Бициклические производные пиррола

Бициклические производные пиррола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к бициклическим производным пиррола, пригодным в качестве лекарственных средств. Конкретнее, оно относится к новым бициклическим производным пиррола, эффективным в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPP-IV). Кроме того, оно относится к фармацевтической композиции для лечения диабета, содержащей бициклическое производное пиррола, эффективное в качестве ингибитора дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

DPP-IV представляет собой сериновую протеазу, широко распространенную в организме, одну из дипептидиламинопептидаз, способных гидролизовать и высвобождать N-концевой дипептид, оказывающую заметное воздействие, в частности, на пептиды, содержащие пролин в качестве второй аминокислоты с N-конца. Следовательно, DPP-IV также называется концевой пролилпептидазой. Известно, что DPP-IV использует в качестве субстратов различные биологические пептиды в эндокринной системе, нейроэндокринной системе, иммунологической системе и тому подобное. Известно, что многие физиологически активные пептиды, такие как семейство полипептидов поджелудочной железы, представленные полипептидами поджелудочной железы (РР), нейропептидом Y (NPY) и тому подобное; семейство глюкагон/VIP, представленное вазоактивными полипептидами кишечника (VIP), глюкагон-подобным пептидом-1 (GLP-1), зависимыми от глюкозы инсулинотропическими полипептидами (GIP), высвобождающим гормон роста фактором (GRF) и тому подобное; и семейство хемокаина являются субстратами для DPP-IV и подвержены влиянию DPP-IV, такому как активация/инактивация, ускорение метаболизма и тому подобное (непатентный документ 1).

DPP-IV отщепляет две аминокислоты (His-Ala) с N-конца GLP-1. Известно, что несмотря на то, что расщепленный пептид в слабой степени связывается с рецептором GLP-1, он не оказывает активирующего действия на рецептор и функционирует в качестве антагониста (непатентный документ 2). Известно, что GLP-1 очень быстро метаболизируется в крови под действием DPP-IV, и концентрация активного GLP-1 в крови повышается при ингибировании DPP-IV (непатентный документ 3). GLP-1 представляет пептид, секретируемый в кишечнике при переваривании сахаров, и он является основным стимулирующим фактором секреции инсулина поджелудочной железой в ответ на присутствие глюкозы. Кроме того, известно, что GLP-1 оказывает стимулирующее действие на синтез инсулина в β-клетках поджелудочной железы и стимулирующее действие на пролиферацию β-клеток. Кроме того, известно, что рецепторы GLP-1 имеются в пищеварительном тракте, печени, мышцах, жировой ткани и тому подобном, и также известно, что в данных тканях GLP-1 оказывает влияние на функционирование пищеварительного тракта, секрецию кислоты в желудке, синтез и деградацию гликогена, зависимое от инсулина поглощение глюкозы и тому подобное. Следовательно, предполагается разработка ингибитора DPP-IV, эффективного в отношении диабета типа 2 (инсулиннезависимого диабета), который оказывает действие, проявляющееся в усилении выработки инсулина, зависимой от уровня сахара в крови, улучшении функции поджелудочной железы, снижении высокой концентрации глюкозы в крови после приема пищи, коррекции аномалий толерантности к глюкозе, повышении резистентности к инсулину и тому подобное, посредством повышения концентрации GLP-1 в крови (непатентный документ 4).

Сообщалось о различных ингибиторах DPP-IV. Например, в патентных документах 1 и 2 сообщается, что производные, содержащие имидазольный цикл, являются эффективными в качестве ингибиторов DPP-IV.

Патентный документ 1: Международная заявка WO02/068420, описание.

Патентный документ 2: Международная заявка WO03/104229, описание.

Непатентный документ 1: J. Langner and S. Ansorge, «Cellular Peptidases in Immune Functions and Disease 2», Advances in Experimental Medicine and Biology, vol.477.

Непатентный документ 2: L.B. Knudsen et al., European Journal of Pharmacology, vol.318, pp.429-435, 1996.

Непатентный документ 3: T.J. Kieffer et al., Endocrinology, vol.136, p.3585-3596, 1995.

Непатентный документ 4: R.A. Pederson et al., Diabetes, vol.47, p.1253-1258, 1998.

Раскрытие изобретения

Задача изобретения

Задачей настоящего изобретения является обеспечение нового соединения, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении DPP-IV.

Средства решения задачи

Авторы настоящего изобретения провели серьезные исследования для решения указанной выше задачи, и в результате установили, что следующее соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства (если необходимо, то в сокращенном варианте в некоторых случаях ниже они называются соединениями по настоящему изобретению) обладает высокой ингибирующей активностью в отношении DPP-IV, и тем самым осуществили настоящее изобретение.

То есть, настоящее изобретение обеспечивает следующее:

[1] Соединение формулы (I):

[Формула 1]

в которой R¹ представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² обозначают двойную связь (А¹=А²) или простую связь (А¹-А²);

А¹ является группой формулы С(R⁴), и А² представляет атом азота в случае, когда сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² представляют двойную связь (А¹=А²);

А¹ является группой формулы С=О, и А² является группой формулы N(R⁵) в случае, когда сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² представляют простую связь (А¹-А²);

R² представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

R³ представляет атом водорода, атом галогена, циано, формил, карбоксил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный ароил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, гидроксил, необязательно замещенный алкокси или группу формулы: -Rd-C(O)О-Re, в которой Rd представляет простую связь, алкилен или алкенилен, и Re является тетрагидрофуранилом, циннамилом, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметилом, 5-(трет-бутил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметилом, или группой формулы: -CH(R^4a)OC(O)R^4b, в которой R^4a представляет атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкил или алкокси, и R^4b представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, циклоалкил, циклоалкилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкенилокси, 2-инданилокси, 5-инданилокси или необязательно замещенный арилокси;

R⁴ представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, циано, формил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный карбамоил, карбоксил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный аралкилокси, необязательно замещенный ароил, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил или группу формулы: -Rd-C(O)О-Re, в которой Rd и Re имеют значения, определенные выше;

R⁵ представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный винил, необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный гетероарил;

-Y представляет группу любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С) и формулы (D), представленных ниже:

[Формула 2]

в которой m1 равно 0, 1, 2 или 3, и R⁶ отсутствует, или имеются один или два R⁶ и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, оксо, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксил, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, или два R⁶, взятые вместе, представляют метилен или этилен, и могут быть связаны с двумя атомами углерода, входящими в цикл, с образованием нового цикла;

[Формула 3]

в которой m2 равно 0, 1, 2 или 3, и R⁷ отсутствует, или имеются один или два R⁷ и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, оксо, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксил, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, или два R⁷, взятые вместе, представляют метилен или этилен, и могут быть связаны с двумя атомами углерода, входящими в цикл, с образованием нового цикла;

[Формула 4]

в которой m3 и m4 независимо равны 0 или 1, и R⁸ отсутствует, или имеются один или два R⁸ и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, оксо, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксил, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, или два R⁸, взятые вместе, представляют метилен или этилен, и могут быть связаны с двумя атомами углерода, входящими в цикл, с образованием нового цикла; и

[Формула 5]

в которой m5 равно 1, 2 или 3, R⁹ отсутствует, или имеются один или два R⁹, и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, оксо, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксил, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, или два R⁹, взятые вместе, представляют метилен или этилен, и могут быть связаны с двумя атомами углерода, входящими в цикл, с образованием нового цикла, и R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют атом водорода, метил, этил, пропил или изопропил, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе, представляют циклопропил, циклобутил или циклопентил,

пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[2] Соединение по п.[1] формулы (II):

[Формула 6]

в которой R¹, R², R³ и Y имеют значения, определенные в п.[1], и R¹² представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил, пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[3] Соединение по п.[1] формулы (III):

[Формула 7]

в которой R¹, R², R³ и Y имеют значения, определенные в п.[1], и R¹³ представляет атом водорода, гидроксил, циано, карбоксил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный аралкилокси, необязательно замещенный ароил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилсульфонил или группу формулы: -Rd-C(O)О-Re, в которой Rd и Re имеют значения, определенные в п.[1], пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[4] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по п.[3], где R¹³ представляет атом водорода, гидроксил, циано, карбоксил, трифторметил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный ароил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилсульфонил или группу формулы: -Rd-C(O)О-Re, в которой Rd и Re имеют значения, определенные в п.[1].

[5] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[4], где R² представляет группу любой из последующей формулы (Е), формулы (F), формулы (G), формулы (H), формулы (I) и формулы (J):

[Формула 8]

в которых каждый из Z¹ и Z² представляет атом кислорода, группу формулы S(O)p или группу формулы N(R²²);

каждый из R¹⁴ и R²⁰ отсутствует, или имеются один или два R¹⁴ и/или один или два R²⁰ и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, формил, карбоксил, циано, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный карбамоил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил, или два R¹⁴ или два R²⁰, взятые вместе, представляют С_1-3 алкилендиокси;

каждый из R¹⁵ и R²¹ отсутствует, или имеются один или два R¹⁵ и/или один или два R²¹ и они независимо представляют атом галогена, циано, алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси или галогеналкокси;

R¹⁶ представляет метил, этил, атом хлора или атом брома;

R¹⁷ представляет атом водорода, метил, этил, атом хлора или атом брома;

R¹⁸ представляет атом водорода, метил или этил;

R¹⁹ представляет атом водорода, метил, этил, циклопропил или циклобутил;

р равно 0, 1 или 2; и

R²² представляет атом водорода или алкил.

[6] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[5], где -Y представляет группу формулы (А), в которой m1 равно 1 или 2, или -Y является группой формулы (В), в которой m2 равно 1 или 2, или -Y представляет группу формулы (С), в которой каждый из m3 и m4 равен 1.

[7] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[6], где R² представляет группу одной из формулы (Е), формулы (Н) и формулы (I).

[8] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[7], где R¹ представляет атом водорода, необязательно замещенный С₁-С₃ алкил или необязательно замещенный арил, и заместитель(и) в необязательно замещенном алкиле выбран(ы) из атома фтора, необязательно замещенных ароильных групп, карбоксила, необязательно замещенных алкоксикарбонильных групп, необязательно замещенных арильных групп и необязательно замещенных арилоксигрупп.

[9] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[7], где R¹ представляет группу формулы: -Ra-Rb-Rc, в которой

Ra является алкиленом;

Rb является простой связью или карбонилом; и

Rc является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкокси, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арилокси или необязательно замещенной гетероариламиногруппой.

[10] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[7], где R¹ представляет атом водорода, метил или этил.

[11] Соединение по п.[1] формулы (IV):

[Формула 9]

в которой R¹ и R³ имеют значения, определенные в п.[1]; и R²³ представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил; R²⁴ представляет атом галогена, циано, карбамоил, метил, трифторметил, дифторметил, монофторметил, метокси, трифторметокси, дифторметокси или монофторметокси; и R²⁵ представляет атом водорода, атом фтора или атом хлора, пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[12] Соединение по п.[1] формулы (V):

[Формула 10]

в которой R²⁶ представляет атом водорода, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбамоил, гидроксил или необязательно замещенный алкокси; R²⁷ представляет атом хлора, атом брома, циано, карбамоил, метил, трифторметил, дифторметил, монофторметил, метокси, трифторметокси, дифторметокси или монофторметокси; и R²⁸ представляет атом водорода или атом фтора, пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[13] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по п.[12], где R²⁷ представляет атом хлора или циано.

[14] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по пп.[12] или [13], где R²⁶ представляет атом водорода или необязательно замещенный карбамоил.

[15] Соединение формулы (VI):

[Формула 11]

в которой R² и Y имеют значения, определенные в п.[1], и R²⁹ является атомом водорода, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом или необязательно замещенным гетероарилалкилом, пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[16] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль соединения или пролекарства по любому из п.п.[1]-[15], в качестве активного ингредиента.

[17] Ингибитор дипептидилпептидазы IV, содержащий соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[15], в качестве активного ингредиента.

[18] Фармацевтическая композиция для лечения диабета, содержащая соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[15], в качестве активного ингредиента.

[19] Применение соединения, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[15] для получения ингибитора дипептидилпептидазы IV.

[20] Применение соединения, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[15] для получения фармацевтической композиции для лечения диабета.

[21] Способ лечения диабета, включающий введение эффективного количества соединения, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[15] пациенту, нуждающемуся в лечении.

Соединение формулы (I), его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства ниже, в общем, называется «соединением по настоящему изобретению», если это необходимо.

Преимущества изобретения

Соединение по настоящему изобретению обладает высокой ингибирующей активностью в отношении DDP-IV и пригодно в качестве лекарственного средства для лечения диабета.

Подробное писание предпочтительного варианта

осуществления изобретения

Настоящее изобретение подробно поясняется ниже.

В настоящем описании число заместителей в каждом радикале, определенном термином «необязательно замещенный» или «замещенный», особым образом не ограничивается, при условии, что замещение является возможным, и оно составляет 1 или более. Если не указано иначе, то пояснение каждого радикала относится также к случаю, когда радикал является фрагментом или заместителем в другой группе.

«Атом галогена» включает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

«Алкил» включает, например, нормальные или разветвленные алкильные группы из 1-6 атомов углерода. Его конкретные примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.д. Его предпочтительные примеры включают линейные или разветвленные алкильные группы из 1-4 атомов углерода. Конкретными примерами групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.

«Алкенил» включает, например, алкенильные группы из 2-6 атомов углерода. Его конкретными примерами являются винил, пропенил, метилпропенил, бутенил, метилбутенил и т.д.

«Алкинил» включает, например, алкинильные группы из 2-6 атомов углерода. Его конкретными примерами являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 2-бутинил, пентинил, гексинил и т.д.

«Циклоалкил» включает, например, циклоалкильные группы из 3-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил и т.д. Его предпочтительными примерами являются циклоалкильные группы из 3-6 атомов углерода. Конкретными примерами таких групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.

«Алкилен» включает, например, алкиленовые группы из 1-3 атомов углерода. Его конкретными примерами являются метилен, этилен, триметилен и т.д.

«Алкенилен» включает, например, алкениленовые группы из 2-4 атомов углерода. Его конкретными примерами являются винилен, пропенилен, бутенилен и т.д.

«Арил» включает, например, арильные группы из 6-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.

«Аралкил» включает, например, группы, образованные при связывании арильной группы с алкиленовой группой. Его конкретными примерами являются бензил, 2-фенилэтил, 1-нафтилметил и т.д.

«Гетероарил» включает, например, 5-10-членные моноциклические или полициклические группы, содержащие один или более (например, 1-4) гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Его конкретными примерами являются пирролил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, фурил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразил, пиримидил, пиридазил, хинолил, изохинолил, триазолил, триазинил, тетразолил, индолил, имидазо[1,2-а]пиридил, дибензофуранил, бензимидазолил, хиноксалил, циннолил, хиназолил, индазолил, нафтиридил, хинолинолил, изохинолинолил и т.д. Его предпочтительными примерами являются 5- или 6-членные группы, содержащие гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода. Конкретными примерами таких групп являются пиридил, тиенил, фурил и т.д.

Гетероарильный фрагмент «гетероарилалкила» включает группы, приведенные в качестве примера гетероарила.

«Алкилкарбонил» включает, например, аклкилкарбонильные группы из 2-4 атомов углерода. Его конкретными примерами являются ацетил, пропионил, бутирил и т.д.

«Циклоалкилкарбонил» включает циклоалкилкарбонильные группы из 4-11 атомов углерода и тому подобное. Его конкретными примерами являются циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, адамантилкарбонил, норборнилкарбонил и т.д. Его предпочтительными примерами являются циклоалкилкарбонильные группы из 4-7 атомов углерода. Конкретными примерами таких групп являются циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.

«Ароил» включает, например, ароильные группы из 7-11 атомов углерода. Его конкретными примерами являются бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и т.д.

Гетероарильный фрагмент «гетероарилкарбонила» включает группы, приведенные в качестве примера гетероарила.

«Алкоксикарбонил» включает, например, алкоксикарбонильные группы из 2-5 атомов углерода. Его конкретными примерами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 2-пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.

«Арилоксикарбонил» включает, например, арилоксикарбонильные группы из 7-11 атомов углерода и тому подобное. Его конкретными примерами являются фенилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил и т.д.

«Алкокси» включает, например, алкоксигруппы из 1-4 атомов углерода. Его конкретными примерами являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичный бутокси, трет-бутокси и т.п.

«Циклоалкилокси» включает, например, циклоалкилоксигруппы из 3-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются циклопропилокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, адамантилокси, норборнилокси и т.д. Его предпочтительными примерами являются циклоалкилоксигруппы из 3-6 атомов углерода. Его конкретными примерами являются циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д.

Циклоалкилоксильный фрагмент «циклоалкилоксикарбонила» включает группы, приведенные в качестве примера циклоалкилокси.

«Арилокси» включает, например, арилоксигруппы из 6-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и т.д.

Аралкильный фрагмент «аралкилокси» включает группы, приведенные в качестве примера аралкила. Его конкретными примерами являются бензилокси, 2-фенилэтилокси и т.д.

Аралкильный фрагмент «аралкилоксикарбонила» включает группы, приведенные в качестве примера аралкила.

Гетероарильный фрагмент «гетероарилокси» включает группы, приведенные в качестве примера гетероарила.

«Алкилтио» включает, например, алкилтиогруппы из 1-6 атомов углерода. Его конкретные примеры включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, вторичный бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и т.д. Его предпочтительными примерами являются алкилтиогруппы из 1-4 атомов углерода. Конкретными примерами таких групп являются метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, вторичный бутилтио, трет-бутилтио и т.д.

«Алкилсульфинил» включает, например, алкилсульфинильные группы из 1-6 атомов углерода. Его конкретными примерами являются метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил, гексилсульфинил и т.д. Его предпочтительными примерами являются алкилсульфинильные группы из 1-4 атомов углерода. Конкретными примерами таких групп являются метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.

«Алкилсульфонил» включает, например, алкилсульфонильные группы из 1-6 атомов углерода. Его конкретными примерами являются метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.д. Его предпочтительными примерами являются алкилсульфонильные группы из 1-4 атомов углерода. Конкретными примерами таких групп являются метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.

«Арилтио» включает, например, арилтиогруппы из 6-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио и т.д.

«Арилсульфинил» включает, например, арилсульфинильные группы из 6-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и т.д.

«Арилсульфонил» включает, например, арилсульфонильные группы из 6-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются фенилсульфонил, тозил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и т.д.

«Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа» включает, например, 5- или 6-членные насыщенные гетероциклические группы, которые могут содержать один или два атома азота и могут дополнительно содержать атом кислорода или атом серы. Ее конкретными примерами являются пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, гексаметилениминил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, оксоимидазолидинил, диоксоимидазолидинил, оксооксазолидинил, диоксооксазолидинил, диоксотиазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил и т.д.

Заместитель(и) в «необязательно замещенном алкиле» включает, например, (1) атомы галогена, (2) гидроксил, (3) цианогруппу, (4) карбоксильную группу, (5) необязательно замещенные циклоалкильные группы, (6) необязательно замещенные арильные группы, (7) необязательно замещенные гетероарильные группы, (8) необязательно замещенные ароильные группы, (9) необязательно замещенные гетероарилкарбонильные группы, (10) необязательно замещенные ариламинокарбонильные группы, (11) необязательно замещенные гетероариламинокарбонильные группы, (12) необязательно замещенные арилоксигруппы, (13) необязательно замещенные арилсульфонильные группы, (14) необязательно замещенные аралкилсульфонильные группы, (15) необязательно замещенные алкоксигруппы, (16) необязательно замещенные циклоалкилоксигруппы, (17) необязательно замещенные алкоксикарбонильные группы, (18) необязательно замещенные арилоксикарбонильные группы, (19) необязательно замещенные аминогруппы, (20) необязательно замещенные карбамоильные группы, (21) алкилсульфонильные группы, (22) необязательно замещенные алкилкарбонильные группы, (23) циклоалкилоксикарбонильные группы, (24) тетрагидрофуранилоксикарбонильную группу и (25) тетрагидрофуранильную группу.

Приведенные выше пп.(1)-(25) поясняются ниже.

Заместители в «необязательно замещенных циклоалкильных группах» по п.(5) выше включают, например, алкильные группы, аралкильные группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильные группы и атом фтора.

Заместители в «необязательно замещенных арильных группах» по п.(6) выше включают заместитель(и), приведенный ниже в качестве примера, для «необязательно замещенного арила».

Заместители в «необязательно замещенных гетероарильных группах» по п.(7) выше включают, например,

(а) гидроксил,

(b) атомы галогена,

(с) алкильные группы,

(d) алкильные группы, замещенные атомом(и) галогена или алкоксигруппой (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил),

(е) алкоксигруппы,

(f) алкоксигруппы, замещенные атомом(и) галогена или алкоксигруппой (например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси),

(g) цианогруппу,

(h) карбоксильную группу,

(i) алкоксикарбонильные группы,

(j) карбамоильные группы, которые могут быть замещены алкильной группой(и) (например, карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил и диэтилкарбамоил),

(k) арильные группы, и

(l) аминогруппу.

Заместители в «необязательно замещенных ароильных группах» по п.(8) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных арильных групп» по п.(6) выше.

Заместители в «необязательно замещенных гетероарилкарбонильных группах» по п.(9) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных гетероарильных групп» по п.(7) выше.

Заместители в «необязательно замещенных ариламинокарбонильных группах» по п.(10) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных арильных групп» по п.(6) выше.

Заместители в «необязательно замещенных гетероариламинокарбонильных группах» по п.(11) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных гетероарильных групп» по п.(7) выше.

Заместители в «необязательно замещенных арилоксигруппах» по п.(12) и «необязательно замещенных арилсульфонильных группах» по п.(13) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных арильных групп» по п.(6) выше.

Аралкильный фрагмент «необязательно замещенного аралкилсульфонила» по п.(14) выше включает группы, приведенные в качестве примера аралкила.

Заместители в «необязательно замещенных аралкилсульфонильных группах» включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных арильных групп» по п.(6) выше.

Заместители в «необязательно замещенных алкоксигруппах» по п.(15) выше включают, например,

(а) гидроксил,

(b) карбоксил,

(с) алкоксигруппы,

(d) алкоксикарбонильные группы,

(е) аминогруппы, которые могут быть замещены алкилом(и) (например, амино, диметиламино и диэтиламино),

(f) карбамоильные группы, замещенные алкилом(и),

(g) сульфамоильные группы, замещенные алкилом(и),

(h) уреидогруппы, замещенные алкилом(и),

(i) фенильные группы, которые могут быть замещены атомом галогена или алкокси (например, фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2-изопропоксифенил и 3-изопропоксифенил),

j) 5-оксо-2-тетрагидрофуранил,

(к) 1,3-дигидро-3-оксо-1-изобензофуранил,

(l) тетрагидрофуранил,

(m) азотсодержащие насыщенные гетероциклические группы,

(n) алкоксигруппы, замещенные атомом(и) галогена или алкоксигруппой (например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси),

(о) циклоалкильные группы,

(р) циклоалкильные группы, замещенные атомом галогена или алкоксигруппой (например, 2-фторциклопропил, 2-метоксициклопропил, 2-фторциклобутил, 3-фторциклобутил и 3-метоксициклобутил), и

(q) атомы галогена.

Заместители в «необязательно замещенных циклоалкилоксигруппах» по п.(16) выше и «необязательно замещенных алкоксикарбонильных группах» по п.(17) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенн