Производное триазола

Производное триазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новым производным триазола, обладающим эффектом ингибирования связывания сфингозин-1-фосфата, осуществляющего различные физиологические функции, и Edg-1 (эндотелиального рецептора гена дифференциации типа-1, S1P₁), который является одним из его рецепторов, и фармацевтическим продуктам, содержащим их в качестве активных ингредиентов.

Уровень техники

Сфингозин-1-фосфат (в последующем называемый S1P) представляет собой физиологически активный липид, который продуцируется в клетках при метаболизме сфинголипидов, представителем которых является сфингомиелин. Известно, что S1P обладает широким рядом активностей, включая индуцирующее действие на клеточную дифференциацию, стимулирующее действие на рост клеток, регуляцию клеточной подвижности и антиапоптозное действие, и проявляет физиологическое действие, такое как ангиогенез, индукция брадикардии, активация воспалительных клеток и активация тромбоцитов (непатентный документ 1).

Сообщается о 5 подтипах, Edg-1 (S1P₁), Edg-3 (S1P₃), Edg-5 (S1P₂), Edg-6 (S1P₄) и Edg-8 (S1P₅), в качестве рецепторов S1P (непатентный документ 2).

Один из них, Edg-1 (S1P₁), экспрессируется в больших количествах в иммунных клетках, таких как Т-клетки и дендриты, и сосудистых эндотелиальных клетках, и предполагается, что он вносит свой активный вклад в связанную с S1P миграцию Т-клеток (непатентный документ 3), миграцию тучных клеток (непатентный документ 4), эмиграцию Т-клеток и В-клеток из органов лимфатической системы (непатентный документ 5) и ангиогенез (непатентный документ 6), и вовлечен в аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, синдром раздражаемого кишечника, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, и заболевания, такие как ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, реакция отторжения после трансплантации органа, злокачественное заболевание, ретинопатия, псориаз, остеоартроз и возрастная дегенерация желтого пятна сетчатки.

Таким образом, лиганды Edg-1 (S1P₁) рассматриваются в качестве эффективных для лечения или профилактики данных заболеваний.

До сих пор сообщалось, что некоторые типы производных тиофена (непатентный документ 7), производные сложных фосфатных эфиров (патентный документ 1, патентный документ 2, непатентный документ 8) и производные тиазолидина (патентный документ 3) являются лигандами Edg-1 (S1P₁). Однако не известны ингибиторы, имеющие структуру, близкую к структуре соединения по настоящему изобретению.

Соединения, аналогичные по структуре соединению по настоящему изобретению, поставляются на рынок в качестве реагентов компанией Bionet, но их фармацевтические применения являются полностью неизвестными.

Патентный документ 1: WO 02/18395.

Патентный документ 2: публикация не проходившей экспертизу заявки на патент Японии No. 2003-137894.

Патентный документ 3: публикация не проходившей экспертизу заявки на патент Японии No. 2002-332278.

Непатентный документ 1: J. Biol. Chem., 2004, 279: 20555, FASEB J. 2002, 16: 625, Proceedings of Japanese Society of Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P.

Непатентный документ 2: Pharmacol. Res. 2003, 47: 401.

Непатентный документ 3: FASEB J. 2002, 16: 1874.

Непатентный документ 4: J. Exp. Med. 2004, 199: 959.

Непатентный документ 5: Nature 2004, 427: 355.

Непатентный документ 6: J. Clin. Inves. 2000, 106: 951, Biochim. Biophys. Acta 2002, 1582: 222.

Непатентный документ 7: J. Biol. Chem. 2004, 279: 13839.

Непатентный документ 8: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13: 3401.

Подробное описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, которое обладает свойством ингибировать связывание S1P и его рецептора Edg-1 (S1P₁) и является полезным в качестве фармацевтического продукта.

Средства решения проблем

Авторы изобретения провели тщательное исследование с попыткой изыскать соединения-лиганды для Edg-1 (S1P₁). В результате было обнаружено, что с помощью некоторых типов производных триазола или их фармацевтически приемлемых солей можно достичь данной цели. Установление данного факта привело к осуществлению настоящего изобретения.

То есть настоящее изобретение представляет собой соединение, имеющее формулу (I), приведенную ниже, или его фармацевтически приемлемую соль

{где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO₂-,

R¹ представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, «фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, карбометокси(фенил)метилом, дифенилметилом, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом,

группой, имеющей формулу

-CO₂R¹¹,

где R¹¹ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,

группой, имеющей формулу

где R¹² и R¹³ каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,

группой, имеющей формулу

где R¹⁴ и R¹⁵ каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил,

или группой, имеющей формулу

-COR¹⁶,

где R¹⁶ представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или фенил],

алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилокси, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил или группу, имеющую формулу

;

R² представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющую формулу

где R²¹ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,

или группой, имеющей формулу

где R²² и R²³ каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],

R³ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,

R⁴ представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, замещенный бензил, фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом» или фенил, или

R³ и R⁴ вместе образуют 3- до 6-членное насыщенное углеводородное кольцо,

R⁵ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и

Y представляет группу, имеющую формулу

где R⁶ представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила, замещенного фенила, циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила, замещенного фенила, циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы», фенил, замещенный фенил, нафтил, нафтил, замещенный диметиламино, гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу,

за исключением [соединения, где А представляет атом кислорода и R¹ является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы и R¹ является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы и R³ и R⁴ каждый одновременно является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы и R² является фенилом], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-фторфенил и R¹ представляет 3-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-фторфенил и R¹ представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-фторфенил и R¹ представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-фторфенил и R¹ представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-фторфенил и R¹ представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является метилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является метилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является метилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 4-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является метилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является метилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является метилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 2-хлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является метилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является метилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 2-метил-2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является метилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является метилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет метоксикарбонилметил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является метилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 4-трифторметилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является метилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R² является метилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-хлорфенил и R¹ представляет 4-бромбензил] и [соединения, где А представляет атом серы, R² является этилом, R³ и R⁵ каждый представляет атом водорода, R⁴ является бензилом, R⁶ представляет 4-фторфенил и R¹ представляет 4-метилбензил]}.

Другой аспект настоящего изобретения представляет фармацевтический продукт, содержащий соединение, имеющее формулу (I), представленную ниже, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

{где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO₂-,

R¹ представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, «фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, карбометокси(фенил)метилом, дифенилметилом, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу

-CO₂R¹¹,

где R¹¹ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,

группой, имеющей формулу

где R¹² и R¹³ каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,

группой, имеющей формулу

где R¹⁴ и R¹⁵ каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил,

или группой, имеющей формулу

-COR¹⁶,

где R¹⁶ представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или фенил],

алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилокси, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил или группу, имеющую формулу

;

R² представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино,

группой, имеющей формулу

где R²¹ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,

или группой, имеющей формулу

где R²² и R²³ каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],

R³ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,

R⁴ представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, замещенный бензил, фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом» или фенил, или

R³ и R⁴ вместе образуют 3- до 6-членное насыщенное углеводородное кольцо,

R⁵ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и

Y представляет группу, имеющую формулу

где R⁶ представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила, замещенного фенила, циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила, замещенного фенила, циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы», фенил, замещенный фенил, нафтил, нафтил, замещенный диметиламино, гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу}.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где фрагмент, соответствующий Y, представляет атом водорода, А представляет атом кислорода и R⁵ является атомом водорода, и оно является промежуточным соединением, пригодным для получения соединения формулы (I).

В настоящем изобретении алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, относится к алкилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-16 атомов углерода. Его примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторичный бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и н-гексадецил.

Алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, относится к алкилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода. Его примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторичный бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил и н-гексил.

Алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, относится к алкилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода. Его примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторичный бутил.

Алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, относится к алкенилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 2-8 атомов углерода. Его примерами являются винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 2-метилаллил, 2-метилпропенил, 2-пентенил и 3-метилбут-2-енил.

Алкенил, содержащий 3-5 атомов углерода, относится к алкенилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 3-5 атомов углерода. Его примерами являются аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 2-метилаллил, 2-метилпропенил и 4-пентенил.

Алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, относится к алкинилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 2-8 атомов углерода. Его примерами являются этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 1-метилпроп-2-инил, 2-пентинил и 4-пентинил.

Циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, относится к циклоалкилу, содержащему 3-8 атомов углерода, и его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, относится к циклоалкилу, содержащему 3-6 атомов углерода, и его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

Алкилтио, содержащий 1-6 атомов углерода, относится к алкилтио с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода. Его примерами являются метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио, гексилтио и аллилтио.

Алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, относится к алкокси с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода. Его примерами являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичный бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и аллилокси.

Циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, относится к циклоалкилу, содержащему 3-8 атомов углерода, и его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Трициклоалкил, содержащий 7-10 атомов углерода, относится к трициклоалкилу, содержащему 7-10 атомов углерода, и он включает, например, адамантил.

Циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, включает, например, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и инданил.

Замещенный бензил относится к бензилу, замещенному (1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксила). Его примерами являются 4-фенилбензил, 3,4-дихлорбензил, 4-метилбензил и 4-метоксибензил.

В качестве 3-6-членного насыщенного углеводородного кольца можно назвать циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан.

Алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, относится к алкилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-10 атомов углерода. Его примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторичный бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, н-гептил и н-децил.

Замещенный фенил относится к фенилу, замещенному 1-5 группами, выбранными, например, из фенила, метокси, фенила, замещенного ацетилом, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, гидроксила, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, цианоэтокси, фенокси, фенокси, замещенного метокси, пиридинилокси, ацетила, бензоила, пиридинкарбонила, метоксикарбонила, метоксикарбонилэтила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро, ацетамидо, сульфамоила, метансульфонила, бензолсульфонила, пирролидинсульфонила, морфолинсульфонила, метилуреидо, бутилуреидо, метоксиэтилуреидо, триметилуреидо, морфолинкарбониламино и пиридинилэтоксикарбониламино.

Гетероциклическая группа относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической или полициклической гетероциклической группе, содержащей 1-6 гетероатомов, таких как атом кислорода, атом серы и атом азота. Ее примерами являются имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолил, изохинолил, бензофуранил, бензотиенил, дигидробензофуранил, кумаринил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[1,3]диоксолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил и фталимидо.

Замещенная гетероциклическая группа относится к вышеуказанной гетероциклической группе, замещенной 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонила, бензолсульфонила и оксазолила.

Фармацевтически приемлемая соль относится к соли щелочного металла, щелочно-земельного металла, аммония, алкиламмония или тому подобное, или соли минеральной кислоты или органической кислоты. Ее примерами являются соль натрия, соль калия, соль кальция, соль аммония, соль алюминия, соль триэтиламмония, ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептонат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, лаурилсульфат, малеат, аспартат, глутамат, адипат, соль цистеина, соль N-ацетилцистеина, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, гидройодид, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль акрилового полимера и соль кабоксивинилового полимера.

Соединение по настоящему изобретению может находиться в виде стереоизомера, такого как оптический изомер, диастереоизомер или геометрический изомер. Все указанные стереоизомеры и их смеси входят в соединения по настоящему изобретению.

Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать, например, способами, представленными ниже.

1) Соединение, имеющее следующую формулу (а)

где R³ и R⁴ имеют значения, определенные выше, подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу R'OH (где R' представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода), в присутствии реагента, такого как триметилсилилхлорид. Затем продукт подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (b)

где R⁶ имеет значения, определенные выше,

в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания с получением соединения, имеющего следующую формулу (с)

где R³, R⁴, R⁶ и R' имеют значения, определенные выше.

2) Соединение, имеющее формулу (с), подвергают взаимодействию с гидразином в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего следующую формулу (d)

где R³, R⁴ и R⁶ имеют значения, определенные выше.

3) Полученное соединение (d) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (е)

R²-N=C=S (e),

где R² имеет значения, определенные выше,

в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего следующую формулу (f)

где R², R³, R⁴ и R⁶ имеют значения, определенные выше.

4) Полученное соединение (f) подвергают циклизации с помощью основания в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего следующую формулу (g)

где R², R³, R⁴ и R⁶ имеют значения, определенные выше.

5) Полученное соединение (g) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (h)

R¹⁸-L (h),

где R¹⁸ имеет аналогичное значение, как приведено для вышеуказанного R¹, за исключением атома водорода, и L представляет уходящую группу, которая, например, представляет атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, или алкилсульфонилоксигруппу или арилсульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонилоксигруппу,

в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания, посредством чего можно получить соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую формулу (i)

где R¹⁸, R², R³, R⁴ и R⁶ имеют значения, определенные выше.

6) Также соединение по настоящему изобретению, имеющее вышеуказанную формулу (i), подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (j)

R⁵¹-L (j)

где R⁵¹ представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и L имеет значения, определенные выше,

в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания, посредством чего можно синтезировать другое соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую формулу (k)

где R¹⁸, R², R³, R⁴, R⁵¹ и R⁶ имеют значения, определенные выше.

7) Далее соединение, имеющее формулу (i) или (k), подвергают взаимодействию с окислителем в растворителе, посредством чего можно синтезировать еще одно соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую формулу (l)

где R¹⁸, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные выше.

8) Затем соединение, имеющее вышеуказанную формулу (l), подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу (m)

где А¹ представляет атом серы или атом кислорода и

R¹⁸ имеет значения, определенные выше,

в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания, посредством чего можно синтезировать еще одно соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую формулу (n)

где А¹, R¹⁸, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные выше.

Альтернативно соединение по настоящему изобретению можно синтезировать способом, представленным ниже.

(2-1) Соединение, имеющее следующую формулу (о)

где R” представляет защитную группу для аминогруппы, такую как трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и R³, R⁴ и R' имеют значения, определенные выше,

подвергают взаимодействию с гидразином в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего следующую формулу (р)

где R³, R⁴ и R” имеют значения, определенные выше.

(2-2) Полученное соединение формулы (р) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (е)

где R² имеет значения, определенные выше,

в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего следующую формулу (q)

где R², R³, R⁴ и R” имеют значения, определенные выше.

(2-3) Полученное соединение формулы (q) подвергают циклизации в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего формулу (r)

где R², R³, R⁴ и R” имеют значения, определенные выше.

(2-4) Полученное соединение формулы (r) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (h)

где R¹⁸ и L имеют значения, определенные выше,

в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания с получением соединения, имеющего следующую формулу (s)

где R¹⁸, R², R³, R⁴ и R” имеют значения, определенные выше.

(2-5) Полученное соединение формулы (s) подвергают взаимодействию с окислителем в растворителе с получением соединения, имеющего формулу (t)

где R¹⁸, R², R³, R⁴ и R” имеют значения, определенные выше.

(2-6) Полученное соединение формулы (t) подвергают снятию защиты с аминогруппы в обычных условиях, таких как взаимодействие с кислотой, в растворителе с получением соединения, имеющего следующую формулу (u)

где R¹⁸, R², R³ и R⁴ имеют значения, определенные выше,

или соли соединения.

(2-7) Полученное соединение формулы (u) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (m)

где А¹ и R¹⁸ имеют значения, определенные выше,

в растворителе или в условиях без растворителя в присутствии основания с получением соли там, где это подходит, с получением тем самым соединения, имеющего следующую формулу (v)

где А¹, R¹⁸, Х, R², R³ и R⁴ имеют значения, определенные выше,

или его фармацевтически приемлемой соли.

(2-8) Полученное соединение формулы (v) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (b)

где R⁶ имеет значения, определенные выше,

в растворителе или в условиях без растворителя в присутствии основания с получением тем самым соединения по настоящему изобретению, имеющего следующую формулу (w)

где А¹, R¹⁸, R², R³, R⁴ и R⁶ имеют значения, определенные выше.

(2-9) Полученное соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу (w), подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (j)

где R⁵¹ и L имеют значения, определенные выше,

в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания с получением тем самым соединения по настоящему изобретению, имеющего следующую формулу (х)

где А¹, R¹⁸, R², R³, R⁴, R⁵¹ и R⁶ имеют значения, определенные выше.

Примерами основания, используемого в вышеприведенных реакциях, являются соли щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, димсилнатрий, гидрид натрия, амид натрия и трет-бутилат калия, амины, такие как триэтиламин, диизопропиламин, пирролидин и пиперидин, ацетат натрия и ацетат калия.

Примерами кислоты являются неорганические кислоты (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота) и органические кислоты (например, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота).

В качестве окислителя можно использовать, например, органические перкислоты, такие как м-перхлорбензойная кислота, моноперфталат магния гексагидрат, перуксусная кислота и пермуравьиная кислота, неорганические и органические пероксиды, такие как пероксид водорода, аддукт мочевины с пероксидом водорода/фталевый ангидрид, трет-бутилгидропероксид и гидропероксид кумена, периодат натрия, оксон (зарегистрированная торговая марка), N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, хлорамин-Т, трет-бутилгипохлорит, йодбензолдиацетат и комплексное соединение бром-1,4-диазабицикло[2,2,2,]октана.

В качестве реакционного растворителя можно использовать, например, воду, спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт, простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран, и инертные растворители для реакций, такие как диметилформамид, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU), гексаметилфосфорамид (НМРА), диметилсульфоксид, пиридин, метиленхлорид, хлороформ, ацетон, уксусная кислота и бензол.

Реакцию можно проводить при атмосферном давлении, под давлением, при микроволновом облучении и т.д. при соответствующей температуре, выбранной в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя для реакции.

Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве фармацевтического продукта, то, как правило, к соединению по настоящему изобретению добавляют носители, наполнители, регуляторы рН, солюбилизаторы и т.д., полученные смеси формуют в таблетки, гранулы, пилюли, капсулы, порошки, жидкости и растворы, суспензии, инъекционные препараты и т.д. с использованием обычных способов приготовления фармацевтических препаратов, и полученные препараты можно вводить перорально или в виде инъекционных средств или средств для местного применения.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить взрослому пациенту в ежедневной дозе от 1 до 1000 мг однократно или в нескольких разделенных дозах. Данную дозу можно увеличить или уменьшить соответственно в зависимости от типа заболевания, возраста, массы тела, проявления симптомов у пациента и т.д.

Эффекты изобретения

Было установлено, что соединение по настоящему изобретению является эффективным лигандом Edg-1 (S1P₁), как показано в экспериментальных примерах, описанных ниже.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Настоящее изобретение будет дополнительно описано последующими примерами и экспериментальными примерами.

Пример 1

4-Хлор-N-[1-(5-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)бутил]бензолсульфонамид (соединение 12