Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты

Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Согласно разделу 35 Кодекса законов США, параграф 119, по настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США №60/582676, поданной 24 июня 2004 г. и озаглавленной «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», предварительной заявке на патент США №60/630127, поданной 22 ноября 2004 г. и озаглавленной «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», предварительной заявке на патент США №60/635674, поданной 13 декабря 2004 г. и озаглавленной «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», предварительной заявке на патент США №60/658219, поданной 3 марта 2005 г. и озаглавленной «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», и предварительной заявке на патент США №60/661311, поданной 11 марта 2005 г. и озаглавленной «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», полное содержание каждой из вышеуказанных заявок включено в данное описание посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к модуляторам транспортеров АТФ-связывающей кассеты («АВС») или их фрагментов, включая муковисцидозный регулятор трансмембранной проводимости («CFTR»), содержащим их композициям и способам их получения. Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, опосредуемых АВС-транспортером, с использованием таких модуляторов.

Предпосылки создания изобретения

АВС-Транспортеры представляют собой семейство мембранных белков-транспортеров, которые регулируют транспорт большого ряда фармакологических агентов, потенциально токсичных лекарственных средств и ксенобиотиков, так же как анионов. АВС-Транспортеры являются гомологичными мембранными белками, которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (АТФ) вследствие их специфических активностей. Некоторые из этих транспортеров раскрыты в качестве белков устойчивости к многочисленным лекарственным средствам (подобно гликопротеину MDR1-P или белку устойчивости к многочисленным лекарственным средствам, MRP1), защищающие злокачественные раковые клетки от химиотерапевтических агентов. На настоящий момент идентифицировано 48 АВС-транспортеров и на основе их идентичности последовательности и функции они распределены на 7 семейств.

АВС-Транспортеры регулируют множество важных физиологических функций в организме и обеспечивают защиту против вредных соединений, находящихся в окружающей среде. Вследствие этого они представляют собой важные потенциальные мишени для лекарственных средств при лечении заболеваний, связанных с дефектами в транспортере, предотвращения транспорта лекарственного средства из клетки-мишени и вмешательства в другие заболевания, в случае которых модуляция активности АВС-транспортера может быть полезной.

Одним членом семейства АВС-транспортеров, обычно связанных с заболеванием, является цАМФ/АТФ-опосредуемый трансмембранный белок, выполняющий функции анионного «канала», CFTR. CFTR экспрессируется во множестве типов клеток, включая адсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует анионный поток через мембрану, так же как активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR является важным для поддерживания транспорта электролита по всему организму, включая ткань дыхательных путей и ткань пищеварительного тракта. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, пополняющий тандемный повтор трансмембранных доменов, причем каждый содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклетидсвязывающий домен. Два трансмембранных домена связаны большим полярным регуляторным (R)-доменом с многочисленными сайтами фосфорилирования, регулирующими активность канала и клеточный транспорт.

Кодирующий ген CFTR идентифицирован и секвенирован (см. Gregory R.J. et al., 347:382-386 (1990); Rich D.P. et al., Nature, 347:358-362 (1990); Riordan J.R. et al., Sience, 245:1066-1073 (1989)). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к муковисцидозу («CF»), наиболее распространенной смертельной генетической болезни у людей. Муковисцидоз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей в США. Из всего населения США вплоть до 10 миллионов жителей содержат одну копию дефектного гена без явных патологических эффектов. В противоположность, индивидуумы с двумя копиями ассоциированного с CF гена страдают от ослабляющих и губительных воздействий CF, включая хроническое заболевание легких.

У пациентов с муковисцидозом мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемом в респираторном эпителии, приводят к пониженной апикальной секреции анионов, вызывающей дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Происходящее в результате уменьшение транспорта анионов способствует увеличенной аккумуляции слизи в легком и сопутствующим микробным инфекциям, которые, в конечном счете, являются причиной смерти пациентов с CF. В дополнение к респираторному заболеванию пациенты с CF обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и панкреатической недостаточности, следствием чего, если оставляют без лечения, является смерть. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны и у женщин с муковисцидозом уменьшается фертильность. В противоположность тяжелым эффектам двух копий ассоциированного с CF гена индивидуумы с одной копией CF-ассоциированного гена проявляют повышенную устойчивость к холере и к обезвоживанию, возникающему при диареи, что, возможно, объясняется относительно высокой частотой CF-гена у населения.

Путем секвенирования CFTR-гена CF-хромосом выявлено множество заболеваний, вызываемых мутациями (Cutting G.R. et al., Nature, 346:366-369 (1990); Dean M. et al., Cell, 61:863-870 (1990); и Kerem B-S. et al., Science, 245:1073-1080 (1989); Kerem B-S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:8447-8451 (1990)). В настоящее время идентифицировано более 1000 заболеваний, вызываемых мутациями в CF-гене (http://www.genet.sikkids.on.ca/cftr/). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно обозначают как ΔF508-CFTR. Эта мутация происходит приблизительно в 70% случаев муковисцидоза и связана с тяжелыми заболеваниями.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR предотвращает образующийся белок от корректной складчатости. Это приводит к неспособности мутантного белка к выходу из ER и направленной транспортировке в цитоплазматическую мембрану. В результате количество каналов, имеющихся в мембране, становится намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR «дикого типа». В дополнение к ухудшенной направленной транспортировке мутация приводит к открытию дефектного мембранного канала. Совместное уменьшенное количество каналов в мембране и открытие дефектного канала приводит к уменьшенному транспорту анионов через эпителий, приводящему к транспорту дефектных ионов и жидкости (Quinton P.M., FASEB J., 4:2709-2727 (1990)). Исследования, однако, показали, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя в меньшей степени, чем CFTR «дикого типа» (Dalemans et al., Nature Lond., 354:526-528 (1991); Dennung et al., см. выше; Pasyk Foskett, J. Cell. Biochem., 270:12347-12350 (1995)). В дополнение к ΔF508-CFTR другое заболевание, вызываемое мутациями в CFTR, которые приводят к дефектной направленной транспортировке, дефектному синтезу и/или открытию дефектного мембранного канала, можно регулировать в сторону усиления или ослабления за счет изменения секреции анионов и ослабления прогрессирования и/или тяжести заболевания.

Хотя CFTR транспортирует множество молекул в дополнение к анионам, ясно, что эту роль (транспорт анионов) выполняет один элемент в важном механизме транспортировки ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺-канал, ENaC, Na⁺/2Cl^-/K⁺-сотранспортер, Na⁺-K⁺-АТФаза-насос и К⁺-каналы базолатеральной мембраны, которые ответственны за включение хлорида в клетку.

Эти элементы действуют совместно для достижения направленного транспорта через эпителий за счет их селективной экспрессии и локализации в клетке. Адсорбция хлорида происходит за счет согласованной активности ENaC и CFTR, имеющихся в апикальной мембране, и Na⁺-K⁺-АТФаза-насоса и Cl^--каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида из люминальной области приводит к аккумуляции внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно удаляться через Cl^--каналы, приводя к транспорту инфекции. Система из Na⁺/2Cl^-/K⁺-сотранспортера, Na⁺-K⁺-АТФаза-насоса и базолатеральных мембранных К⁺-каналов на базолатеральной поверхности и CFTR в люминальной области координируют секрецию хлорида за счет CFTR в люминальной области. Так как вода, вероятно, сама никогда активно не транспортируется, ее поток через эпителий зависит от очень маленьких трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых большим потоком натрия и хлорида.

В дополнение к муковисцидозу модуляция активности CFTR может быть полезной в случае других заболеваний, косвенно вызываемых мутациями в CFTR, таких как секреторные заболевания и другие заболевания, связанные со складчатостью белка, опосредуемые CFTR. Они включают, но не ограничиваются ими, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), болезнь «сухой глаз» и синдром Шегрена. COPD характеризуется нарушением дыхания, которое прогрессирует и неполностью обратимо. Нарушение дыхания обусловлено гиперсекрецией слизи, эмфиземой и бронхиолитом. Активаторы мутантного CFTR или CFTR «дикого типа» способствуют оказанию возможного лечения гиперсекреции слизи и нарушенного клиренса реснитчатого эпителия, который является обычным при COPD. Конкретно, повышающаяся секреция анионов за счет CFTR может облегчать транспорт жидкости к поверхности дыхательных путей для гидратации слизи и оптимизировать вязкость перицилиарной жидкости. Это должно приводить к увеличенному клиренсу реснитчатого эпителия и ослаблению симптомов, связанных с COPD. Болезнь «сухой глаз» характеризуется уменьшением выделения слезной жидкости и атипичной слезной пленкой липидного, белкового и муцинового профилей. Существует множество причин болезни «сухой глаз», некоторыми из которых являются возраст, Lasik-хирургия глаза, артрит, лекарственная терапия, химические/термические ожоги, аллергии и заболевания, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличивающаяся секреция анионов за счет CFTR должна усиливать транспорт жидкости от корнеальных эндотелиальных клеток и секреторных желез, окружающих глаз, для повышения корнеальной гидратации. Это должно способствовать ослаблению симптомов, связанных с болезнью «сухой глаз». Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система воздействует на влагопродуцирующие железы во всем организме, включая глаза, полость рта, кожу, ткань дыхательных путей, печень, влагалище и кишки. Симптомы включают болезнь «сухой глаз», заболевание полости рта и влагалища, а также легких. Заболевание также связано с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Полагают, что транспорт дефектного белка вызывает заболевание, варианты лечения которого ограничены. Модуляторы активности CFTR могут гидратировать разные органы, пораженные болезнью, и способствовать ослаблению связанных с заболеванием симптомов.

Как обсуждалось выше, полагают, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR предохраняет образующийся белок от корректной складчатости, приводя к неспособности этого мутантного белка к выходу из ER и направленной транспортировке в цитоплазматическую мембрану. В результате в цитоплазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка и значительно уменьшен транспорт хлорида в эпителиальные ткани. Фактически показано, что этот клеточный феномен дефектного ER-процессинга АВС-транспортеров за счет ER-механизма является основным базисом не только для CF-заболевания, но и для большого ряда других «изолированных» и наследственных заболеваний. Существуют два пути, согласно которым может нарушаться функция ER-механизма: или за счет потери связи с ER-экспортом белков, что приводит к деградации, или за счет ER-аккумуляции этих дефектных, с аномальной складчатостью белков [Aridor M. et al., Nature Med., 5(7), 745-751 (1999); Shastry B.S. et al., Neurochem. International, 43, 1-7 (2003); Rutishauer J. et al., Swiss Med Wkly, 132, 211-222 (2002); Morello J.P. et al., TIPS, 21, 466-469 (2000); Bross P. et al., Human Mut., 14, 186-198 (1999)]. Заболеваниями, связанными с первым классом нарушения функции ER, являются муковисцидоз (обусловленный аномальной складчатостью ΔF508-CFTR, как обсуждалось выше), наследственная эмфизема (обусловленная α1-антитрипсином; не Piz-варианты), наследственный гемохроматоз; дефициты коагуляции-фибринолиза, такие как дефицит белка С, наследственная ангиоэдема типа 1; дефициты процессинга липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия; болезни лизосомного накопления, такие как болезнь I-клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридоз (обусловленный ферментами лизосомного процессинга), болезнь Сандхоффа/Тэя-Сакса (обусловленная β-гексозаминидазой), болезнь Криглера/Найяра типа II (обусловленная UDP-глюкуронил-сиалотрансферазой), полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет (обусловленный инсулиновым рецептором), микросомия Ларона (обусловленная рецептором гормона роста), дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратироидизм (обусловленный препропаратироидным гормоном), меланома (обусловленная тирозиназой). Заболеваниями, связанными со вторым классом нарушения ER-функции, являются гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема (обусловленная α1-антитрипсином; PiZ-вариант), врожденный гипертироидизм, остеопсатироз (обусловленный проколлагеном типа I, II, IV), наследственная гипофибриногенемия (обусловленная фибриногеном), дефицит адренокортикотропного гормона (обусловленный α1-антихимотрипсином), несахарный диабет (DI), нейрофезиальный DI (обусловленный вазопрессиновый гормон/V2-рецептором), непрогенный DI (обусловленный аквапорином II), синдром Шарко-Мари-Тута (обусловленный периферическим миелиновым белком 22), болезнь Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративные заболевания, как болезнь Альцгеймера (обусловленная βАРР и презенилинами), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая супрануклеарплазия, болезнь Пика; некоторые неврологические расстройства, такие как болезнь Гентингтона, спиноцеребральная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолюизиан и миотоническая дистрофия, так же как губковидные энцелопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (обусловленная дефектом процессинга прионового белка), болезнь Фабри (обусловленная лизосомной α-галактозидазой А) и синдром Страусслера-Шейнкера (обусловленный дефектом процессинга Prp).

В дополнение к высокому уровню регуляции активности CFTR пониженная секреция анионов за счет модуляторов CFTR может быть полезной для лечения секреторных диарей, в случае которых транспорт эпителиальной воды опасно увеличивается в результате активируемого усиливающим секрецию средством транспорта хлоридов. Механизм включает повышение цАМФ и стимуляцию CFTR.

Хотя имеются многочисленные причины диареи, главные последствия диспептических заболеваний, проистекающих от чрезмерного транспорта хлоридов, являются общими для всех видов диареи и включают обезвоживание, ацидоз, ухудшенный рост и смерть.

Острые и хронические диареи представляют собой значительную медицинскую проблему во многих областях мира. Диарея является как существенным фактором при недостаточном питании, так и главной причиной смерти (5000000 смертей в год) в случае детей в возрасте менее чем пять лет.

Секреторные диареи также являются опасным состоянием в случае пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и хроническим воспалительным кишечным заболеванием (IBD). У 16 миллионов путешественников в развивающиеся страны из индустриализованных государств обнаруживают диарею, причем тяжесть и число случаев диареи изменяются в зависимости от страны и области путешествия.

Диарея у сельскохозяйственных и домашних животных, таких как коровы, свиньи и лошади, овцы, козы, кошки и собаки, является основной причиной гибели этих животных. Диарея может возникать от любого значительного изменения, такого, как отъемное или физическое действие, так же как в ответ на множество бактериальных или вирусных инфекций, и обычно проявляется в первые пять часов жизни животного.

Наиболее распространенной из вызывающих диарею бактерий является энтеротоксогенная E. coli (ETEC), имеющая пилусный антиген К99. Обычными вирусными причинами диареи являются ротавирус и коронавирус. Другими инфекционными агентами являются, среди прочих, криптоспоридий, giardia lamblia и сальмонелла.

Симптомы ротавирусной инфекции включают экскрецию жидких фекалиев, обезвоживание и слабость. Коронавирус провоцирует еще более тяжелое расстройство у новорожденных животных и вызывает более высокую скорость гибели, чем ротавирусная инфекция. Однако часто молодое животное может быть инфицировано более чем одним вирусом или сразу комбинацией вирусного и бактериального организмов. Это опасно повышает тяжесть заболевания.

Поэтому существует необходимость в модуляторах активности АВС-транспортера и содержащих их композициях, которые могут быть использованы для модуляции активности АВС-транспортера в цитоплазматической мембране млекопитающего.

Существует необходимость в способах лечения заболеваний, опосредуемых АВС-транспортером, используя такие модуляторы активности АВС-транспортера.

Существует необходимость в способах модуляции активности АВС-транспортера в ex vivo цитоплазматической мембране млекопитающего.

Существует необходимость в модуляторах активности CFTR, которые могут быть использованы для модуляции активности CFTR в цитоплазматической мембране млекопитающего.

Существует необходимость в способах лечения заболеваний, опосредуемых CFTR, используя такие модуляторы активности CFTR.

Существует необходимость в способах модуляции активности CFTR в ех vivo цитоплазматической мембране млекопитающего.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящее время обнаружено, что соединения согласно данному изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции полезны в качестве модуляторов активности АВС-транспортера. Эти соединения отвечают общей формуле (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и Ar¹ в общем виде и по классам и подклассам указаны ниже.

Эти соединения и фармацевтически приемлемые композиции полезны для лечения или ослабления тяжести ряда заболеваний, нарушений или состояний, включая, но без ограничения, муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз; дефициты коагуляции-фибринолиза, такие как дефицит белка С, наследственная ангиоэдема типа 1; дефициты процессинга липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия; болезни лизосомного накопления, такие как болезнь I-клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет, микросомия Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема, врожденный гипертироидизм, остеопсатироз, наследственная гипофибриногенемия, дефицит адренокортикотропного гормона, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амфиотрофический склероз, прогрессирующая супрануклеарплазия, болезнь Пика; тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения, такие как болезнь Гентингтона, спиноцеребральная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолюизиан и миотоническая дистрофия, так же как губковидные энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь «сухой глаз» и синдром Шегрена.

Подробное описание изобретения

I. Общее описание соединений изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), полезным в качестве модуляторов активности АВС-транспортера:

или их фармацевтически приемлемым солям, где:

Ar¹ означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где вышеуказанное кольцо необязательно конденсировано с 5-12-членным моноциклическим или бициклическим, ароматическим, частично ненасыщенным или насыщенным кольцом, где каждое кольцо содержит 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где Ar¹ имеет m заместителей, каждый независимо выбранный из -WR^W;

W означает связь или необязательно замещенную (С₁-С₆)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка W необязательно и независимо заменены на -СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-;

R^W независимо означает R', галоген, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

m равен 0-5;

каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо означает -Х-R^X;

Х означает связь или необязательно замещенную (С₁-С₆)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка Х необязательно и независимо заменены на -СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-;

R^X независимо означает R', атом галогена, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

R⁶ означает атом водорода, CF₃, -OR', -SR' или необязательно замещенную С_1-6алифатическую группу;

R⁷ означает атом водорода или С_1-6алифатическую группу, необязательно замещенную -Х-R^X;

R' независимо выбирают из атома водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из (С₁-С₆)алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы; или два имеющихся радикала R', взятые вместе с атомом(атомами), с которым(которыми) они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Согласно некоторым другим вариантам осуществления предусматриваются соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, где:

Ar¹ означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где вышеуказанное кольцо необязательно конденсировано с 5-12-членным моноциклическим или бициклическим, ароматическим, частично ненасыщенным или насыщенным кольцом, где каждое кольцо содержит 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где Ar¹ имеет m заместителей, каждый независимо выбранный из -WR^W;

W означает связь или необязательно замещенную (С₁-С₆)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка W необязательно и независимо заменены на -СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -NR'SO₂NR'-;

R^W независимо означает R', атом галогена, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

m равен 0-5;

каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо означает -Х-R^X;

Х означает связь или необязательно замещенную (С₁-С₆)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка Х необязательно и независимо заменены на -СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO₂-, -OCO-, -NR'CO₂-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR'-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂- или -NR'SO₂NR'-;

R^X независимо означает R', атом галогена, NO₂, CN, CF₃ или OCF₃;

R⁶ означает атом водорода, CF₃, -OR', -SR' или необязательно замещенную (С₁-С₈)алифатическую группу;

R⁷ означает атом водорода или (С₁-С₆)алифатическую группу, необязательно замещенную -Х-R^X;

R' независимо выбирают из атома водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из (С₁-С₈)алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы; или два имеющихся радикала R', взятые вместе с атомом(атомами), с которым(которыми) они связаны, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

при условии, что:

i) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, тогда Ar¹ не является фенилом, 2-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2-метилфенилом, 2,6-дихлорфенилом, 2,4-дихлорфенилом, 2-бромфенилом, 4-бромфенилом, 4-гидроксифенилом, 2,4-динитрофенилом, 3,5-дикарбоксифенилом, 2,4-диметилфенилом, 2,6-диметилфениллм, 2-этилфенилом, 3-нитро-4-метилфенилом, 3-карбоксифенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 3-трифторметилфенилом, 3-этоксифенилом, 4-хлорфенилом, 3-метоксифенилом, 4-диметиламинофенилом, 3,4-диметилфенилом, 2-этилфенилом или 4-этоксикарбонилфенилом;

ii) когда R¹, R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород и R⁴ означает метоксигруппу, тогда Ar¹ не является 2-фторфенилом или 3-фторфенилом;

iii) когда R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, R² означает 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-илсульфонил, тогда Ar¹ не является 3-трифторметилфенилом;

iv) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷ означают водород, R⁶ означает метил, тогда Ar¹ не является фенилом;

v) когда R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, R² и R³, взятые вместе, означают метилендиоксигруппу, тогда Ar¹ не является 4-хлорфенилом, 4-бромфенилом, 4-нитрофенилом, 4-карбоэтоксифенилом, 6-этоксибензотиазол-2-илом, 6-карбоэтоксибензотиазол-2-илом, 6-галогенбензотиазол-2-илом, 6-нитробензотиазол-2-илом или 6-тиоцианобензотиазол-2-илом;

vi) когда R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, R² и R³, взятые вместе, означают метилендиоксигруппу, тогда Ar¹ не является 4-замещенным фенилом, где вышеуказанным заместителем является -SO₂NHR^XX, R^XX означает 2-пиридинил, 4-метил-2-пиримидинил, 3,4-диметил-5-изоксазолил;

vii) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, тогда Ar¹ не является тиазол-2-илом, 1Н-1,2,4-триазол-3-илом или 1Н-1,3,4-триазол-2-илом;

viii) когда R¹, R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород и R⁴ означает CF₃, ОМе, атом хлора, SCF₃ или OCF₃, тогда Ar¹ не является 5-метил-1,2-оксазол-3-илом, тиазол-2-илом, 4-фторфенилом, пиримидин-2-илом, 1-метил-1,2-(1Н)-пиразол-5-илом, пиридин-2-илом, фенилом, N-метилимидазол-2-илом, имидазол-2-илом, 5-метилимидазол-2-илом, 1,3-оксазол-2-илом или 1,3,5-(1Н)-триазол-2-илом;

ix) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода, тогда Ar¹ не является пиримидин-2-илом, 4,6-диметилпиримидин-2-илом, 4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-илом, 5-бромпиридин-2-илом, пиридин-2-илом или 3,5-дихлорпиридин-2-илом;

х) когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷, каждый, означает атом водорода, R⁶ означает гидроксил, тогда Ar¹ не является 2,6-дихлор-4-аминосульфонилфенилом;

xi) когда R² или R³ означает необязательно замещенный N-пиперазил, N-пиперидил или N-морфолинил, тогда Ar¹ не является необязательно замещенным кольцом, выбранным из тиазол-2-ила, пиридила, фенила, тиадиазолила, бензотиазол-2-ила или индазолила;

xii) когда R² означает необязательно замещенную циклогексиламиногруппу, тогда Ar¹ не является необязательно замещенным фенилом, пиридилом или тиадиазолилом;

xiii) Ar¹ не является необязательно замещенным тетразолилом;

xiv) когда R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода и R¹ и R³ оба одновременно означают CF₃, хлор, метил или метоксигруппу, тогда Ar¹ не является 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-иом, тизол-2-илом или [3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенилом;

xv) когда R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода и Ar¹ означает тиазол-2-ил, тогда ни R², ни R³ не является изопропилом, хлором или CF₃;

xvi) когда Ar¹ означает 4-метоксифенил, 4-трифторметил-фенил, 2-фторфенил, фенил или 3-хлорфенил, тогда:

а) когда R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода, тогда R³ не является метоксигруппой; или

b) когда R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода, тогда R² не является хлором; или

с) когда R¹, R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода, тогда R⁴ не является метоксигруппой; или

d) когда R¹, R³, R⁴, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода и R⁵ означает этил, тогда R² не является атомом хлора;

е) когда R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода, тогда R³ не является атомом хлора;

xvii) когда R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода и R² означает CF₃ или OCF₃, тогда Ar¹ не является [3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенилом;

xviii) когда R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, означает атом водорода и R³ означает атом водорода или CF₃, тогда Ar¹ не является фенилом, замещенным -ОСН₂СН₂фенилом, -ОСН₂СН₂-(2-трифторметилфенилом), -ОСН₂СН₂-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илом) или замещенным 1Н-пиразол-3-илом;

и

xix) исключаются следующие два соединения:

2. Соединения и определения

Соединения настоящего изобретения включают соединения, в общем описанные выше и далее поясняемые классами, подклассами и типами, раскрытыми в данном описании. В качестве используемых в данном описании применяют следующие определения, если не указано иное.

Термин «АВС-транспортер», как используется в данном описании, означает белок-АВС-транспортер или его фрагмент, включающий по меньшей мере один связывающий домен, где вышеуказанный белок или его фрагмент находится in vivo или in vitro. Термин «связывающий домен», как используется в данном описании, означает домен в АВС-транспортере, который может связываться с модулятором; см., например, Hwang T.C. et al., J. Gen. Physiol., 111(3), 477-490 (1998).

Термин «CFTR», как используется в данном описании, означает муковисцидозный регулятор трансмембранной проводимости или его мутацию, способную к регуляторной активности, включающую, но без ограничения, ΔF508-CFTR и G551D-CFTR (см., например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ в отношении CFTR-мутаций).

Термин «модулирующий», как используется в данном описании, означает увеличивающий или уменьшающий за счет измеримого количества.

Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75-е дополнительное издание. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в «Organic Chemistry» Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999, и в «March's Advanced Organic Chemistry», 5-е издание, под редакцией Smith M.B. и March J., John Wiley and Sons, Нью-Йорк, 2001, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.

Как описываемые в данном описании, соединения согласно изобретению могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, как в общем проиллюстрировано выше или представлено в виде примера конкретными классами, подклассами и типами согласно изобретению. Должно быть понятно, что фраза «необязательно замещенный» используется взаимозаменяемо с фразой «замещенный или незамещенный». Обычно термин «замещенный», которому предшествует термин «необязательно» или нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в любом положении группы, которое может быть замещено, и, когда более чем одно положение в любой данной структуре могут быть замещены более чем одним заместителем, выбираемым из указанной группы, данный заместитель может быть или одним и тем же, или другим в любом положении. Комбинации заместителей, представленные согласно настоящему изобретению, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин «стабильный», как используется в данном описании, относится к соединениям, которые существенно не изменяются, когда подвергаются условиям, допускаемым при их получении, детектировании и предпочтительно их преобразовании, очистке и применении для одной или нескольких целей, раскрываемых в данном описании. Согласно некоторым вариантам осуществления стабильным или химически возможным соединением является соединение, которое существенно не изменяется, когда его выдерживают при температуре 40°С или ниже, в отсутствие влаги или в других химически реакционноспособных условиях, по меньшей мере, в течение недели.

Термин «алифатический» или «алифатическая группа», как используется в данном описании, означает линейную (то есть неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит один или несколько элементов ненасыщенности, или моноциклический или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит один или несколько элементов ненасыщенности, но который не является ароматическим (также называемый в данном описании как «карбоцикл», «циклоалифатический» или «циклоалкил»), который имеет одно место связывания с остальной частью молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим вариантам осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода и, согласно еще другим вариантам осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления термин «циклоалифатический» (или «карбоцикл» или «циклоалкил») относится к моноциклическому (С₃-С₈)-углеводороду или бициклическому или трициклическому (С₈-С₁₄)-углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит один или несколько элементов ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одно место связывания с остальной частью молекулы, где любое отдельное кольцо в вышеуказанной бициклической кольцевой системе является 3-7-членным. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные