-диметилбутоксиэтильную, 1,2-диметилбутоксиэтильную, 1,3-диметилбутоксиэтильную или 2,3-диметилбутоксиэтильную группу, и представляет собой, предпочтительно, алкоксиалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, более предпочтительно, метоксиметильную или метоксиэтильную группу.

«C2-C7 алканоильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, такую как ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, гексаноильную или гептаноильную группу, и представляет собой, предпочтительно, алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, более предпочтительно, алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, еще более предпочтительно, ацетильную группу.

«C4-C7 циклоалкилкарбонильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C3-C6 циклоалкильная группа» связана с карбонильной группой, и может представлять собой, например, циклопропилкарбонильную, циклобутилкарбонильную, циклопентилкарбонильную или циклогексилкарбонильную группу, и представляет собой, предпочтительно, циклопропилкарбонильную группу.

«C2-C7 алкилкарбамоильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой одна «C1-C6 алкильная группа» связана с карбамоильной группой, и может представлять собой, например, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, пропилкарбамоильную, изопропилкарбамоильную, бутилкарбамоильную, изобутилкарбамоильную, втор-бутилкарбамоильную, трет-бутилкарбамоильную, пентилкарбамоильную, изопентилкарбамоильную, 2-метилбутилкарбамоильную, неопентилкарбамоильную, 1-этилпропилкарбамоильную, гексилкарбамоильную, 4-метилпентилкарбамоильную, 3-метилпентилкарбамоильную, 2-метилпентилкарбамоильную, 1-метилпентилкарбамоильную, 3,3-диметилбутилкарбамоильную, 2,2-диметилбутилкарбамоильную, 1,1-диметилбутилкарбамоильную, 1,2-диметилбутилкарбамоильную, 1,3-диметилбутилкарбамоильную, 2,3-диметилбутилкарбамоильную или 2-этилбутилкарбамоильную группу, и представляет собой, предпочтительно, алкилкарбамоильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, и, более предпочтительно, метилкарбамоильную или этилкарбамоильную группу.

«Ди(C1-C6 алкил)карбамоильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой карбамоильная группа дизамещена двумя «C1-C6 алкильными группами», и может представлять собой, например, диметилкарбамоильную, метилэтилкарбамоильную, диэтилкарбамоильную, ди-н-пропилкарбамоильную, диизопропилкарбамоильную, N-(н-пропил)-N-этилкарбамоильную, ди-н-бутилкарбамоильную, диизобутилкарбамоильную, ди-втор-бутилкарбамоильную, ди-трет-бутилкарбамоильную, ди-н-пентилкарбамоильную, диизопентилкарбамоильную, ди-2-метилбутилкарбамоильную, динеопентилкарбамоильную, ди-1-этилпропилкарбамоильную, ди-н-гексилкарбамоильную, ди-4-метилпентилкарбамоильную, ди-3-метилпентилкарбамоильную, ди-2-метилпентилкарбамоильную, ди-1-метилпентилкарбамоильную, ди-3,3-диметилбутилкарбамоильную, ди-2,2-диметилбутилкарбамоильную, ди-1,1-диметилбутилкарбамоильную, ди-1,2-диметилбутилкарбамоильную, ди-1,3-диметилбутилкарбамоильную, ди-2,3-диметилбутилкарбамоильную или ди-2-этилбутилкарбамоильную группу, и представляет собой, предпочтительно, диметилкарбамоильную, метилэтилкарбамоильную или диэтилкарбамоильную группу.

«C1-C6 алкиламино