Фармацевтические препаративные формы замедленного высвобождения

Фармацевтические препаративные формы замедленного высвобождения

Реферат

Уровень техники

Испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 60/642168, поданной 6 января 2005, полное раскрытие которой представлено в описании ссылки.

Было обнаружено, что ранолазин(N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазинацетамид) представляет собой агент, полезный при лечении многих болезненных состояний, включая сердечную недостаточность, аритмию, стенокардию, диабеты, инфаркт миокарда, перемежающуюся хромоту и подобные заболевания. Ранолазин подвергали клиническим испытаниям при лечении некоторых болезненных состояний, включая стенокардию, конкретно хроническую стенокардию.

Первоначально, клиническое испытание ранолазина на людях, страдающих стенокардией, потерпели неудачу, потому что препарат ранолазина немедленного высвобождения, принимаемый при уровне дозирования 120 мг три раза в день, был неэффективен. Более поздние клинические работы, проводимые с ранолазином, ясно показали, что вследствие относительно короткого времени полужизни ранолазина, для эффективного лечения стенокардии необходимо обеспечение системы доставки, которая поддерживает удовлетворительные уровни ранолазина в плазме крови в течение продолжительного периода времени, т.е., препарата замедленного высвобождения.

Препаративные формы ранолазина замедленного высвобождения ранее были раскрыты, например см. патент США 5506229, в котором раскрыт препарат замедленного высвобождения в капсулированной форме, включающий микросферы, содержащие ранолазин, покрытый микрокристаллической целлюлозой и полимерами, обеспечивающими замедленное высвобождение. При проведении клинических испытаний подобные препараты не были эффективны для обеспечения удовлетворительных уровней ранолазина в плазме крови в течение продолжительного периода времени. В патенте США 6503911 раскрыты препараты замедленного высвобождения, для которых решена проблема удовлетворительного уровня ранолазина в плазме крови, пока препарат перемещается в кислой среде желудка и в более основной среде кишечника и, как было показано, является очень эффективным для обеспечения уровней в плазме крови, необходимых для лечения стенокардии и других кардиоваскулярных заболеваний. Однако подобные препараты состоят из относительно сложной смеси ингредиентов, и было бы желательно предложение более простых для производства препаратов замедленного высвобождения ранолазина, в которых присутствуют меньшее количество компонентов, и все же обеспечиваются уровни в плазме крови, эффективные для лечения стенокардии и других кардиоваскулярных заболеваний в течение продолжительного периода времени, конкретно в течение 24 часов.

В патенте США 6503911 раскрыты препараты замедленного высвобождения ранолазина, которые включают смесь ранолазина и частично нейтрализованного рН зависимого связующего вещества, при помощи которого осуществляется контролирование скорости растворения ранолазина в водной среде во всем интервале значений рН желудка (обычно приблизительно 1-2) и кишечника (обычно приблизительно 5,5). Было установлено, что для получения дозированной лекарственной формы согласно данному изобретению необходимо, по крайней мере, одно рН зависимое связующее вещество, предпочтительно в сочетании с рН независимым связующим веществом, и что содержание ранолазина в препаратах варьируется от приблизительно 50 мас.% до приблизительно или более 95 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 70 мас.% до приблизительно или более 90 мас.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 70 мас.% до приблизительно или более 80 мас.%.

К удивлению, было обнаружено, что могут быть получены препаративные формы замедленного высвобождения ранолазина, необходимые для лечения стенокардии и других кардиоваскулярных заболеваний, обеспечивающие приемлемые уровни ранолазина в плазме крови и для которых наличие всех компонентов препаратов замедленного высвобождения, раскрытых в патенте США 6503911, не является необходимым. Конкретно, было раскрыто, что могут быть получены препараты замедленного высвобождения ранолазина, эффективные для лечения стенокардии и других кардиоваскулярных заболеваний, которые обеспечивают уровни ранолазина в плазме крови в течение продолжительного периода и не требующие рН зависимого связующего вещества. Также было раскрыто, что могут быть получены эффективные ЗВ препараты ранолазина с содержанием ранолазина менее 50%.

Сущность изобретения

Согласно первому аспекту изобретение относится к препаративным формам замедленного высвобождения ранолазина для введения перорально, которые при введении млекопитающим обеспечивают терапевтические уровни ранолазина в крови в течение, по крайней мере, 12 часов, включающие препараты, которые содержат менее 50% ранолазина, например приблизительно 35-50%, предпочтительно 40-45% ранолазина.

В другом воплощении препараты замедленного высвобождения ранолазина согласно изобретению включают рН зависимое связующее вещество, рН независимое связующее вещество и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Подходящие рН зависимые связующие вещества включают, но не ограничиваются, сополимер метакриловой кислоты, например Eudragit® (Eudragit® L100-55, псевдолатекс на основе Eudragit® L100-55 и подобные), частично нейтрализованный сильным основанием, например гидроксидом натрия, гидроксидом калия или гидроксидом аммония, в количестве, достаточном для получения степени нейтрализации сополимера метакриловой кислоты, приблизительно 1-20%, например приблизительно 3-6%. Подходящие рН независимые связующие вещества включают, но не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), например Methocel® E10M Premium CR grade HPMC или Methocel® E4M Premium HPMC. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут включать стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel®, рН101).

Согласно второму аспекту изобретение относится к препаративным формам замедленного высвобождения ранолазина, которые при введении обеспечивают терапевтически эффективные уровни ранолазина в плазме крови в течение, по крайней мере, 12 часов, включающие препараты, которые содержат по крайней мере 35% ранолазина, предпочтительно приблизительно 40-80% ранолазина, рН независимое связующе вещество и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Предпочтительно, чтобы рН независимое связующее вещество обладало вязкостью 4000-12000 сП. Подходящие рН независимые связующие вещества включают гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), например Methocel® E10M Premium CR grade HPMC или Methocel® E4M Premium HPMC. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, альгинат натрия, ксантрен, лактозу и подобные.

Согласно третьему аспекту изобретение относится к использованию препаративных форм замедленного высвобождения ранолазина для введения перорально для лечения различных болезненных состояний, в особенности кардиоваскулярных заболеваний, например сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и подобные, аритмию, стенокардию, включая стенокардию, вызванную физической нагрузкой, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром и подобные, диабеты и перемежающуюся хромоту. Лечение подобных болезненных состояний раскрыто в различных патентах США и заявках на патент США, включая патент США 6503911, заявки на патент США 2003-0220944 и 2004-0063717, полное раскрытие которых представлено в описании в виде ссылок.

Определения и основные параметры

Используемые в настоящем описании следующие слова и фразы в основном имеют значение, указанное ниже, кроме случаев, когда их значение определяет контекст, в котором они встречаются.

Примеры подходящих материалов рН зависимых связующих веществ согласно данному изобретению включают, но не ограничиваются, производные фталевой кислоты, виниловые полимеры и сополимеры, гидроксиалкилцеллюлозу, алкилцеллюлозу, ацетаты целлюлозы, ацетаты гидроксиалкилцеллюлозы, эфиры целлюлозы, ацетаты алкилцеллюлозы и их неполные эфиры и полимеры и сополимеры низкомолекулярных алкилакриловых кислот и низкомолекулярных алкилакрилатов и их неполные эфиры.

Особенно подходящим является сополимер метакриловой кислоты, типа С, ФСШ (Eudragit® L 100-55 или псевдолатекс на основе Eudragit® L 100-55), который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, несущий от 46,0% до 50,6% единиц метакриловой кислоты. Такой сополимер коммерчески доступен в Rohm Pharma как Eudragit® RTM. L 100-55 (в виде порошка) или L30D-55 (виде 30% дисперсии в воде). Другие примеры материалов рН зависимых связующих веществ, использование которых возможно отдельно или в сочетании в составе подходящей дозированной лекарственной форме ранолазина, включают, но не ограничиваются, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат поливинилпирролидона и подобные.

Примеры подходящих материалов рН независимых связующих веществ согласно данному изобретению включают, но не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, нейтральные эфиры полиметакрилата и подобные. Особенно подходящей является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), различные сорта которой доступны, например, в Dow Chemical Company - например Methocel® E5 Premium LV JP, Methocel® E10 Premium CR grade, Methocel® E5 Premium LV EP JP и подобные. Предпочтительными являются рН независимые связующие вещества, которые имеют вязкость приблизительно 4000-12000 сП (измеряли текучесть 2% раствора связующего вещества в воде при 20°С). Примеры подобных рН независимых связующих веществ включают, но не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), например Methocel® E10 Premium CR grade HPMC или Methocel® E4M Premium HPMC, доступную в Dow Chemical Company.

Пример 1

Получение препаративных форм замедленного высвобождения ранолазина 40%

Способ получения

В грануляторе (KG-5 мешалка с большими сдвиговыми усилиями) перемешивали ранолазин (400 г), Avicel® (212,3 г), Eudragit® L100-55 (350 г) и гидроксипропилметилцеллюлозу ГПМЦ (10,7 г) в течение пяти минут при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.

Гидроксид натрия (6,67 г) растворяли в 230 мл воды и раствор добавляли к порошковой смеси со скоростью 50 мл/мин, при скорости лопастной мешалки 500 об/мин и скорости рассекателя 10000 об/мин.

Дополнительное количество воды (30 мл) добавляли со скоростью 100 мл/мин, при скорости лопастной мешалки 500 об/мин и скорости рассекателя 10000 об/мин.

Порошок месили при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 5000 об/мин на протяжении 15 минут для облегчения образования частиц.

Гранулы, полученные на предыдущем этапе, сушили в кипящем слое на протяжение 25 минут при температуре воздуха на входе 60°С и номинальном установочном параметре для потока воздуха 8.

Высушенные гранулы пропускали через мельницу с ситами с использованием подходящего сита (сито 0,083 дюйма).

Полученные гранулы собирали, взвешивали и перемешивали со стеаратом магния (20 г, предварительно просеянный через сито номер 40) в течение 3 минут, используя смеситель.

Гранулы весом 1250 мг прессовали при давлении компрессора, варьирующемся от 2500 до 3500 фунтов, с использованием полуавтоматического пресса Carver для изготовления ЗВ таблеток ранолазина с содержанием лекарственного средства 40%.

Получение других ЗВ препаратов, содержащих менее 50% ранолазина

Подобным образом изготавливают другие препараты замедленного высвобождения, содержащие ранолазин в количестве, варьирующемся от 35 до 50%.

Испытание на растворимость

Таблетки тестировали при помощи установки для растворения типа II Фармакопии Соединенных Штатов (которая представляет собой стандартную установку для испытания скоростей растворения), в которую помещали при перемешивании 50 об/мин 900 мл 0,1 N хлороводородной кислоты, представляющей собой среду для растворения при температуре 37°С. Образцы 3 мл отбирали в различные интервалы времени и помещали в свежую среду. Образцы анализировали при 272 нм.

Результат:

	Ранолазин 75%	Ранолазин 40%
Время (час)	Высвобождение лекарственного средства (%)	Высвобождение лекарственного средства (%)
0,5	17,2	29,4
1	25,4	35,9
2	36,0	44,8
4	49,0	56,0
6	57,0	64,8
8	63,0	72,0
12	73,0	80,4
20	87,0	89,2
24	93,0	89,2
F1 (<15)		13,7
F2 (>50)		54,2

Заключение

В таблице выше приведено сравнение профиля растворимости ЗВ ранолазина 40% и SR ранолазина 75%, которые представляют собой препараты, используемые при клинических испытаниях ранолазина. Значения F, известные в качестве «коэффициентов соответствия», согласно Moore J.W. и H.H.Flanner, 1996, «Mathematical Comparison of Dissolution Profiles», Pharmaceutical Technology, 20(6): 64-74, полное раскрытие данной работы включено в описание в виде ссылки. Для рассматриваемых препаратов профили растворимости должны были быть сравнимы, F1 должен был иметь числовое значение менее 15, и F2 должен иметь числовое значение более 50. Как видно из таблицы выше, согласно данному критерию препарат 40% и препарат 75% сравнимы.

Пример 2

Получение лекарственного средства замедленного высвобождения ранолазина с рН независимым полимером

Способ получения

В грануляторе (KG-5 мешалка с большими сдвиговыми усилиями) перемешивали ранолазин (750 г) и гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC Е10М Premium CR, 230 г) в течение пяти минут при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.

Воду (260 мл) добавляли к порошковой смеси со скоростью 100 мл/мин при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.

Порошок месили при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 5000 об/мин в течение 15 минут для облегчения образования частиц.

Гранулы, изготовленные на стадии 3, сушили в кипящем слое на протяжение 25 минут при температуре воздуха на входе 60°С и номинальном установочном параметре для потока воздуха 8.

Высушенные гранулы пропускали через мельницу с ситами с использованием подходящего сита (сито 0,083 дюйма).

Полученные гранулы собирали, взвешивали и перемешивали с 2% стеаратом магния (20 г, предварительно просеянный через сито номер 40) в течение 3 минут, используя смеситель (например, V-blender).

Гранулы весом 666,7 мг прессовали на прессе Carver, а затем на 16-позиционном прессе Stokes с комплектом пуассонов 4 штуки.

Подобным образом получают другие ЗВ препараты ранолазина с рН независимым полимером, варьируя количества ранолазина и/или рН независимого связующего вещества.

Испытание на растворимость

Таблетки тестировали при помощи установки для растворения типа II ФСШ при перемешивании 50 об/мин. В качестве среды для растворения использовали 900 мл 0,1 N хлороводородной кислоты. Поддерживали температуру 37°С. Образцы 3 мл отбирали в различные интервалы времени и помещали в свежую среду. Образцы анализировали при 272 нм.

Результат:

	Ранолазин 75% с рН зависимыми связующими веществами	Ранолазин 75% без рН зависимых связующих веществ
Время (час)	Высвобождение лекарственного средства (%)	Высвобождение лекарственного средства (%)
0,5	17,2	9,082
1	25,4	14,385
2	36,0	23,326
4	49,0	35,840
6	57,0	46,251
8	63,0	54,723
12	73,0	69,757
20	87,0	88,860
24	93,0	93,546
F1 (<15)		13,9
F2 (>50)		52,3

Заключение

В таблице выше приведено сравнение профиля растворимости ЗВ ранолазина замедленного высвобождения 75%, в котором отсутствует рН зависимое связующее вещество, с ЗВ ранолазином 75%, который включает рН зависимое связующее вещество, которые представляют собой препараты, используемые при клинических испытаниях ранолазина. Значения F, известные в качестве «коэффициентов соответствия», согласно Moore J.W. и H.H.Flanner, 1996, «Mathematical Comparison of Dissolution Profiles», Pharmaceutical Technology, 20(6):64-74, полное раскрытие данной работы включено в описание в виде ссылки. Для рассматриваемых препаратов профили растворимости должны были быть сравнимы, F1 должен был иметь числовое значение менее 15, и F2 должен иметь числовое значение более 50. Как видно из таблицы выше, согласно данному критерию два препарата сравнимы.

Пример 3

Получение ЗВ препарата ранолазина с рН независимым полимером

Способ получения

В грануляторе (KG-5 мешалка с большими сдвиговыми усилиями) перемешивали ранолазин (750 г), Avicel® (75 г) и HPMC Е10М Premium CR (155 г) в течение пяти минут при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.

260 мл воды добавляли к порошковой смеси со скоростью 100 мл/мин, при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.

Порошок месили при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 5000 об/мин в течение 5 минут для облегчения процесса образования частиц.

Полученные гранулы сушили в кипящем слое на протяжении 25 минут при температуре воздуха на входе 60°С и номинальном установочном параметре для потока воздуха 8.

Высушенные гранулы пропускали через мельницу с ситами с использованием подходящего сита (сито 0,083 дюйма).

Полученные гранулы собирали, взвешивали и перемешивали с 2% стеаратом магния (20 г, предварительно просеянный через сито номер 40) в течение 3 минут, используя смеситель (например, V-blender).

Гранулы весом 666,7 мг прессовали на прессе Carver, а затем на 16-позиционном прессе Stokes с комплектом пуассонов 4 штуки.

Подобным образом получают другие ЗВ препараты ранолазина с рН независимым полимером, варьируя количества ранолазина и/или рН независимого связующего вещества и Avicel.

Испытание на растворимость

Таблетки тестировали при помощи установки для растворения типа II ФСШ при перемешивании 50 об/мин. В качестве среды для растворения использовали 900 мл 0,1 N хлороводородной кислоты. Поддерживали температуру 37°С. Образцы 3 мл отбирали в различные интервалы времени и помещали в свежую среду. Образцы анализировали при 272 нм.

Результат

	Ранолазин 75% с рН зависимыми связующими веществами	Ранолазин 75% без рН зависимых связующих веществ
Время (час)	Высвобождение лекарственного средства (%)	Высвобождение лекарственного средства (%)
0,5	17,2	17,7
1	25,4	25,4
2	36,0	36,3
4	49,0	50,7
6	57,0	63,6
8	63,0	70,2
12	73,0	83,0
20	87,0	94,8
24	93,0	97,0
F1 (<15)		7,60
F2 (>50)		62,51

Заключение

В таблице выше приведено сравнение профиля растворимости ЗВ ранолазина замедленного высвобождения 75%, в котором отсутствует рН зависимое связующее вещество (но в присутствии Avicel®), с ЗВ ранолазином 75%, который включает рН зависимое связующее вещество, которые представляют собой препараты, используемые при клинических испытаниях ранолазина. Значения F, известные в качестве «коэффициентов соответствия», согласно Moore J.W. и H.H.Flanner, 1996, «Mathematical Comparison of Dissolution Profiles», Pharmaceutical Technology, 20(6):64-74, полное раскрытие данной работы включено в описание в виде ссылки. Для рассматриваемых препаратов профили растворимости должны были быть сравнимы, F1 должен был иметь числовое значение менее 15, и F2 должен иметь числовое значение более 50. Как видно из таблицы выше, согласно данному критерию два препарата сравнимы.

Пример 4

Получение препаративной формы ранолазина замедленного высвобождения с рН независимым полимером

Способ получения

В грануляторе (KG-5 мешалка с большими сдвиговыми усилиями) перемешивали ранолазин (750 г), Avicel® (30 г) и HPMC Е10М Premium CR (155 г) в течение пяти минут при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.

260 мл воды добавляли к порошковой смеси со скоростью 100 мл/мин, при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.

Порошок месили при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 5000 об/мин в течение 5 минут для облегчения образования частиц.

Полученные гранулы сушили в кипящем слое на протяжении 25 минут при температуре воздуха на входе 60°С и номинальном установочном параметре для потока воздуха 8.

Осушенные гранулы пропускали через мельницу с ситами с использованием подходящего сита (сито 0,083 дюйма).

Полученные гранулы собирали, взвешивали и перемешивали с 2% стеаратом магния (20 г, предварительно просеянный через сито номер 40) в течение 3 минут, используя смеситель (например, V-blender).

Гранулы весом 666,7 мг прессовали на прессе Carver, а затем на 16-позиционном прессе Stokes с комплектом пуассонов 4 штуки.

Подобным образом получают другие ЗВ препараты ранолазина с рН независимым полимером, варьируя количества ранолазина и/или рН независимого связующего вещества и Avicel.

Испытание на растворимость

Таблетки тестировали при помощи установки для растворения типа II ФСШ при перемешивании 50 об/мин. В качестве среды для растворения использовали 900 мл 0,1 N хлороводородной кислоты. Поддерживали температуру 37°С. Образцы 3 мл отбирали в различные интервалы времени и помещали в свежую среду. Образцы анализировали при 272 нм.

Результат

	Ранолазин 75% с рН зависимыми связующими веществами	Ранолазин 75% без рН зависимых связующих веществ
Время (час)	Высвобождение лекарственного средства (%)	Высвобождение лекарственного средства (%)
0,5	17,2	11,6
1	25,4	16,8
2	36,0	25,2
4	49,0	36,2
6	57,0	48,0
8	63,0	55,0
12	73,0	67,0
20	87,0	83,9
24	93,0	89,6
F1 (<15)		13,4
F2 (>50)		54,5

Заключение

В таблице выше приведено сравнение профиля растворимости ЗВ ранолазина замедленного высвобождения 75%, в котором отсутствует рН зависимое связующее вещество (но в присутствии Avicel®), со стандартным ЗВ ранолазином 75%, который включает рН зависимое связующее вещество и который представляет собой стандартный препарат, используемый при клиническом испытании ранолазина. Значения F, известные в качестве «коэффициентов соответствия», согласно Moore J.W. и H.H.Flanner, 1996, «Mathematical Comparison of Dissolution Profiles», Pharmaceutical Technology, 20(6):64-74, полное раскрытие данной работы включено в описание в виде ссылки. Для рассматриваемых препаратов профили растворимости должны были быть сравнимы, F1 должен был иметь числовое значение менее 15, и F2 должен иметь числовое значение более 50. Как видно из таблицы выше, согласно данному критерию два препарата сравнимы.

Пример 5

Получение препаративной формы замедленного высвобождения ранолазина с использованием грануляции методом экструзии препарата

Способ получения

В грануляторе (KG-5 мешалка с большими сдвиговыми усилиями) перемешивали ранолазин (750 г), Avicel® (105,6 г), Eudragit® L100-55 (100 г) и ГПМЦ (20 г) в течение пяти минут при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.

В 230 мл воды растворяли гидроксид натрия (4,4 г) и добавляли к порошковой смеси со скоростью 100 мл/мин, при скорости лопастной мешалки 250 и скорости рассекателя 2500 об/мин.

Остальное количество воды (290 мл) добавляли с той же скоростью, что и раствор гидроксида натрия (100 мл/мин), и при той же скорости лопастной мешалки (250 об/мин) и скорости рассекателя (2500 об/мин).

Порошок месили при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 5000 об/мин в течение 5 минут.

Порошок переносили в устройство для проведения экструзии Kenwood Major Classic KM800 и измельчали до маленьких кусочков (сферонизация).

Полученные гранулы сушили в кипящем слое на протяжении 25 минут при температуре воздуха на входе 60°С и номинальном установочном параметре для потока воздуха 8.

Осушенные гранулы пропускали через мельницу CoMill с использованием сита 0,083 дюйма.

Полученные гранулы собирали, взвешивали и перемешивали с 2% стеаратом магния (20 г, предварительно просеянный через сито номер 40) в течение 3 минут, используя V-blender.

Гранулы весом 666,7 мг прессовали на прессе Carver, а затем на 16-позиционном прессе Stokes с комплектом пуассонов 4 штуки.

1. Фармацевтическая препаративная форма замедленного высвобождения для лечения кардиоваскулярного заболевания, включающая:приблизительно 35-80% ранолазина;рН независимое связующее вещество;и один или более фармацевтически приемлемый наполнитель.

2. Препаративная форма по п.1, в которой рН независимое связующее вещество представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

3. Препаративная форма по п.2, в которой фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой стеарат магния.

4. Препаративная форма по п.2, в которой фармацевтически приемлемые наполнители представляют собой стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу.

5. Препаративная форма по п.4, включающая:ранолазин 450-550 мг;гидроксипропилметилцеллюлозу 138-170 мг;стеарат магния 12-15 мг.

6. Препаративная форма по п.5, включающая:ранолазин 500 мг;гидроксипропилметилцеллюлозу 153,3 мг;стеарат магния 13,33 мг.

7. Фармацевтическая препаративная форма замедленного высвобождения по п.1, в которой рН независимое связующее вещество имеет вязкость приблизительно 4000-12000 сП.

8. Препаративная форма по п.7, в которой рН независимое связующее вещество представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

9. Препаративная форма по п.8, в которой фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой стеарат магния.

10. Препаративная форма по п.9, в которой фармацевтически приемлемые наполнители представляют собой стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу.

11. Препаративная форма по п.10, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза выбрана из Methocel E10M Premium CR grade HPMC или Methocel E4M Premium HPMC.

12. Препаративная форма по п.11, включающая:ранолазин 450-550 мг;гидроксипропилметилцеллюлозу 138-170 мг;стеарат магния 12-15 мг.

13. Препаративная форма по п.12, включающая:ранолазин 500 мг;гидроксипропилметилцеллюлозу 153,3 мг;стеарат магния 13,33 мг.

14. Способ лечения кардиоваскулярного заболевания, включающий введение фармацевтической препаративной формы замедленного высвобождения по п.1 в терапевтически эффективном количестве.

15. Способ по п.14, в котором кардиоваскулярное заболевание выбрано из сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, аритмию, стенокардию, включая стенокардию, вызванную физической нагрузкой, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, острого коронарного синдрома, диабетов и перемежающейся хромоты.