Фармацевтические композиции, содержащие nep-ингибиторы, ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и антагонисты at1-рецептора

Фармацевтические композиции, содержащие nep-ингибиторы, ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и антагонисты at1-рецептора

Реферат

Настоящее изобретение относится к новой комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности, с помощью синергетической комбинации, содержащей по меньшей мере один ингибитор нейтральной эндопептизы (NEP), по меньшей мере один ингибитор эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и по меньшей мере один антагонист AT₁-рецептора. Таким образом, изобретение относится также к новым фармацевтическим композициям, содержащим ингибиторы NEP, ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и антагонисты АТ₁-рецептора, и к применению фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих и человека.

Природа сердечно-сосудистых, прежде всего гипертензивных сосудистых заболеваний, является многофакторной. Установлено, что комбинированная терапия, мишенью которых является множество патофизиологических факторов, которые играют роль в повышении кровяного давления, включая объем крови, вазоконстрикцию и нарушение симпатической нервной системы и активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) (см., например, M.R.Weir, American Journal of Hypertension 11, 1998, сс.163-169), может приводить как к более заметному уменьшению кровяного давления, так и к снижению рисков поражения органов-мишеней. Применение комбинации агентов в фиксированной низкой дозе может приводить также к снижению доз каждого компонента по сравнению с теми, которые необходимы для монотерапии, что снижает риски зависящих от дозы вредных побочных действий и сопутствующих проблем, связанных с растяжимостью (ткани или органа).

Из ЕР 0254032 А2 известно, что ингибиторы NEP могут снижать кровяное давление в условиях, когда ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), используемого для монотерапии, являются относительно неэффективными. Кроме того, в этой заявке описано, что ингибиторы NEP можно объединять с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения гипертензии, например, ингибиторами АСЕ, для усиления эффективности таких лекарственных средств. Таким образом, уже описаны фармацевтические композиции, содержащие ингибитор NEP и ингибитор АСЕ.

В WO 03/059345 A1 описаны фармацевтические композиции, содержащие специфический антагонист АТ₁-рецептора валсартан и ингибиторы NEP, предназначенные для лечения или предупреждения среди прочего сердечно-сосудистых заболеваний.

Хотя в настоящее время широко известна ценная роль ингибирующих NEP-соединений при лечении или предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности, их профиль действия пока еще характеризуется некоторыми присущими им недостатками. При застойной сердечной недостаточности, являющейся результатом пониженного минутного объема сердца и повышением общего периферического сопротивления сосудов в малом круге кровообращения и в самом сердце, происходит явление контрпульсации крови. В результате повышается растяжение стенки сердечной мышцы в области предсердий и камер. В такой ситуации сердце функционирует как эндокринный орган и секретирует в кровоток среди прочего предсердный натрийуретический пептид (ANP). Из-за его выраженной сосудорасширяющей и натрийуретической/диуретической активности ANP может приводить к снижению общего периферического сопротивления сосудов и снижению объема циркулирующей крови. Следствием этого является выраженное снижение пре- и постнагрузки (желудочков сердца). Это представляет собой эндогенный механизм защиты сердца. Указанный позитивный эндогенный механизм ограничен тем, что ANP имеет очень короткий период полужизни в плазме. По этой причине гормон очень быстро расщепляется с помощью NEP. В результате этого ингибирование NEP повышает уровни ANP и таким образом усиливает этот механизм защиты сердца.

При застойной сердечной недостаточности из-за связанного с заболеванием снижения минутного объема сердца происходит рефлекторное повышение общего периферического сопротивления сосудов. В результате сердечная мышца может начинать накачивать кровь при повышенной постнагрузке. В патологическом цикле это приводит к повышенной нагрузке на сердце и дальнейшему ухудшению ситуации. Повышение общего периферического сопротивления сосудов опосредуется среди прочего вазоактивным пептидом эндотелином. Эндотелин (ЕТ) представляет собой наиболее сильную из известных к настоящему времени эндогенную сосудосуживающую субстанцию и формируется из предшественника «большого» эндотелина (bigET) с участием эндотелинпревращающего фермента (ЕСЕ). NEP принимает участие не только в расщеплении ANP, но также и в расщеплении эндотелина.

По этим причинам комбинация соединений, обладающих способностью ингибировать NEP, с соединениями, обладающими способностью ингибировать эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, или соединениями с двойной активностью, обладающими способностью ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, вероятно, должна обладать дополнительной ценностью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний типа первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности. Ингибирование эндогенной эндотелинпродуцирующей системы препятствует формированию эндотелина и в результате должно возникать противодействие повышению общего периферического сопротивления сосудов, что приводит к ослаблению растяжения сердечной мышцы. В результате ингибирования ANP-расщепляющего фермента NEP можно получать более высокие уровни ANP и повышение продолжительности действия ANP. Это должно приводить к усилению опосредуемого ANP эндогенного механизма защиты сердца. Однако поскольку NEP может принимать участие также в расщеплении ЕТ, общее ингибирование NEP, помимо требуемого повышения уровней ANP, может приводить также к нежелательному повышению уровней ЕТ. По этой причине в качестве особенно предпочтительного рассматривается смешанный профиль с двойным ингибирующим действием в отношении NEP и эндогенной эндотелинпродуцирующей системы, поскольку он предупреждает как нарушение натрийуретического/диуретического действия ANP (путем блокады NEP), так и одновременно ингибирует образование ЕТ. В результате устраняется отрицательное сопутствующее действие чистых ингибиторов NEP (повышение уровней эндотелина).

Обладающие двойным действием соединения, которые проявляют комбинированное ингибирующее действие в отношении NEP и эндогенной эндотелинпродуцирующей системы, т.е. производные бензазепин-, бензоксазепин- и бензотиазепин-N-уксусной кислоты описаны в ЕР 0733642 А1. Другие ценные фармакологические свойства соединений, подпадающие под объем структурной формулы, приведенной в ЕР 0733642А, известны из ЕР 0830863 A1, WO 00/48601 A1 и WO 01/03699 A1.

Замещенные фосфоновой кислотой производные бензазепинон-N-уксусной кислоты, обладающие комбинированным ингибирующим действием в отношении NEP и эндогенной эндотелинпродуцирующей системы, описаны в ЕР 0916679 А1.

Замещенные амидометилом производные 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-N-уксусной кислоты, которые можно применять, например, для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых состояний или заболеваний, описаны в WO 2005/030795 A1.

Из WO 02/094176 A2 известно, что определенные соединения, в том числе описанные в ЕР 0733642 А1 и ЕР 016679 А1, могут ингибировать эндогенную эндотелинпродуцирующую систему посредством ингибирования металлопротеазы IGS5. Металлопротеазу IGS5 называют также человеческой растворимой эндопептидазой (hSEP), и она описана в WO 02/094176 А2. Кроме того, в WO 02/094176 A2 описано применение соединений, обладающих комбинированной ингибирующей активностью в отношении NEP/hSEP, для профилактики или лечения среди прочего сердечно-сосудистых заболеваний.

Объектом настоящего изобретения является новая комбинированная терапия сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности, которая характеризуется повышенной эффективностью и благоприятным профилем безопасности.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что комбинация по меньшей мере одного ингибитора NEP, по меньшей мере одного ингибитора эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и дополнительно по меньшей мере одного антагониста AT₁-рецептора обладает еще более высокой эффективностью в отношении сердечно-сосудистых заболеваний типа первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности и благоприятным профилем безопасности.

Таким образом, первым объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в эффективных количествах каждое из следующих соединений

а) по меньшей мере один ингибитор NEP в качестве первого действующего вещества,

б) по меньшей мере один ингибитор эндогенной эндотелинпродуцирующей системы в качестве второго действующего вещества и

в) по меньшей мере один антагонист AT₁-рецептора в качестве третьего действующего вещества.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, могут содержать также и предпочтительно содержат общепринятые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители. Фармацевтические композиций, предлагаемые в изобретении, могут содержать также ацетилсалициловую кислоту.

Ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы можно выбирать из группы, включающей ингибиторы ЕСЕ, ингибиторы hSEP и обладающие двойной активностью соединения, которые могут ингибировать ЕСЕ и hSEP. Предпочтительными являются обладающие двойной активностью соединения, которые могут ингибировать ЕСЕ и hSEP.

В фармацевтических композициях, предлагаемых в изобретении, вариантом подкомбинация по меньшей мере одного ингибитора NEP (а) и по меньшей мере одного ингибитора эндогенной эндотелинпродуцирующей системы (б) предпочтительно является обладающее двойной активностью соединение, которое может ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему. Предпочтительными являются обладающие двойной активностью соединения, которые могут ингибировать NEP и hSEP. Особенно предпочтительными являются обладающие двойной активностью соединения общей формулы I,

в которой

R¹ обозначает водород или группу, образующую биолабильный эфир карбоновой кислоты,

А обозначает группу, выбранную из подгрупп (а),

где

R² обозначает водород или группу, образующую биолабильный эфир карбоновой кислоты, и

R³ обозначает фенилС₁-С₄алкильную группу, которая необязательно может быть замещена в фенильном кольце С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксигруппой или галогеном; или нафтилС₁-С₄алкильную группу, или (b),

где

R⁴ обозначает водород или группу, образующую биолабильный эфир фосфоновой кислоты, и

R⁵ обозначает водород или группу, образующую биолабильный эфир фосфоновой кислоты, или (с),

где

R⁶ обозначает водород или группу, образующую биолабильный эфир карбоновой кислоты,

R⁷ обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄гидроксиалкил, гидроксильную группу, которая необязательно этерифицирована с образованием сложного эфира

С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком, и

R⁸ обозначает С₁-С₄алкил; С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил; С₁-С₄гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксильной группой, и каждая из гидроксильных групп которого необязательно этерифицирована с образованием сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком; (С₀-С₄алкил)₂амино-С₁-С₆алкил; С₃-С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₄алкил; фенилС₁-С₄алкил, фенильная группа которого необязательно замещена 1-2 раза С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксигруппой и/или галогеном; нафтилС₁-С₄алкил; С₃-С₆оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно замещена 1-2 раза С₁-С₄алкилом, С_{1 -} С₄алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или

R⁷ и R⁸ вместе обозначают С₄-С₇алкилен, метиленовые группы которого необязательно замещены 1-2 раза карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и необязательно замещены 1 раз гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована с образованием сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком; С₁-С₄алкил; С₁-С₄гидроксиалкил, гидроксильная группа которого необязательно этерифицирована с образованием сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и/или физиологически совместимые соли кислот формулы I и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы Ic.

Если заместители в соединениях формулы I представляют собой или содержат С₁-С₄алкильные группы, то они могут быть с прямой или разветвленной цепью. Если образующие биолабильный сложный эфир группы в соединениях формулы I представляют собой или содержат (низш.)алкильные группы, то они могут быть с прямой или разветвленной цепью и, как правило, содержат 1-4 атома углерода. Если заместители содержат галоген, то пригодными являются фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор. Если заместители содержат С₂-С₄алканоил, то он может быть с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительным С₂-С₄алканоилом является ацетил. Если заместители представляют собой группы, образующие биолабильный сложный эфир, то они, как правило, представляют собой пролекарства активной лекарственной субстанции. Пролекарства представляют собой терапевтические агенты, которые сами по себе являются неактивными, но которые трансформируются в один или несколько активных метаболитов. Пролекарства представляют собой биообратимые производные молекул лекарственного средства, которые применяют для преодоления некоторых барьеров, возникающих при использовании родительской молекулы лекарственного средства. Эти барьеры представляют собой (но не ограничиваясь ими) растворимость, способность к проникновению, стабильность, досистемный метаболизм и ограничения направленного переноса (см., например, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ISBN 0-85186-494-5, под ред. F.D.King, 1994, с.215; J.Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 2004, cc.277-280; P.Ettmayer и др., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2004, сс.2393-2404).

Пригодные физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли свободных кислот или частичных сложных эфиров формулы I представляют собой соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или аммониевые соли, например, соли натрия, калия или кальция, или соли с физиологически совместимыми фармакологически нейтральными органическими аминами, такими, например, как диэтиламин или трет-бутиламин.

Предпочтительными являются соединения общей формулы Ia,

в которой R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, и физиологически совместимые соли кислот формулы Ia. Предпочтительными солями соединений формулы Ia являются, например, соли, описанные в WO 03/059939 A1, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Соединения формулы Ia содержат два хиральных атома углерода, а именно атом углерода, который находится в положении 3 каркаса кольца (3-положение) и несет амидную боковую цепь, и атом углерода в амидной боковой цепи, который несет радикал R³ (2'-положение). Поэтому соединения могут находиться в нескольких оптически активных стереоизомерных формах или в виде рацемата. Таким образом, согласно настоящему изобретению можно применять как рацемические смеси, так и изомерно чистые соединения формулы Ia.

Соединения формулы Ia необязательно представляют собой этерифицированные производные дикарбоновых кислот. В зависимости от формы введения предпочтительными являются биолабильные сложные моноэфиры, прежде всего соединения, в которых R² обозначает группу, образующую биолабильный сложный эфир, и R¹ обозначает водород, или дикарбоновые кислоты, последние особенно пригодны для внутривенного (i.v.) введения. Группы, которые могут расщепляться в физиологических условиях in vivo, высвобождая биологически доступные производные соединений формулы 1а, пригодны в качестве групп, образующих биолабильный эфир карбоновых кислот R¹ и R². Приемлемыми примерами таких групп являются С₁-С₄алкильные группы, в частности метил, этил, н-пропил и изопропил; С₁-С₄алкилокси-С₁-С₄алкилокси-С₁-С₄алкильные группы, в частности, метоксиэтоксиметил; С₃-С₇циклоалкильные группы, в частности циклогексил; С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₄алкильные группы, в частности циклопропилметил; N,N-ди-(С₀-С₄алкил)амино-С₁-С₆алкильные группы; фенил или фенилС₁-С₄алкильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце 1 или 2 раза галогеном, С₁-С₄алкилом или С₁-С₄алкоксигруппой или С₁-С₄алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметильные группы, необязательно замещенные в диоксолановом кольце С₁-С₄алкилом; С₂-С₆алканоилокси-С₁-С₄алкильные группы, необязательно замещенные на оксиC₁-С₄алкильной группе С₁-С₄алкилом; двойные сложные эфира типа 1-[[(C₁-С₄алкил)карбонил]окси]С₁-С₄алкиловые эфиры, например, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил или (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил (получение которых описано, например у F.W.Sum и др., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, сс.1921-1926 или у Y.Yoshimura и др., The Journal of Antibiotics 39/9, 1986, cc.1329-1342); сложные карбонатные эфиры типа 1-[[(С₄-С₇циклоалкилокси)карбонил]окси]С₁-С₄алкиловые эфиры, предпочтительно (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил (цилексетил; получение, см. например, у K.Kubo и др., J. Med. Chem. 36, 1993, сс.2343-2349, далее цитируется как «Kubo и др.,») или сложные 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-С₁-С₄алкиловые эфиры, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановой кольце, предпочтительно 5-метил-2-оксо-1,3-диоколен-4-илметил (медокомил, получение, см., например, у Kubo и др.) или 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил((метил)этиленкарбонат). Если группа, образующая биолабильный сложный эфир, представляет собой необязательно замещенную фенилС₁-С₄алкильную группу, то она может нести алкиленовую цепь, содержащую 1-3, предпочтительно 1 атом кислорода, и предпочтительно представляет собой необязательно замещенный бензил, в частности 2-хлорбензил или 4-хлорбензил. Если группа, образующая биолабильный сложный эфир, представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, фенильное кольцо которой может быть замещено (низш.)алкиленовой цепью, то она может содержать 3-4, предпочтительно 3 атома углерода, и представляет собой, в частности инданил. Если группа, образующая биолабильный сложный эфир, представляет собой необязательно замещенную С₂-С₆алканоилокси-С₁-С₄алкильную группу, то С₂-С₆алканоильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь.

R¹ предпочтительно обозначает водород, С₁-С₄алкил, пара-метоксибензил, N,N-ди(С₀-С₄алкил)амино-С₁-С₆алкил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.

R² предпочтительно обозначает водород, этил, метоксиэтоксиметил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.

Более предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, включающей этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляной кислоты [другое название: 3-[1-{2'-(этоксикарбонил)}-4'-фенилбутил]циклопентан-1-карбониламино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусная кислота] формулы II,

этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляной кислоты [другое название: 3-[1-{2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафтил)бутил]циклопентил}карбонил)амино]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-у1}уксусная кислота] формулы III,

2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляная кислота формулы IV,

2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляная кислота формулы V,

и физиологически совместимые соли кислот формул II, III, IV и/или V. Соединения формул II, III, IV и V наиболее предпочтительно применять в 3S,2'R-формах. Наиболее предпочтительным является соединение формулы II в 3S,2'R-форме, которое известно также как «даглутрил» или «SLV306». Соединения формулы Ia описаны, например, в ЕР 0733642А1, который включен в настоящее описание в качестве ссылки, и которое можно получать с помощью методов получения, описанных в этом документе, или на которые сделаны ссылки в этом документе, или по аналогии с указанными процессами получения.

Кроме того, соединения общей формулы Ib,

в которой R¹, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения, или физиологически совместимые соли кислот формулы Ib можно применять в качестве обладающих двойной активностью соединений, обладающих способностью ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему. Соединения формулы Ib описаны, например, в ЕР 0916679 А1, который включен в настоящее описание в качестве ссылки, и которое можно получать с помощью методов получения, описанных в этом документе, или на которые сделаны ссылки в этом документе, или по аналогии с указанными методами получения.

Приемлемыми R¹-группами, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот соединений формулы Ib, являются группы, описанные выше для соединений формулы Ia.

Группы R⁴ и R⁵, которые можно применять в качестве групп, образующих биолабильные эфиры фосфоновой кислоты, представляют собой группы, которые можно удалять в физиологических условиях in vivo с высвобождением соответствующей функциональной фосфоновой кислоты. Например, группы, которые можно применять для этих целей, представляют собой (низш.)алкильные группы, С₂-С₆алканоилоксиметильные группы, необязательно замещенные на оксиметильной группе (низш.)алкилом, или фенильные или фенил(низш.)алкильные группы, в которых фенильное кольцо необязательно является моно- или полизамещенным (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или (низш.)алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода. Если группа R⁴ и/или R⁵, образующая биолабильный сложный эфир, представляет собой или содержит (низш.)алкил, то он может быть разветвленным или неразветвленным и может содержать 1-4 атома углерода. Если R₄ и/или R⁵ представляют собой необязательно замещенную алканоилоксиметильную группу, то она может предпочтительно содержать разветвленную алканоилоксигруппу, несущую 2-6, предпочтительно 3-5, атомов углерода, и может представлять собой, например, пивалоилоксиметильный радикал (трет-бутилкарбонилоксиметильный радикал). Если R⁴ и/или R⁵ обозначают необязательно замещенную фенил(низш.)алкильную группу, то она может содержать алкиленовую цепь, несущую 1-3, предпочтительно 1, атом углерода. Если фенильное кольцо замещено (низш.)алкиленовой цепью, то оно может содержать 3-4, в частности 3, атома углерода, и замещенное фенильное кольцо представляет собой, в частности, инданил.

Соединения формулы Ib содержат хиральный атом углерода, а именно атом углерода, несущий амидную боковую цепь в 3-положении бензазепиновой структуры. В результате соединения могут присутствовать в двух оптически активных стереоизомерных формах или в виде рацемата. Под объем настоящего изобретения подпадают как рацемические смеси, так и изомерно чистые соединения формулы I. Если R⁴ и R⁵ в соединениях формулы Ib не обозначают водород и в каждом случае имеют различные значения, то атом фосфора группы фосфоновой кислоты может также быть хиральным. Изобретение относится также к изомерным смесям и изомерно чистым соединениям формулы Ib, полученным благодаря наличию хиральных атомов фосфора.

Когда согласно изобретению применяют соединения формулы Ib, то предпочтительными являются трет-бутиловый эфир (3-{[1-(бензилоксиэтоксифосфорилметил)циклопентанекарбонил]амино}-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)уксусной кислоты и 1-[[1-(-1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил](1-изобутирилоксиэтокси)фосфиноилокси]этиловый эфир изомасляной кислоты. Оба указанных соединения являются особенно предпочтительными, когда они стереохимически на хиральном атоме углерода (см. выше) находятся в «S»-, а именно в «(3S)»-конфигурации. Соединения формулы Ib являются известными, например, описаны в ЕР 0916679 А1, и их можно получать с помощью методов получения, описанных в этом документе, или на которые сделаны ссылки в этом документе, или по аналогии с указанными методами получения.

Предпочтительными являются также соединения общей формулы Ic,

в которой R¹, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют указанные выше значения, и физиологически совместимые соли кислот формулы Ic и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы Ic, предназначенные для применения в качестве соединений с двойной активностью, обладающих способностью ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, в фармакологических композициях, предлагаемых в изобретении. Соединения формулы 1с являются известными, например, они описаны в WO 2005/030795 А1, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки, и их можно получать с помощью методов получения, описанных в этом документе, или на которые сделаны ссылки в этом документе, или по аналогии с указанными методами получения.

Когда в соединениях формулы Ic заместители R⁷ и/или R⁸ содержат основные группы, в частности азот, то соединения формулы Ic могут находиться также в форме кислотно-аддитивных солей. Физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы 1 с представляют собой обычные соли с неорганическими кислотами, например, серной кислотой, фосфорной кислотой или галогенводородными кислотами, предпочтительно соляной кислотой, или с органическими кислотами, например (низш.)алифатическими монокарбоновыми, дикарбоновыми или трикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, или с сульфоновыми кислотами, например (низш.)алкансульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота.

Приемлемыми R¹-группами, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот в соединениях формулы Ic, являются группы, указанные выше для соединений формулы Ia. Приемлемыми R⁶-группами, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот в соединениях формулы Ic, являются группы, указанные выше для R²-групп в соединениях формулы Ia.

R⁷ предпочтительно обозначает водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, каждая гидроксильная группа необязательно может быть этерифицирована до сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком.

Когда R⁸ обозначает (С₀-С₄алкил)₂амино-С₁-С₆алкил, то одна или две C₀-С₄алкильные группы могут присутствовать независимо друг от друга. Более конкретно «(С₀-С₄алкил)₂амино-С₁-С₆алкил» обозначает также «(С₀)₂алкиламино-С₁-С₆алкил», «(С₀)(С₁-С₄)алкиламино-С₁-С₆алкил» и «(C₁-С₄)₂алкиламино-С₁-С₆алкил». Подразумевается, что «(С₀)₂алкиламино-С₁-С₆алкил» обозначает незамещенную первичную (-NH₂) аминогруппу, связанную с С₁-С₆алкилом(еном); «(С₀)(С₁-С₄)алкиламино-С₁-С₆алкил» обозначает вторичную аминогруппу, монозамещенную С₁-С₄алкилом и связанную с C₁-С₆алкилом(еном); (С₁-С₄)₂алкиламино-С₁-С₆алкил» обозначает третичную аминогруппу, дизамещенную С₁-С₄алкилом и связанную с С₁-С₆алкилом(еном).

R⁸ предпочтительно обозначает изопропил; метоксиэтил; 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, каждая гидроксильная группа необязательно может быть этерифицирована до сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком; 3-ацетилокси-н-пропил; циклопропилметил; 2-метоксибензил, 4-метоксибензил; 4-метоксифенилэтил; 2,4-диметоксибензил; 1-нафтилметил; 3-оксо-1,1-диметилбутил; фенил-2-оксоэтил; 2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил; 3-(2-оксоазепанил); (С₀-С₄алкил)₂амино-С₁-С₆алкил, в частности диметиламино-н-пропил, (метил)аминоэтил, амино-н-пропил, амино-н-бутил или амино-н-пентил.

Когда R⁷ и R⁸ вместе образуют С₄-С₇алкилен, метиленовые группы которых необязательно заменены или необязательно замещены, то в каждом случае предпочтительными являются морфолин; пиперидин; 4-кетопиперидин; 4-гидроксипиперидин, необязательно этерифицированный до сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком на гидроксильной группе; пиперазин или пирролидин.

Если в соединениях формулы Ic гидроксильные группы этерифицированы до сложного эфира аминокислотными остатками, то эти аминокислотные остатки могут являться производными встречающихся в естественных условиях или не встречающихся в естественных условиях α- или β-аминокислот. Пригодными аминокислотами, которые можно применять, являются например, аминокислоты, выбранные из группы, включающей аланин, 2-аминокапроновую кислоту (норлейцин), 2-аминопентановую кислоту (норвалин), аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислота, цистеин, 3,4-дигидроксифенилаланин (дофа), глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, орнитин (2,5-диаминовалериановая кислота), 5-оксо-2-пирролидинкарбоновую кислоту (пироглутаминовая кислота), фенилаланин, пролин, серин, треонин, тиронин, триптофан, тирозин и валин. Предпочтительными являются аминокислотные остатки, которые являются производными аланина, аспарагина, глутамина, глицина, изолейцина, лейцина, лизина, орнитина, фенилаланина, пролина и валина.

Соединения формулы Ic содержат два хиральных атома углерода, а именно, атом углерода, несущий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепинового скелета (C_b*), и атом углерода, несущий радикал «-COOR⁶» (C_a*). В результате соединения могут находиться всего в 4 стереоизомерных формах. Под объем настоящего изобретения подпадают как смеси стереоизомеров и энантиомеров, так и изомерно чистые соединения формулы Ic. Предпочтительными являются изомерно чистые соединения формулы Ic. Особенно предпочтительными являются соединения формулы Ic, в которых атом углерода, несущий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепинового скелета, находится в «S»-конфигурации. Что касается хирального атома углерода «*C_a», который несет радикал «-COOR⁶», то конфигурация соединений формулы I, предпочтительная согласно изобретению, в контексте настоящего описания обозначена ранее как конфигурация «rell». Ее можно оценивать по аналогии с приемлемыми соединениями с известной конфигурацией, так предпочтительная конфигурация «rell» в хиральном центре «*C_a», вероятно, аналогична «S»-конфигурации.

Наиболее предпочтительные соединения формулы Ic выбирают из группы, включающей

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[изопропил(метил)амино]-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диметиламино)-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диэтиламино)-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(3-гидроксипропил)(метил)амино]-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-[4-(L-валилокси)пиперидин-1-ил] масляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-морфолин-4-ил-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-(4-оксопиперидин-1-ил) масляную кислоту;

4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{этил[3-(этиламино)пропил]амино}-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4-оксомасляную кислоту;

4-[(3-аминопропил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[2-(метиламино)этил]амино}-4-оксомасляную кислоту;

4-[(4-аминобутил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксомасляную кислоту;

4-[(4-аминобутил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}-4-оксомасляную кислоту и

4-[(5-аминопентил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксомасляную кислоту,

а также с их биолабильные эфиры и физиологически совместимые соли кислот этих соединений формулы Ic и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли этих соединений формулы Ic.

Антагонисты AT₁-рецептора представляют собой фармакологически активные соединения, применяемые в качестве лекарственных средств, которые обладают способностью избирательно блокировать AT₁-подтип рецептора ангиотензина II у млекопитающих и человека и которые, как известно, обладают, например, гипотензивными свойствами. Антагонисты AT₁-рецептора, которые можно применять согласно настоящему изобретению, можно выбирать из группы, включающей абитесартан, бензиллосартан, кандесартан, элисартан, эмбусартан, энолтасосартан, эпросартан, фонсартан, форасартан, глициллосартан, ирбесартан, изотеолин, лосартан, милфасартан, олмесартан, опомисартан, пратосарт