Устойчивая при разжевывании капсула

Устойчивая при разжевывании капсула

Реферат

Техническая область

Настоящее изобретение относится к капсуле, которая содержит соединение, вызывающее раздражение в полости рта, где ее содержимое не легко вытекает при разжевывании.

Предшествующая область техники

За исключением отдельных препаратов, таких как жевательные таблетки и сублингвальные таблетки, фармацевтические препараты, которые вводятся перорально, такие как таблетки и капсулы, обычно принимают с использованием воды и т.п. без разжевывания. Однако в случае пожилых людей и т.п. сообщалось о множестве случаев, когда при приеме этих фармацевтических препаратов, их разжевывали и дробили зубами намеренно или не намеренно. Поскольку способ приема фармацевтических препаратов внутрь является индивидуальным для соответствующих препаратов, которые были созданы с учетом области всасывания активного ингредиента, его длительности нахождения в кровотоке и т.п., то при ошибке в способе применения желаем эффект не может быть получен, и в некоторых случаях это приводит к тяжелым побочным эффектам. Таким образом, несмотря на то, что надлежащие рекомендации по способу применения даются всем пациентам в медицинских учреждениях, таких как больницы и аптеки, нельзя утверждать, что это приведет к благоприятным результатам, так что все еще остается множество пациентов, которые ошибаются в способе применения.

Мягкие капсулы, главным образом, получают инкапсулированием жидкости для наполнения капсулы в форме жидкости или суспензии в оболочку капсулы на основе желатина. Мягкую капсулу рассматривают как дозированную форму, откуда, как можно ожидать, происходит должное всасывание находящегося в ней лекарственного средства вследствие того, что после приема оболочка капсулы быстро распадается в пищеварительном тракте, так что распространение и растворение находящейся внутри капсулы жидкости происходит быстрее, чем в случае таблетки. Однако, поскольку главной целью фармацевтических препаратов, изготавливаемых для использования этого свойства мягкой капсулы, является способность легко распадаться в пищеварительном тракте, толщина оболочки капсулы, как правило, является небольшой, так что существует проблема, что находящаяся внутри жидкость легко проникает в полость рта при разжевывании по ошибке во время приема, как описано выше. В частности, если жидкость для наполнения капсулы представляет собой вещество, вызывающее раздражение в полости рта, то нельзя утверждать, что такая мягкая капсула, из которой находящаяся в ней жидкость легко вытекает при разжевывании, является желательной вследствие того, что она вызывает неприятные ощущения, такие как ощущение остроты, боль, ощущение жжения и т.п.

С другой стороны, например, существуют следующие сообщения в отношении капсулы, содержащей производное пентановой кислоты, включая сюда (2R)-2-пропилоктановую кислоту, которая эффективна в качестве средства, улучшающего церебральную функцию при различных заболеваниях вследствие действия с улучшением функции астроцитов.

Например, в ЕР 0632008 описано, что такое производное пентановой кислоты вводили в качестве твердой композиции для перорального введения в виде таблеток, пилюль, капсул, порошков, гранул и т.п., и что твердые капсулы и мягкие капсулы включены в указанные капсулы.

Кроме того, например, в ЕР 1174131 описан пример препарата, показывающий, что инкапсулированием (2R)-2-пропилоктановой кислоты (1 г) в желатиновую капсулу было получено 10 капсул, каждая из которых содержала 100 мг активного ингредиента.

Однако к настоящему времени не существует конкретного описания мягкой капсулы, в частности, устойчивой при разжевывании мягкой капсулы, которая содержит (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль.

Описание изобретения

С целью получить мягкую капсулу, которая содержит (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль, авторы настоящего изобретения провели исследования с использованием (2R)-2-пропилоктановой кислоты, которая представляет собой жидкость, и получили результат, что, являясь высоко раздражающим веществом, (2R)-2-пропилоктановая кислота при инкапсулировании в мягкую капсулу обычного состава и разжевывании легко проникает в полость рта и вызывает достаточно сильное ощущение остроты, жжения и т.п. Несмотря на то, что (2R)-2-пропилоктановая кислота представляет собой вещество, которое предполагают вводить пожилым пациентам по показаниям, такие препараты, из которых содержимое легко вытекает при разжевывании, не являются желательными для их использования пожилыми пациентами, которые часто ошибаются в способе применения фармацевтических препаратов.

Таким образом, целью настоящего изобретения является следующее - разработать мягкую капсулу, которая содержит (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль, где ее содержимое не легко вытекает при разжевывании.

Авторы изобретения провели тщательные исследования с целью решения описанных выше проблем и добились успеха в обеспечении в качестве результата свойства легко распадаться в желудке и свойства, что содержимое при разжевывании вытекает с трудом, получив мягкую капсулу, которая содержит (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль, с использованием оболочки капсулы, содержащей желатин и глицерин, и получив такую капсулу с одним или несколькими свойствами, выбранными из свойств от (А) до (F), которые описаны ниже, предпочтительно со всеми из этих свойств. Кроме того, авторы изобретения провели исследования, основываясь на этих знаниях, и обнаружили, что такие способы могут применяться не только в отношении (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, но также для всех соединений со свойством вызывать раздражение в полости рта, осуществив, таким образом, настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Устойчивая при разжевывании капсула, содержащая (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль и обладающая свойством из следующих ниже (1) и/или (2):

(1) имеет оболочку капсулы, содержащую (а) по меньшей мере одну основу капсулы, выбранную из белка, сахарида, биологически деградируемой пластмассы и гидрогенизированного жира и (b) смягчитель, и обладающую содержанием воды от 4,0 до 10,0%;

(2) легко распадается в желудке.

[2] Устойчивая при разжевывании капсула по п. [1], которая представляет собой мягкую капсулу.

[3] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п. [2] с по меньшей мере одним свойством, выбранным из свойств от (А) до (F):

(A) где она обладает прочностью от 150 до 400 Н при испытании на растрескивание;

(B) где она обладает временем распада от 3 до 10 минут при испытании на распадаемость, предусмотренном в Japanese Pharmacopoeia;

(C) где оболочка капсулы обладает толщиной оболочки от 0,05 до 0,50 мм;

(D) где толщина первого шва оболочки капсулы составляет от 0,10 до 0,55 мм;

(Е) где толщина второго шва оболочки капсулы составляет от 0,05 до 0,50 мм;

(F) где содержание воды в оболочке капсулы составляет от 5,0 до 9,0%.

[4] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п. [3], где свойство, по меньшей мере одно, выбрано из следующих ниже свойств от (А) до (F):

(А) где она обладает прочностью от 180 до 350 Н при испытании на растрескивание;

(B) где она обладает временем распада от 5 до 8 минут при испытании на распадаемость, предусмотренном в Japanese Pharmacopoeia;

(C) где оболочка капсулы обладает толщиной оболочки от 0,10 до 0,45 мм;

(D) где толщина первого шва оболочки капсулы составляет от 0,15 до 0,50 мм;

(Е) где толщина второго шва оболочки капсулы составляет от 0,10 до 0,40 мм;

(F) где содержание воды в оболочке капсулы составляет от 5,0 до 8,0%.

[5] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п. [2], где основой капсулы является желатин.

[6] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п. [2], где смягчитель представляет собой глицерин, который по существу не содержит сорбита или содержит сорбит в количестве 20 массовых частей или менее относительно 100 массовых частей основы капсулы.

[7] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п. [6], где смягчитель представляет собой глицерин, который по существу не содержит сорбита.

[8] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п. [2], где оболочка капсулы содержит желатин в качестве основы капсулы и глицерин в качестве смягчителя, который содержится в количестве от 25 до 40 массовых частей относительно 100 массовых частей желатина, и содержание воды в ней составляет от 5,0 до 9,0%.

[9] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п. [8], где оболочка капсулы содержит желатин и глицерин, который содержится в количестве 30 массовых частей относительно 100 массовых частей желатина, и содержание воды в ней составляет от 5,0 до 8,0%.

[10] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула, которая легко распадается в желудке, содержит (2R)-2-пропилоктановую кислоту и характеризуется следующим:

имеет оболочку капсулы, содержащую желатин и глицерин, который содержится в количестве 30 массовых частей относительно 100 массовых частей желатина, и имеющую содержание воды от 5,0 до 8,0%, толщину оболочки от 0,10 до 0,45 мм, толщину первого шва от 0,15 до 0,50 мм и толщину второго шва от 0,10 до 0,40 мм/обладает прочностью от 180 до 350 Н при испытании на растрескивание; и

обладает временем распада от 5 до 8 минут при испытании на распадаемость, предусмотренном в Japanese Pharmacopoeia.

[11] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п.п. [2] или [10], которая содержит от 50 до 400 мг (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

[12] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п. [11], которая содержит 100 мг или 300 мг (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

[13] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п.п. [2] или [10], где замедление растворения, связанное с хранением, уменьшено.

[14] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п. [13], которая обладает скоростью растворения через 30 минут после начала испытания на растворимость 90% или более в соответствии со вторым испытанием на растворимость, предусмотренным в Japanese Pharmacopoeia, после хранения при комнатной температуре в течение приблизительно полутора лет.

[15] устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п.п. [2] или [10], которую подвергают герметичному упаковыванию.

[16] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п. [15], где способ герметичной упаковки представляет собой упаковку РТР.

[17] Устойчивая при разжевывании мягкая капсула по п.п. [2] или [10], которая представляет собой средство для профилактики, лечения и/или замедления прогрессирования симптомов нейродегенеративных заболеваний, невропатий или заболеваний, при которых требуется регенерация нервов.

[18] Способ профилактики, лечения и/или замедления прогрессирования симптомов нейродегенеративных заболеваний, невропатий или заболеваний, при которых требуется регенерация нервов, который включает в себя введение млекопитающему эффективного количества устойчивых при разжевывании мягких капсул по пп. [2] или [10].

[19] Применение устойчивых при разжевывании мягких капсул по п.п. [2] или [10] для изготовления средства для профилактики, лечения и/или замедления прогрессирования симптомов нейродегенеративных заболеваний, невропатий или заболеваний, при которых требуется регенерация нервов.

[20] Средство для профилактики, лечения и/или замедления прогрессирования симптомов нейродегенеративных заболеваний, невропатий или заболеваний, при которых требуется регенерация нервов, которое включает в себя устойчивую при разжевывании мягкую капсулу по п.п. [2] или [10].

[21] Способ придания мягкой капсуле устойчивости к разжевыванию, который включает в себя получение мягкой капсулы, содержащей (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль и имеющей оболочку капсулы, содержащую (а) по меньшей мере одну основу капсулы, выбранную из белка, сахарида, биологически деградируемой пластмассы и гидрогенизированного жира и (b) смягчитель, с по меньшей мере одним свойством, выбранным из следующих ниже от (А) до (Е):

(A) где она обладает прочностью от 150 до 400 Н при испытании на растрескивание;

(B) где оболочка капсулы обладает толщиной оболочки от 0,05 до 0,50 мм;

(C) где толщина первого шва оболочки капсулы составляет от 0,10 до 0,55 мм;

(D) где толщина второго шва оболочки капсулы составляет от 0,05 до 0,50 мм;

(Е) где содержание воды в оболочке капсулы составляет от 5,0 до 9,0%.

[22] Способ по п. [21], где свойство представляет собой по меньшей мере одно свойство, выбранное из следующих ниже от (А) до (Е):

(А) где прочность составляет от 180 до 350 Н при испытании на растрескивание;

(B) где оболочка капсулы обладает толщиной оболочки от 0,10 до 0,45 мм;

(C) где толщина первого шва оболочки капсулы составляет от 0,15 до 0,50 мм;

(D) где толщина второго шва оболочки капсулы составляет от 0,10 до 0,40 мм;

(Е) где содержание воды в оболочке капсулы составляет от 5,0 до 8,0%.

[23] Капсула, устойчивая при разжевывании, которая легко распадается в желудке, содержит соединение, вызывающее раздражение в полости рта, обладающая оболочкой капсулы, содержащей (а) по меньшей мере одну основу капсулы, выбранную из белка, сахарида, биологически деградируемой пластмассы и гидрогенизированного жира и (b) смягчитель, и имеющая по меньшей мере одно свойство, выбранное из следующих ниже от (А) до (F):

(A) где она обладает прочностью от 150 до 400 Н при испытании на растрескивание;

(B) где она обладает временем распада от 3 до 10 минут при испытании на распадаемость, предусмотренном в Japanese Pharmacopoeia;

(C) где оболочка капсулы обладает толщиной оболочки от 0,05 до 0,50 мм;

(D) где толщина первого шва оболочки капсулы составляет от 0,10 до 0,55 мм;

(Е) где толщина второго шва оболочки капсулы составляет от 0,05 до 0,50 мм;

(F) где содержание воды в оболочке капсулы составляет от 5,0 до 9,0%.

[24] Способ придания мягкой капсуле устойчивости к разжевыванию, который включает в себя получение мягкой капсулы, содержащей соединение, вызывающее раздражение в полости рта, и имеющей оболочку капсулы, содержащую (а) по меньшей мере одну основу капсулы, выбранную из белка, сахарида, биологически деградируемой пластмассы и гидрогенизированного жира и (b) смягчителя, с по меньшей мере одним свойством, выбранным из следующих ниже от (А) до (Е):

(A) где она обладает прочностью от 150 до 400 Н при испытании на растрескивание;

(B) где оболочка капсулы обладает толщиной оболочки от 0,05 до 0,50 мм;

(C) где толщина первого шва оболочки капсулы составляет от 0,10 до 0,55 мм;

(D) где толщина второго шва оболочки капсулы составляет от 0,05 до 0,50 мм;

(Е) где содержание воды в оболочке капсулы составляет от 5,0 до 9,0%.

[25] Быстрорастворимая мягкая капсула, содержащая (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль.

[26] Капсула по п. [25], скорость растворения которой через 30 минут после начала испытания на растворимость составляет 90% или более в соответствии со вторым испытанием на растворимость, предусмотренным в Japanese Pharmacopoeia.

[27] Капсула по п. [25], где замедление растворения, связанное с хранением, уменьшено.

[28] Капсула по п. [27], скорость растворения которой через 30 минут после начала испытания на растворимость составляет 90% или более в соответствии со вторым испытанием на растворимость, предусмотренным в Japanese Pharmacopoeia, после хранения при комнатной температуре в течение приблизительно полутора лет.

[29] Быстрорастворимая мягкая капсула, содержащая (2R)-2-пропилоктановую кислоту, которая имеет оболочку капсулы, содержащую (а) желатин и (b) глицерин, который содержится в количестве 30 массовых частей относительно 100 массовых частей желатина, и обладает скоростью растворения через 30 минут после начала испытания на растворимость 90% или более в соответствии со вторым испытанием на растворимость, предусмотренным в Japanese Pharmacopoeia, после хранения при комнатной температуре в течение приблизительно полутора лет.

[30] Капсула по п. [29], которая содержит от 50 до 400 мг (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

[31] Способ уменьшения замедления растворимости, связанного с хранением мягкой капсулы, содержащей (2R)-2-пропилоктановую кислоту и имеющей оболочку капсулы, содержащей желатин, глицерин и сорбит, который включает в себя доведение содержания сорбита в оболочке капсулы указанной мягкой капсулы до 20 массовых частей относительно 100 массовых частей желатина.

(2R)-2-пропилоктановая кислота по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное формулой (I):

где обозначает β-конфигурацию.

В соответствии с настоящим изобретением желательно, чтобы соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты представляла собой фармакологически приемлемую соль. Желательно, чтобы фармакологически приемлемая соль не обладала токсичностью и была растворима в воде. Приемлемая соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты включает в себя, например, соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с основной природной аминокислотой и т.п. В случае соли с неорганическим основанием предпочтительной является, например, соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия, соль лития и т.д.), соль аммония (например, соль тетраметиламмония, соль тетрабутиламмония и т.д.) и т.п. В случае соли с органическим основанием предпочтительными являются, например, соли с алкиламином (например, с метиламином, диметиламином, триметиламином, триэтиламином и т.д.), гетероциклическим амином (например, с пиридином, пиколином, пиперидином и т.д.), алканоламином (например, с этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином и т.д.), дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, циклопентиламином, бензиламином, фенэтиламином, трис(гидроксиметил)метиламином, N-метил-D-глюкамином и т.п. Соли с основными природными аминокислотами практически не ограничиваются, поскольку они представляют собой соли с основными аминокислотами, которые представлены в природе и могут быть очищены, но предпочтительной является, например, соль с аргинином, лизином, орнитином, гистидином или сходные с ними. Среди этих солей предпочтительной является, например, соль щелочного металла, соль основной природной аминокислоты и т.п., и соль натрия является особенно предпочтительной.

(2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соли могут быть получены в соответствии с традиционно известным способом, таким как способ, описанный в ЕР 0632008, WO 99/58513, WO 00/48982, в патенте Японии №3032447, в патенте Японии №3084354, WO 03/051852, WO 04/110972 или сходных с ними, или способом, описанным, например, в Comprehensive Organic Transformants: А Guide to Functional Group Preparations, 2 Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc. 1999) или сходных с ним, или произвольным сочетанием этих способов. Продукт реакции может быть очищен основными способами очистки, такими как дистилляция при нормальном давлении или при сниженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография с использованием силикагеля или силиката магния, промывание, перекристаллизация и т.п. Кроме того, при необходимости он может подвергаться обработке, такой как лиофилизация.

(2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соль практически не ограничены, поскольку они представляют собой по существу чистые и отдельные вещества, так что они могут содержать примеси (например, побочные продукты, растворители, исходные вещества и т.п., которые образуются в процессе получения или деградации их продуктов, и т.д.) в таком количестве, которое является приемлемым в качестве лекарственных примесей. Содержание примесей, приемлемых в качестве лекарственных примесей, варьирует в зависимости от того, используется ли (2R)-2-пропилоктановая кислота, или используется ее соль, а также варьирует в зависимости от содержания примесей, но в случае (2R)-2-пропилоктановой кислоты, например, желательно, чтобы содержание тяжелых металлов составляло приблизительно 20 ppm или менее, содержание S-форм в качестве их оптических изомеров составляло приблизительно 1,49% по массе или менее, содержание 2-пропанола и гептана в качестве остаточных растворителей в совокупности составляло приблизительно 5000 ppm или менее, и количество жидкости составляло приблизительно 0,2% по массе или менее. В частности, является пригодной (2R)-2-пропилоктановая кислота с оптической чистотой приблизительно 99% е.е. или более, более конкретно, (2R)-2-пропилоктановая кислота с оптической чистотой приблизительно 99,3% е.е. или более.

В соответствии с настоящим изобретением (2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соль могут быть представлены в любой форме. Например, они могут быть жидкими или твердыми или могут быть полутвердыми с соответствующей текучестью (например, твердые, такие как гелеподобные или воскоподобные и т.д.). Такое твердое вещество может использоваться практически без ограничений, даже если оно кристаллическое или некристаллическое (аморфное) или их смесь в произвольном соотношении. Конкретно, оно может быть жидким, таким как (2R)-2-пропилоктановая кислота или воскоподобным твердым веществом, таким как натриевая соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли предпочтительными являются (2R)-2-пропилоктановая кислота и натриевая соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты. В частности, желательной является (2R)-2-пропилоктановая кислота.

В соответствии с настоящим изобретением устойчивая при разжевывании капсула означает капсулу, из которой содержимое не легко вытекает при жевании. Несмотря на то, что в разжевывание входит намеренное разжевывание и ненамеренное разжевывание, устойчивая при разжевывании капсула по настоящему изобретению может более эффективно демонстрировать эффект в отношении того, что содержимое не легко вытекает, если разжевывание представляет собой ненамеренное разжевывание.

В соответствии с настоящим изобретением капсула может представлять собой предмет, который, как правило, специалистами в данной области называется капсулой. Например, как подробно описано ниже, она может представлять собой мягкую капсулу или твердую капсулу. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительной является мягкая капсула. Ниже в качестве примера следует описание настоящего изобретения с использованием мягкой капсулы.

Устойчивая при разжевывании мягкая капсула, содержащая (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль, описанная в соответствии с настоящим изобретением (в дальнейшем иногда называемая капсулой по настоящему изобретению), обладает свойством: (1) имеет оболочку капсулы, содержащую (а) по меньшей мере одну основу капсулы, выбранную из белка, сахарида, биологически деградируемой пластмассы и гидрогенизированного жира и (b) смягчитель, и имеющую содержание воды от 4,0 до 10,0%; и/или (2) легко распадается в желудке, предпочтительно обладает обоими из этих свойств.

В этом случае свойство (1) по настоящему изобретению относится к композиции оболочки капсулы. Аналогично случаю мягкой капсулы в целом, капсула по настоящему изобретению состоит из жидкости для наполнения капсулы и оболочки капсулы. Оболочка капсулы содержит (а) основу капсулы в виде вещества, которое становится основным каркасом оболочки капсулы и (b) смягчитель, и, если желательно, в нее может быть добавлено, например, ароматизирующее вещество (например, мятное масло, коричное масло, фруктовая эссенция, такая как земляничное ароматизирующее вещество и т.д.), антисептик (например, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и т.д.), краситель (например, Желтый №4, Желтый №5, Красный №3, Синий №1, хлорофиллин меди и т.д.), замутнитель (например, диоксид титана, красный железооксидный пигмент, оксид железа и т.д.), вещество, изменяющее растворимость (например, ацетат фталат целлюлозы, соль щелочного металла гидроксипропилметилцеллюлозы, соль щелочного металла ацетата сукцината гидроксиметилцеллюлозы, соль щелочного металла альгиновой кислоты, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, казеин, коллаген, порошкообразный агар, поливиниловый спирт, пектин и т.д.) и т.п. В этом описании такая оболочка капсулы в качестве составного компонента также содержит воду, аналогично случаю оболочки капсулы, обычно используемой в мягкой капсуле. Содержание воды в оболочке капсулы выражают с использованием индекса содержания воды, как описано ниже.

Основа капсулы для использования в оболочке капсулы по настоящему изобретению может представлять собой любое вещество, которое может использоваться в качестве основы оболочки мягкой капсулы. Например, пригодны для использования белки (например, желатин, гидролизованный желатин, коллаген, гидролизованный коллаген, казеин и т.д.), сахариды (например, крахмал, амилоза, полигалактуроновая кислота, агар, каррагенан, гуммиарабик, геллановая камедь, ксантановая смола, пектин, альгиновая кислота и т.д.), биологически деградируемые пластмассы (например, полимолочная кислота, полигидроксимасляная кислота, полиглутаминовая кислота и т.д.), гидрогенизированные жиры (например, триглицериды и диглицериды жирных кислот со средней длиной цепи (например, масло, маргарин, жир, добавляемый в тесто для рассыпчатости, масло какао и т.д.), и т.д.) и т.п. Эти основы капсул также могут использоваться в комбинации. В соответствии с настоящим изобретением белок, в частности желатин, является предпочтительным среди этих основ капсулы. Этот желатин может представлять собой любой желатин, который может использоваться в качестве основы оболочки мягкой капсулы. Например, в дополнение к тому, что обычно называют желатином, он может представлять собой обработанный щелочью желатин, обработанный кислотой желатин, желатин на основе пептидов, низкомолекулярный желатин, производное желатина, химически модифицированный желатин, сукцинированный желатин или сходные с ними. Кроме того, с точки зрения происхождения, может использоваться желатин, полученный из различных животных, таких как млекопитающие (например, крупный рогатый скот, свиньи и т.д.), рыбы (например, тиляпия, морской лещ, тунец, сом и т.д.), птицы (например, домашняя птица, страус и т.д.) и т.п. практически без ограничений.

Смягчитель для использования в оболочке капсулы по настоящему изобретению может представлять собой любое вещество, которое может использоваться в качестве смягчителя в оболочке мягкой капсулы. Например, пригодны для использования сахар (например, сахароза, белый сахар, крахмальная патока и т.д.), спирт на основе сахара (например, сорбит, ксилит, маннит и т.д.) многоатомный спирт (например, глицерин, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.д.) и сходные с ними. Более предпочтительными являются, например, глицерин, сорбит, полиэтиленгликоль и т.п., и предпочтительными являются глицерин или сорбит, особенно глицерин. Этот глицерин может представлять собой любое вещество, которое обычно называют глицерином, но, например, принятый в медицине глицерин и концентрированный глицерин являются предпочтительными, и, например, особенно предпочтительным является концентрированный глицерин.

Как описано выше, оболочка капсулы, в которой в качестве основы капсулы используется желатин, является желательной в качестве оболочки в капсуле по настоящему изобретению. Особенно желательной является оболочка капсулы, в которой используется желатин в качестве основы капсулы, и которая содержит глицерин в качестве смягчителя. Кроме того, если необходимо, такая оболочка капсулы может содержать сорбит в качестве смягчителя, и желательно, чтобы содержание сорбита составляло приблизительно 20 массовых частей или менее относительно 100 массовых частей желатина в качестве основы капсулы. Кроме того, если в состав входит сорбит, желательно, чтобы содержание глицерина также составляло приблизительно 20 массовых частей или менее относительно 100 массовых частей желатина в качестве основы капсулы. С другой стороны, если сорбит по существу не содержится, соотношение в смеси основы капсулы (в частности, желатина) и глицерина предпочтительно составляет от приблизительно 25 до приблизительно 40 массовых частей глицерина относительно 100 массовых частей основы капсулы, в частности, соотношение приблизительно 30 массовых частей глицерина относительно 100 массовых частей основы капсулы является предпочтительным.

Свойство (2) по настоящему изобретению относится к свойству капсулы распадаться. Для придания такого свойства капсуле по настоящему изобретению, композиция оболочки капсулы может быть подобрана, как описано выше, с использованием времени распада или сходных с ним такой капсулы в качестве показателя, или может быть подобрана толщина оболочки капсулы, содержание воды в оболочке капсулы или сходные с ними, как описано ниже. Время распада капсулы, необходимое для обеспечения капсулы по настоящему изобретению с описанным выше свойством способности "быстро распадаться в желудке" при испытании на распадаемость, составляет от приблизительно 3 до приблизительно 10 минут, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 8 минут, особенно предпочтительно от приблизительно 5,7 до приблизительно 6,3 минут. Испытание на распадаемость можно проводить традиционно известным способом. Например, желательно проводить его способом, широко известным как испытание на распадаемость капсулы, в частности, испытание на распадаемость, описанное в фармакопее всех стран, более конкретно, испытание на распадаемость, описанное в Japanese Pharmacopoeia, наиболее конкретно, испытание на распадаемость, описанное в 14-ом издании Japanese Pharmacopoeia. Все мягкие капсулы, которые содержат (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль и демонстрируют описанное выше время распада при испытании на распадаемость, описанном в Japanese Pharmacopoeia, относятся к настоящему изобретению, несмотря на значения, показанные при любом другом испытании на распадаемость.

Кроме того, желательно, чтобы свойство (2) по настоящему изобретению, а именно, свойство способности "легко распадаться в желудке", не приводило к изменению со временем, связанному с хранением капсулы. Широко известно, что в зависимости от компонента жидкости для наполнения капсулы и компонента оболочки капсулы происходит замедление растворения мягкой капсулы, связанное с ее хранением. Замедление растворения означает, что при хранении мягкой капсулы со временем в оболочке капсулы происходят определенные изменения, и свойство указанной капсулы распадаться и свойство растворяться, таким образом, ухудшаются. Значит, поскольку быстрый распад и растворение во время приема внутрь не происходят в случае мягкой капсулы, в которой произошло замедление растворения, желаемый эффект лекарственного средства в некоторых случаях не может быть достигнут. Таким образом, желательно, чтобы свойство (2) по настоящему изобретению, а именно, свойство способности "легко распадаться в желудке", не приводило к изменениям со временем или почти его не приводило к ним, не приводило к так называемому замедлению растворимости или почти не приводило к нему.

Степень "замедления растворимости" можно определять, подвергая капсулу по настоящему изобретению испытанию на растворимость после произвольного периода ее хранения и сравнивая результат с исходным значением. Испытание на растворимость можно проводить традиционно известными способами. Например, желательно проводить его способом, широко известным как испытание на растворимость твердых фармацевтических препаратов для применения внутрь, таких как таблетки и капсулы, в частности, испытание на растворимость, описанное в фармакопее всех стран, более конкретно, испытание на растворимость, описанное в Japanese Pharmacopoeia, наиболее конкретно, испытание на растворимость, описанное в 14-ом издании Japanese Pharmacopoeia. Конкретно, желательно проводить его способом с лопастной мешалкой в соответствии со вторым тестом на растворимость в Japanese Pharmacopoeia, как описано ниже в примерах. В этом описании исходное значение означает значение, полученное при проведении для указанной капсулы описанного выше испытания на растворимость по существу сразу после ее получения (например, от времени сразу после получения до 10 суток или менее после получения или сходных с ними, предпочтительно от времени сразу после получения до 5 суток или менее после получения или сходных с ними, более предпочтительно от времени сразу после получения до 3 суток или менее после получения, или сходные с ними, особенно предпочтительно от времени сразу после получения до 24 часов или менее после получения и т.д.). Условия хранения для проверки степени "замедления растворимости" практически не ограничены, но, например, они могут представлять собой комнатную температуру, как в основном проводят специалисты в данной области, или могут представлять собой условия высокой температуры и/или высокой влажности, которые, как правило, называются испытанием в строгих условиях. При выборе условий с высокой температурой и/или высокой влажностью результат длительного хранения при комнатной температуре можно получать в течение более короткого периода времени.

В соответствии с настоящим изобретением "уменьшение замедления растворимости" означает, что скорость растворения после произвольного периода хранения по существу не меняется по сравнению с исходным значением (скорости растворения), или степень изменения растворимости находится в пределах 20%, предпочтительно в пределах 15%, более предпочтительно в пределах 10%. В этом случае скорость растворения может быть вычислена с помощью описанного выше испытания на растворимость. Конкретно, если количество лекарственного средства в одной капсуле, используемой для испытания на растворимость, определить как 100, то количество лекарственного средства, элюированное в исследуемой жидкости после истечения произвольного периода времени от начала испытания на растворимость, можно рассматривать как соотношение растворимостей. Например, "скорость растворения через 30 минут после начала испытания" означает скорость растворения, когда испытание на растворимость проводится в течение 30 минут. Что касается измерения количества элюированного лекарственного средства, то его можно проводить измерением поглощения в ультрафиолетовой области и можно проводить, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии или сходных с ней. Кроме того, скорость изменения (%) можно вычислять по следующей формуле:

Скорость изменения (%) = ((А-В)/А)×100

(А: исходное значение (скорость растворения); В: скорость растворения после произвольного периода хранения).

В этом описании, хотя это очевидно специалистам в данной области, необходимо, чтобы условия испытания на растворимость для получения скорости изменения (%) были одинаковыми для образца до произвольного периода хранения и для образца после хранения. Например, если скорость изменения получена с использованием скорости растворения через 30 минут после начала испытания, то при испытании на растворимость после хранения в течение произвольного периода времени необходимо использовать значение скорости растворения через 30 минут после начала испытания на растворимость, проводимого в тех же условиях, что и для исходного значения (скорости растворения).

Несмотря на то, что условия хранения и продолжительность периода времени для проверки наличия или отсутствия замедления растворимости практически не ограничены, желательными являются условия, которые отражают его хранение в качестве лекарственного средства в больнице, аптеке, дома у пациентов и т.п. Конкретно, в качестве примера можно привести хранение при комнатной температуре, и хранение при приблизительно от 25 до приблизительно 30°С в течение 1,5 лет (например, от приблизительно 16 до приблизительно 20 месяцев или сходных с ними, предпочтительно от приблизительно 17 до приблизительно 19 месяцев и т.д.) можно привести в качестве примера, как описано ниже в "примерах" в качестве показателя в них.

В соответствии с настоящим изобретением быстрорастворимая мягкая капсула означает мягкую капсулу, из которой может высвобождаться жидкость для наполнения указанной капсулы вследствие быстрого растворения оболочки после приема капсулы внутрь. Степень "быстрого растворения" быстрорастворимой мягкой капсулы может быть выявлена различными способами испытания на растворимость, такими как способы, описанные в фармакопеях, как описано выше (например, способ с лопастной мешалкой второго испытания на растворимость в Japanese Pharmacopoeia, как описано ниже в примерах) и т.п.

В соответствии с нас