Энантиоселективный способ получения производных хинолина

Энантиоселективный способ получения производных хинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к экономичному и высокоэффективному способу получения в препаративном масштабе 8-замещенных окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-онов в виде энантиомеров с высокой степенью очистки, которые являются ценными промежуточными соединениями для получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

Соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она являются β-селективными агонистами адреноцептора, обладающие высокой бронхорасширительной активностью. Например, малеат 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она прежде всего применяется для лечения астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

Первым объектом настоящего изобретения является способ получения 8-замещенных окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-онов или их приемлемых сольватов, который включает взаимодействие 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она с восстанавливающим агентом в присутствии хирального агента и основания с образованием 8-(оксизамещенного)-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, причем упомянутый хиральный агент характеризуется формулой I или II

где

M означает Ru, Rh, Ir, Fe, Co или Ni,

L означает С₆-С₂₄арил или С₆-С₂₄арил(С₁-С₁₀)алифатический остаток, в любом случае необязательно связанный с полимером,

Х означает водород или галоген,

R¹ означает C₁-С₁₀алифатический, С₃-С₁₀циклоалифатический, С₃-С₁₀циклоалифатический(С₁-С₁₀)алифатический, С₆-С₂₄арильный или С₆-С₂₄арил(С₁-С₁₀)алифатический остаток или 4-12-членную гетероциклическую группу, которая в каждом случае необязательно связана с полимером, а

R² и R³ означают фенил,

или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексан или циклопентан.

Указанный способ является эффективным для получения 8-замещенных окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-онов, прежде всего 8-фенилметокси-5-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, в препаративном масштабе в виде энантиомера с высокой степенью очистки и высоким выходом.

Термины, использованные в тексте заявки, имеют следующие значения:

Термин "галоген" означает элемент группы 17 (прежнее обозначение - группа VII) Периодической таблицы элементов, например, фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительный галоген означает хлор, бром или иод.

Термин "C₁-С₁₀алифатический остаток или группа" означает ациклическую, насыщенную или ненасыщенную, неароматическую углеводородную группу, которая содержит до 10 атомов углерода, например, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил. Предпочтительный C₁-С₁₈алифатический остаток или группа означает С₁-С₄алифатический остаток или группу, прежде всего этил, пропил или бутил.

Термин "С₃-С₁₀циклоалифатический остаток или группа" означает циклическую, насыщенную или ненасыщенную, неароматическую углеводородную группу, которая содержит от 3 до 10 атомов углерода, например, С₃-С₁₀циклоалкил или С₃-С₁₀циклоалкенил. Предпочтительный С₃-С₁₀циклоалифатический остаток или группа означает С₃-С₈циклоалифатический остаток или группу, прежде всего С₃-С₁₀циклоалкил или С₃-С₁₀циклоалкенил.

Термин "С₃-С₁₀циклоалифатический(С₁-С₁₀)алифатический остаток или группа" означает С₁-С₁₀алифатический остаток или группу, определенную выше, которая замещена С₃-С₁₀циклоалифатическим остатком или группой, определенной выше, например, С₃-С₁₀циклоалкил(С₁-С₁₀)алкил, С₃-С₁₀циклоалкил(С₂-С₁₀)алкенил, С₃-С₁₀циклоалкил(С₃-С₁₀)алкинил, С₃-С₁₀циклоалкенил(С₁-С₁₀)алкил, С₃-С₁₀циклоалкенил(С₂-С₁₀)алкенил, С₃-С₁₀циклоалкенил(С₂-С₁₀)алкинил, С₃-С₁₀циклоалкинил(С₁-С₁₀)алкил, С₃-С₁₀циклоалкинил(С₂-С₁₀)алкенил или С₃-С₁₀циклоалкинил(С₃-С₁₀)алкинил. Предпочтительный С₃-С₁₀циклоалифатический(С₁-С₁₀)алифатический остаток или группа означает С₃-С₈циклоалифатический(С₁-С₄)алифатический остаток или группу, прежде всего циклопропилметил.

Термин "С₆-С₂₄арил" означает арил, который содержит от 6 до 24 атомов углерода. С₆-С₂₄Арил предпочтительно незамещен, но может содержать, например, один или более заместителей, например, два или три, например, выбранные из группы, включающей: галоген, С₁-С₁₀алкил, галоген(С₁-С₁₀)алкил, С₂-С₁₀алкенил, C₁-С₁₀алкокси, гидрокси, -СНО, С₁-С₁₀замещенный окси, С₂-С₁₀алканоилокси, фенил, фенокси, галогензамещенный фенокси, амино, C₁-С₁₀алкиламино, ди(С₁-С₁₀алкил)амино, нитро, циано и CF₃. Предпочтительный С₆-С₂₄арил означает С₆-С₂₀арил, прежде всего фенил, изопропилметилбензол (цимен), бензол, гексаметилбензол, мезитилен, 4-хлор-4-феноксифенил, 4-феноксифенил, 5-диметиламино-1-нафтил, 5-диэтиламино-1-нафтил, 5-нитро-1-нафтил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-винилфенил, 4-бифенилил, 9-антраценил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, толил, фенантрил, диметил(нафталин-1-ил)амин, моно- ди- или трис-трифторметилфенил, хризенил или периленил.

Термин "С₆-С₂₄арил(С₁-С₁₀)алифатический остаток или группа" означает С₁-С₁₀алифатический остаток или группу, определенную выше, которая замещена С₆-С₂₄арилом, определенным выше. Предпочтительный С₆-С₂₄арил(С₁-С₁₀)алифатический остаток или группа или группа арилалифатический остаток означает С₆-С₂₀арил(С₁-С₄)алифатический остаток или группу, прежде всего фенил(С₁-С₄)алкил, фенил(С₂-С₄)алкенил или фенил(С₂-С₄)алкинил.

Термин «C₁-С₁₀алкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительный С₁-С₁₀алкил означает С₁-С₄алкил.

Термин «С₂-С₁₀алкенил» означает алкенил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода. Предпочтительный С₂-С₁₀алкенил означает С₂-С₄алкенил.

Термин «С₂-С₁₀алкинил» означает алкинил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода. Предпочтительный С₂-С₁₀алкинил означает С₂-С₄алкинил.

Термин «С₂-С₁₀циклоалкил» означает циклоалкил, который содержит от 3 до 10 атомов углерода в цикле, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, любой из которых замещен одной, двумя или более группами С₁-С₄алкил, прежде всего метил.

Предпочтительный С₃-С₁₀циклоалкил означает С₃-С₈циклоалкил, прежде всего С₃-С₆циклоалкил.

Термин «С₃-С₁₀циклоалкенил» означает циклоалкенил, который содержит от 3 до 10 атомов углерода в цикле, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил или циклооктенил, любой из которых замещен одной, двумя или более группами С₁-С₄алкил, прежде всего метил. Предпочтительный С₃-С₁₀циклоалкенил означает С₃-С₈циклоалкенил, прежде всего С₃-С₆циклоалкенил, прежде всего, циклопент-2-енил, циклопент-3-енил, циклогекс-2-енил или циклогекс-3-енил.

Термин «бензо(С₃-С₁₀)циклоалкил» означает С₃-С₁₀циклоалкил, определенный выше, присоединенный к двум соседним атомам углерода в бензольном цикле. Предпочтительный бензо(С₃-С₁₀)циклоалкил означает бензо(С₃-С₈)циклоалкил, прежде всего бензоциклогексил (тетрагидронафтил).

Термин «С₃-С₁₀циклоалкил(С₁-С₁₀)алкил» означает (С₁-С₁₀)алкил, определенный выше, замещенный С₃-С₁₀циклоалкилом, определенным выше. Предпочтительный С₃-С₁₀циклоалкил(С₁-С₁₀)алкил (циклоалкилалкил) означает С₃-С₈циклоалкил(С₁-С₄)алкил.

Термин «С₇-С₃₄аралкил» означает С₆-С₂₄арил(С₁-С₁₀)алкил с прямой или разветвленной цепью, например, одну из групп C₁-С₁₀алкил, указанных выше, прежде всего одну из групп С₁-С₄алкил, замещенную группой: фенил, толил, ксилил или нафтил. Предпочтительный С₇-С₃₄аралкил означает С₇-С₁₄аралкил, прежде всего фенил(С₁-С₄)алкил, прежде всего бензил или 2-фенилэтил.

Термин «С₁-С₁₀алкокси» означает алкокси с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный С₁-С₁₀алкокси означает С₁-С₄алкокси.

Термин «4-12-членная гетероциклическая группа» означает моновалентную гетероциклическую группу, которая содержит от 4 до 12 атомов углерода и один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. 4-12-Членная гетероциклическая группа означает, например, моноциклическую группу, которая содержит один атом азота, кислорода или серы, такую как азетидинил, пиррил, пиридил, пиперидил, пиранил, фурил, тетрагидрофурил или тиенил, или моноциклическую группу, которая содержит два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, такую как имидазолил, пиримидинил, пиперазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, морфолинил или тиоморфолинил, или бициклическую группу, такую как бензазол, индол, бензимидазол, индазол, бензотиофен, бензотиазол или бензодиоксол. 4-12-Членная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной. Предпочтительные заместители гетероциклической группы включают галоген, циано, гидрокси, карбокси, аминокарбонил, нитро, С₁-С₁₀алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, C₁-С₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкил, С₁-С₄алкилкарбонил и фенил(С₁-С₄)алкил. Предпочтительная 4-12-членная гетероциклическая группа означает 5-8-членную гетероциклическую группу, прежде всего моноциклическую группу, которая содержит один или два атома азота или кислорода, такую как пиранил или 2-, 3- или 4-пиридил, или один атом азота и один атом кислорода в цикле, причем атом азота в цикле необязательно замещен следующими группами: C₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкилкарбонил или фенил(С₁-С₄)алкил, или бициклическую группу, такую как бензо[1,3]диоксол.

Термин «галоген(С₁-С₁₀)алкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, который замещен одним или более, например, одним, двумя или тремя атомами галогена, как определено выше. Предпочтительный галоген(С₁-С₁₀)алкил означает галоген(С₁-С₄)алкил, в котором галоген прежде всего означает фтор или хлор.

Термин «замещенная силильная группа» означает предпочтительно силильную группу, замещенную по крайней мере одной группой С₁-С₁₀алкил, как определено в данном контексте.

Термин «включает» и его варианты, например, «включающий», используемые в описании заявки и пунктах формулы изобретения, если не указано иное, означает включение указанных целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий, но при этом не исключены любые другие целые число или стадия или группы целых чисел или стадий.

В предпочтительном варианте способа получения 8-замещенных окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-онов или их приемлемых сольватов хиральный агент характеризуется формулой I или II, как определено выше, где

М означает рутений,

L означает изопропилметилбензол, бензол, гексаметилбензол или мезитилен,

Х означает водород или галоген, предпочтительно хлор,

R¹ означает фенил, 2- или 3- или 4-пиридил, 4'-хлор-4-феноксифенил, 4-феноксифенил, 5-диметиламино-1-нафтил, 5-нитро-1-нафтил, 2-, 3-, 4-нитрофенил, 4-винилфенил, 4-бифенилил, 9-антраценил, 2-, 3- или 4-гидроксифенил, толил, фенантрил, бензо[1,3]диоксол, диметил(нафталин-1-ил)амин, моно-, ди- или трис-трифторметилфенил, хризенил, периленил или пиранил, и

R² и R³ оба означают фенил.

В наиболее предпочтительном варианте способа получения 8-замещенных окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-онов или их приемлемых сольватов хиральный агент означает хиральный агент на основе рутения, прежде всего RuCl[(1S,2S)-пара-TsN-CH(C₆H₅)CH(C₆H₅)-NH₂](η⁶-пара-цимен).

Во втором объекте настоящего изобретения предлагается способ получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, который включает:

(1) взаимодействие 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она с восстанавливающим агентом в присутствии хирального агента и основания с образованием 8-замещенного окси-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, причем хиральный агент характеризуется формулой I или II, как определено выше.

(2) обработка 8-замещенного окси-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она основанием в присутствии растворителя с образованием 8-замещенного окси-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она формулы III

где R означает защитную группу,

(3) взаимодействие 8-замещенного окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она формулы III, где R имеет значение, как определено выше, с 2-амино-(5,6-диэтил)инданом с образованием реакционной смеси, содержащей соединения формул IV, V и VI

где R означает защитную группу,

(4) обработка реакционной смеси, полученной на стадии (3), кислотой в присутствии растворителя с образованием соответствующей соли,

(5) выделение и кристаллизация соли формулы VII

где R означает защитную группу, а А^- означает анион,

(6) удаление защитной группы в составе соли формулы VII в присутствии растворителя с образованием соли формулы VIII

где А^- означает анион, и (7) обработка соли формулы VIII кислотой в присутствии растворителя с образованием соли

5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она формулы IX

где X^- означает анион.

В третьем объекте настоящего изобретения предлагается способ получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, который включает:

(а) взаимодействие

(1) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом и кислотой Льюиса с образованием 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, или

(2) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом с образованием 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она, и обработка in-situ 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она кислотой Льюиса с образованием 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, или

(3) 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она с кислотой Льюиса с образованием 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она,

(b) взаимодействие 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (а), с соединением формулы R-Q в присутствии основания и растворителя с образованием 5-ацетил-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она, где R означает защитную группу, a Q означает уходящую группу,

(c) взаимодействие 5-ацетил-8-замещенного-(1Н)-хинолин-2-она с галогенирующим агентом в присутствии растворителя с образованием 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она,

(d) взаимодействие 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она с восстанавливающим агентом в присутствии хирального агента и основания с образованием 8-замещенного окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, причем указанный хиральный агент характеризуется формулами I или II, как определено выше,

(e) обработка 8-замещенного окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она с основанием в присутствии растворителя с образованием 8-замещенного окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она формулы III,

где R означает защитную группу,

(f) взаимодействие 8-замещенного окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она формулы III, где R имеет значение, определенное выше, с 2-амино-(5,6-диэтил)инданом с образованием реакционной смеси, содержащей соединения формул IV, V и VI

где R означает защитную группу,

(g) обработка реакционной смеси, полученной на стадии (f), кислотой в присутствии растворителя с образованием соответствующей соли,

(h) выделение и кристаллизация соли формулы VII

где R означает защитную группу, а А^- означает анион,

(i) удаление защитной группы в составе соли формулы VII в присутствии растворителя с образованием соли формулы VIII

где А^- означает анион, и

(j) обработка соли формулы VIII кислотой в присутствии растворителя с образованием соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она формулы IX

где X^- означает анион.

В первом объекте настоящего изобретения предлагается способ получения 8-замещенных окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-онов или их приемлемых сольватов, который включает взаимодействие 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она с восстанавливающим агентом в присутствии хирального агента формулы I или II и основания с образованием 8-замещенного окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она.

5-(α-Галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он характеризуется формулой Х

где R означает защитную группу, а Х означает галоген. Галоген выбирают из брома, хлора, фтора и иода. Предпочтительный галоген означает хлор.

8-Замещенный окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он характеризуется формулой XI

где R означает защитную группу, а X означает галоген. Галоген выбирают из брома, хлора, фтора и иода. Предпочтительный галоген означает хлор.

Хиральный агент означает соединение формулы I или II, как определено выше.

М означает рутений, родий, иридий, железо, кобальт или никель, предпочтительно рутений.

L предпочтительно означает изопропилметилбензол, бензол, гексаметилбензол или мезитилен, прежде всего изопропилметилбензол. L необязательно связан с полимером. Пригодные полимеры включают полистирол (ПС), сшитый ПС (J), полиэтиленгликоль (ПЭГ) или силикагель (Si). Примеры включают NH-R⁴, где R⁴ означает С(O)(СН₂)_n-ПС или С(O)NH(СН₂)_n-ПС, и -O-Si(R⁵)₂(СН²)_nR⁶, где n равно 1-7, R⁵ означает C₁-С₆алкил, например, этил, а R⁶ означает полистирол, сшитый полистирол, полиэтиленгликоль или силикагель.

Х означает водород или галоген, предпочтительно галоген, прежде всего хлор.

R¹ означает фенил, 2- или 3- или 4-пиридил, 4'-хлор-4-феноксифенил, 4-феноксифенил, 5-диметиламино-1-нафтил, 5-нитро-1-нафтил, 2-, 3-, 4-нитрофенил, 4-винилфенил, 4-бифенилил, 9-антраценил, 2-, 3- или 4-гидроксифенил, толил, фенантрил, бензо[1,3]диоксол, диметил(нафталин-1-ил)амин, моно-, ди- или трис-трифторметилфенил, хризенил, периленил или пиренил.

R¹ необязательно связан с полимером. Пригодные полимеры включают полистирол (ПС), сшитый ПС (J), полиэтиленгликоль (ПЭГ) или силикагель (Si). Примеры включают NH-R⁴, где R⁴ означает С(O)(СН₂)_n-ПС или C(O)NH(CH₂)_n-ПС, и -O-Si(R⁵)₂(CH₂)_nR⁶, где n равно 1-7, R⁵ означает C₁-С₆алкил, например, этил, a R⁶ означает полистирол, сшитый полистирол, полиэтиленгликоль или силикагель.

R² и R³ оба предпочтительно означают фенил.

Хиральные агенты формулы I и их применение в асимметричных реакциях переноса водорода между спиртами или муравьиной кислотой и кетонами описаны в работе K.Haack и др., Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. т.36, №3, cc.285-288 (1997), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Хиральный агент формулы I взаимодействует с основанием, таким как гидроксид калия или триэтиламин, в растворителе, таком как CH₂Cl₂, метанол, диметилформамид или диметилацетамид, или смесь метанола и диметилформамида, или смесь метанола и диметилацетамида, и в результате элиминирования галогенводорода образуется соединение формулы XIII

где M, L, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше. Соединение формулы XIII взаимодействует с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы I, где Х означает водород.

Способ по настоящему изобретению предпочтительно проводят при добавлении хирального агента формулы I, как определено выше, где Х означает галоген, к смеси 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она и восстанавливающего агента в присутствии основания, такого как гидроксид калия или триэтиламин, в растворителе, таком как смесь метанола и диметилформамида или смесь метанола и диметилацетамида. В присутствии основания происходит превращение хирального агента формулы I, где Х означает галоген, в соединение формулы XIII, которое взаимодействует с восстанавливающим агентом с образованием хирального агента формулы I, где Х означает водород. В другом варианте соединение формулы I, где Х означает галоген, образуется in situ при добавлении димера галогенида металла, такого как [RuCl₂(пара-цимен)]₂ и хирального лиганда, такого как (1S,2S)-(+)-N-пара-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин, каждого в отдельности.

Способ по настоящему изобретению также проводят при добавлении хирального агента формулы II в смесь 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она и восстанавливающего агента в присутствии основания.

Хиральные агенты формулы II включают агенты, которые описаны в статье Puentener и др., Tetrahedron Letters, т.37, №45, сс.8165-8168 (1996), которая также включена в объем настоящего изобретения в качестве ссылки. Хиральный агент формулы II взаимодействует с основанием, таким как гидроксид калия или триэтиламин, в растворителе, таком как CH₂Cl₂, метанол, диметилформамид или диметилацетамид, или смесь метанола и диметилформамида, или смесь метанола и диметилацетамида, и в результате элиминирования галогенводорода образуется соединение формулы XV

где M, L, R² и R³ имеют значения, указанные выше. Соединение формулы XV взаимодействует с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы II, где Х означает водород.

Способ по настоящему изобретению проводят при добавлении предварительно приготовленного хирального агента формулы II в смесь 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она и восстанавливающего агента в присутствии основания. Например, хиральный агент формулы II, где Х означает галоген, добавляют в смесь 5-(α-галогенацетил)-8-замещенного окси-(1Н)-хинолин-2-она и восстанавливающего агента в присутствии основания и раствора гидроксида калия в растворителе. В присутствии основания происходит превращение хирального агента формулы II, где Х означает галоген, в соединение формулы XV, которое взаимодействует с восстанавливающим агентом с образованием хирального агента формулы I, где Х означает водород. В другом варианте соединение формулы II, где Х означает галоген, образуется in situ при добавлении димера галогенида металла и хирального лиганда, каждого в отдельности.

Хиральный агент предпочтительно означает предварительно полученное соединение формулы I, прежде всего соединение формулы XVI.

где Х означает водород или галоген. Хиральный агент предпочтительно означает RuCl[1S,2S]-пара-TsN-CH(C₆H₅)CH(C₆H₅)-NH₂](η⁶-пара-цимен).

В другом варианте хиральный агент означает соединение формулы I, где Х означает галоген, которое образуется in situ при добавлении димера галогенида металла и хирального лиганда, каждого в отдельности. Например, RuCl[(1S,2S)-пара-TsN-СН(С₆Н₅)СН(С₆Н₅)-NH₂](η⁶-пара-цимен) образуется при взаимодействии димера RuCl₂, [Ru(η⁶ -пара-цимен)Cl₂]₂, с хиральным лигандом, S,S-TsDPEN ((1S,2S)-пара-TsNH-CH(C₆H₅)CH(C₆H₅)-NH₂) in situ, при этом получают RuCl[(1S,2S)-пара-TsN-CH(C₆H₅)CH(C₆H₅)-NH₂](η⁶-пара-цимен) формулы XVII

по методике, описанной в работе K.Haack и др., Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. т.36, №3, сс.285-288 (1997).

Пригодные восстанавливающие агенты включают муравьиную кислоту, первичные спирты и вторичные спирты. Предпочтительные восстанавливающие агенты включают муравьиную кислоту, 2-пропанол и 3-пентанол.

Если хиральный агент означает агент на основе рутения, то восстанавливающий агент предпочтительно означает 2-пропанол, 3-пентанол или муравьиную кислоту. Более предпочтительно муравьиную кислоту используют в присутствии амина, наиболее предпочтительно третичного амина, такого как триэтиламин, трибутиламин, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин и N,N-диизопропилэтиламин. Восстанавливающий агент также используют в качестве растворителя, прежде всего используют 2-пропанол и наиболее предпочтительно муравьиную кислоту.

Количество хирального агента находится предпочтительно в интервале от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мол.%, прежде всего от приблизительно 0,8 до 1 мол.%, в расчете на количество соединения формулы X.

Реакцию проводят в присутствии основания. Температуру поддерживают в интервале предпочтительно от приблизительно -10°С до приблизительно 80°С, но прежде всего от приблизительно 0°С до приблизительно 50°С.

Если в качестве восстанавливающего агента используют муравьиную кислоту, то в качестве основания предпочтительно используют третичный амин, например, триэтиламин. Триэтиламин используют предпочтительно в молярном избытке по отношению к муравьиной кислоте, так как при этом указанная реакция значительно ускоряется, что позволяет проводить реакцию при более низкой температуре, например, от приблизительно 25°С до приблизительно 50°С, предпочтительно приблизительно при 30°С. При этом улучшается также энантиоселективность, т.е. в основном образуется R-изомер соединения формулы Х и незначительное количество S-изомера указанного соединения. Молярное соотношение триэтиламина к муравьиной кислоте составляет от 1:1 до 2:5, прежде всего приблизительно 1:2. Если в качестве восстанавливающего агента используют спирт, то в качестве основания используют предпочтительно гидроксид калия или гидроксид натрия.

Данную реакцию проводят предпочтительно в присутствии растворителя. В качестве растворителя предпочтительно используют алкилацетат, например, С₁-С₆алкилацетат, такой как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, (низш.)алкиловый спирт, например, С₁-С₆алкиловый спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или пентанол, алифатический С₁-С₁₂углеводород, такой как изооктан, гептан, диметилформамид, диметилацетамид, ароматический углеводород, такой как толуол или бензол, ацетонитрил, гетероцикл, такой как тетрагидрофуран, диалкиловый эфир, такой как диизопропиловый эфир, 2-метоксиэтиловый эфир или диэтиловый эфир, водный растворитель, такой как вода, ионная жидкость или хлорированный растворитель, такой как хлористый метилен. Используют также комбинации растворителей. Если хиральный агент означает агент на основе рутения, в качестве растворителя предпочтительно используют метанол, хлористый метилен, диметилформамид или диметилацетамид. Прежде всего предпочтительными являются комбинация метанола и диметилформамида или комбинация метанола и диметилацетамида, например, 90 объемов метанола и 10 объемов диметилформамида/диметилацетамида.

5-(α-Галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он предпочтительно взаимодействует с муравьиной кислотой в присутствии хирального агента на основе рутения и третичного амина с образованием 8-замещенного окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она. 8-Замещенный окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он формулы XI предпочтительно означает 8-фенилметокси-5-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он.

8-Замещенный окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он необязательно очищают любым методом, известным специалисту в данной области, например, кристаллизацией, и необязательно в присутствии угля.

Как указано выше, 8-замещенные окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-оны, полученные из 5-(α-галогенацетил)-8-замещенных окси-(1Н)-хинолин-2-онов согласно первому объекту по настоящему изобретению, используют для получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она. Во втором объекте настоящего изобретения 5-(α-галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он взаимодействует с восстанавливающим агентом в присутствии хирального агента и основания с образованием 8-замещенного окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она (стадия 1) и затем его превращают в соль 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она (стадии 2-7).

Стадию (1) проводят, как описано выше согласно первому объекту по настоящему изобретению.

На стадии (2) 8-замещенный окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он, полученный на стадии 1, превращают в 8-замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения 5-(α-галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он взаимодействует с восстанавливающим агентом в присутствии хирального агента и основания с образованием 8-замещенного окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она в одну стадию, т.е. стадии (1) и (2) объединяют. В качестве основания предпочтительно используют трет-бутоксид калия, гидроксид калия или изопропоксид калия.

В другом варианте хиральный агент получают in situ, например, при добавлении [Ru(η⁶-пара-цимен)Cl₂]₂ в смеси с хиральным лигандом, таким как S,S-TsDPEN ((1S,2S)-пара-TsNH-СН(С₆Н₅)СН(С₆Н₅)-NH₂), при этом получают RuCl[(1S,2S)-пара-TsN-CH(C₆H₅)CH(C₆H₅)-NH₂](η⁶-пара-цимен), который превращают при добавлении основания, такого как гидроксид калия или триэтиламин, в RuH[(1S,2S)-пара-TsN-CH(C₆H₅)CH(C₆H₅)-NH₂](η⁶-пара-цимен).

В качестве основания на стадии (2) предпочтительно используют этоксид, гидроксид натрия, фосфат калия, карбонат калия, гидрокарбонат калия или карбонат цезия, прежде всего карбонат калия. Используют также комбинации оснований.

В качестве растворителя на стадии (2) предпочтительно используют алкилацетат, например, С1-С₆алкилацетат, такой как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, (низш.)алкиловый спирт, например, C₁-С₆алкиловый спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или пентанол, алифатический С₁-С₁₂углеводород, такой как изооктан, гептан, диметилформамид, ароматический углеводород, такой как толуол или бензол, диалкилкетон, такой как ацетон, этилметилкетон (2-бутанон) или метилизобутилкетон, ацетонитрил, гетероцикл, такой как тетрагидрофуран, диалкиловый эфир, такой как диизопропиловый эфир, 2-метоксиэтиловый эфир или диэтиловый эфир, водный растворитель, такой как вода, ионная жидкость или хлорированный растворитель, такой как хлористый метилен. Используют также комбинации растворителей. В качестве растворителя на стадии (2) предпочтительно используют комбинацию ацетона и воды, прежде всего комбинацию 2-бутанона и воды.

Температуру на стадии (2) поддерживают в интервале предпочтительно от приблизительно 10°С до приблизительно 160°С, более предпочтительно от приблизительно 30°С до приблизительно 90°С, прежде всего от приблизительно 50°С до приблизительно 80°С.

8-Замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он предпочтительно означает 8-фенилметокси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он.

8-Замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он необязательно очищают любым методом, известным специалисту в данной области, например, кристаллизацией. Прежде всего предпочтительной является кристаллизация из толуола или ацетона, необязательно в присутствии угля.

На стадии (3) 8-замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он формулы III

где R означает защитную группу, взаимодействует с 2-амино(5,6-диэтил)инданом с образованием реакционной смеси, которая содержит соединения формул IV, V и VI

где R означает защитную группу.

Предпочтительные защитные группы означают группы для защиты фенольной группы, известные специалистам в данной области. Более предпочтительно защитные группы выбирают из группы, включающей алкил, арил, алкокси, алкенил, циклоалкил, бензоциклоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, гетероциклил, гетероаралкил, галогеналкил и замещенную силильную группу. Наиболее предпочтительная защитная группа означает бензил- или трет-бутилдиметилсилил.

Стадию (3) предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Предпочтительные растворители включают: спирты, например, C₁-С₆алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и пентанол, алифатические С₆-С₁₂углеводороды, такие как изооктан, гептан, диметилформамид, диметилацетамид, ароматические углеводороды, такие как толуол и бензол, ацетонитрил, гетероциклы, такие как тетрагидрофуран, диалкиловые эфиры, такие как диизопропиловый эфир, 2-метоксиэтиловый эфир и диэтиловый эфир, диметилсульфоксид, 1,1-диоксид тетрагидротиофена, известный так же как тетраметиленсульфон или тетраметиленсульфолан, диалкилкарбонат, например, диметилкарбонат и диэтилкарбонат, водные растворители, такие как вода, ионные жидкости и хлорированные растворители, такие как хлористый метилен. Используют также комбинации растворителей. В качестве растворителя более предпочтительно используют 2-метоксиэтиловый эфир или бутанол.

Температуру на стадии (3) поддерживают в интервале предпочтительно от приблизительно 10°С до приблизительно 160°С, более предпочтительно от приблизительно 30°С до приблизительно 120°С, и наиболее предпочтительно от приблизительно 90°С до приблизительно 120°С.

Стадию (3) предпочтительно проводят в присутствии молярного избытка 2-амино(5,6-диэтил)индана по отношению к 8-замещенному окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-ону. Предпочтительно используют от 1,05 мол. экв. до 3 мол. экв. 2-амино(5,6-диэтил)индана по отношению к 8-замещенному окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-ону, наиболее предпочтительно от 1,1 мол. экв. до 1,5 мол. экв. 2-амино(5,6-диэтил)индана по отношению к 8-замещенному окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-ону.

8-Замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он предпочтительно означает 8-фенилметокси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он. 5-[(R)-2-(5,6-Диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он предпочтительно означает 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-фенилметокси-(1Н)-хинолин-2-он.

На стадии (4) реакционную смесь, полученную на стадии (3), обрабатывают кислотой в присутствии растворителя с образованием соответствующей соли.

В качестве растворителей на стадии (4) предпочтительно используют спирты, например, C₁-С₆алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и пентанол; алифатические С₆-С₁₂углеводороды, например, изооктан, гептан, диметилформамид, диметилацетамид, ароматические углеводороды, та