Производные пиперидиналкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah

Производные пиперидиналкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом изобретения являются производные пиперидиналкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии.

Уже известны производные фенилалкилкарбаматов, диоксан-2-алкилкарбаматов и пиперидинил- и пиперазинилалкилкарбаматов, описанные соответственно в документах WO 2004/067498 A, WO 2004/020430 А и WO 2004/099176, являющиеся ингибиторами фермента FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase).

Потребность найти и разработать ингибиторы фермента FAAH существует всегда. Соединения согласно изобретению отвечают этой цели.

Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I)

в которой m означает целое число от 1 до 4;

n означает целое число, равное 1, 2 или 3;

о означает целое число, равное 1 или 2;

А выбран из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X означает метиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя С_1-6-алкильными, C_3-7-циклоалкильными или C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкиленовыми группами;

Y означает или C₂-алкениленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен, или C₂-алкиниленовую группу;

Z означает группу формулы:

p означает целое число от 1 до 5;

q и r являются целыми числами и определены так, что r+q является числом от 1 до 5;

B означает ковалентную связь или C_1-6-алкиленовую группу;

G означает ковалентную связь, атом кислорода или серы или группу -CH(OH)-, CO, SO или SO₂;

R₁ означает группу R₄, необязательно замещенную одной или несколькими группами R₅ и/или R₆;

R₄ означает группу, выбранную из фуранила, пирролила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, тиадиазолила, изотиадиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, циннолинила, нафтиридинила, имидазопиримидинила, тиенопиримидинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, дигидрофуропиридинила, тиенопиридинила, дигидротиенопиридинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, оксазолопиридинила, изоксазолопиридинила, тиазолопиридинила;

R₅ означает атом галогена, группу циано, нитро, гидроксильную, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, С_1-6-тиоалкил, С_1-6-фторалкил, С_1-6-фторалкокси, С_1-6-фтортиоалкил, C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен, NR₇R₈, NR₇COR₈, NR₇CO₂R₈, NR₇SO₂R₈, COR₇, CO₂R₇, CONR₇R₈, SO₂R₇, SO₂NR₇R₈ или -O-(C_1-3-алкилен)-O-;

R₆ означает группу: фенил, фенилокси, бензилокси, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил или пиримидинилокси, причем группа или группы R₆ могут быть замещены одной или несколькими группами R₅, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₇ и R₈ независимо друг от друга означают атом водорода или С_1-6-алкильную группу, или вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют цикл, выбранный из азетидинового, пирролидинового, пиперидинового, морфолинового, тиоморфолинового, азепинового или пиперазинового цикла, причем этот цикл при необходимости замещен С_1-6-алкильной или бензильной группой;

R₂ означает атом водорода или С_1-6-алкильную группу;

R₃ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

В рамках изобретения соединения общей формулы (I) могут, таким образом, содержать несколько групп А, одинаковых или отличных друг от друга.

Из соединений общей формулы (I) первую подгруппу соединений образуют соединения, в которых

m означает целое число от 1 до 4;

n означает целое число, равное 1 или 2;

о означает целое число, равное 1 или 2;

А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y;

Х означает метиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя C_1-6-алкильными группами, в частности метил;

Y означает С₂-алкиниленовую группу;

В означает ковалентную связь или C_1-6-алкиленовую группу, в частности метилен или этилен;

G означает ковалентную связь или атом кислорода;

R₁ означает группу R₄, необязательно замещенную одной или несколькими группами R₅ и/или R₆, в частности одной или двумя группами R₅ и/или R₆;

R₄ означает группу, выбранную из оксазолила, изоксазолила, тиазолила, фенила, пиридинила, нафтила, хинолинила, изохинолинила;

R₅ означает атом галогена, в частности хлор, бром или фтор, группу циано, NR₇R₈, C_1-6-алкильную группу, в частности метил или изопропил, C_1-6-алкокси, в частности метокси или этокси, C_1-6-фторалкил, в частности трифторметил, или C_1-6-фторалкокси, в частности трифторметокси;

R₆ означает фенильную группу, фенилокси или пиримидинилокси, причем группа или группы R₆ могут быть замещены одной или несколькими группами R₅, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₇ и R₈ независимо друг от друга означают С_1-6-алкильную группу, в частности метил;

R₂ означает атом водорода или С_1-6-алкильную группу;

R₃ означает атом водорода или группу С_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

Из соединений общей формулы (I) и первой подгруппы, вторую подгруппу образуют соединения, в которых

n, o, A, B, G, R₁, R₂ и R₃ такие, как определено в формуле (I) или в вышеуказанной подгруппе;

m означает целое число, равное 1 или 2, в частности равное 1.

Из соединений общей формулы (I) и вышеуказанных подгрупп третью подгруппу образуют соединения, в которых

m, A, B, G, R₁, R₂ и R₃ такие, как определено в формуле (I) или в вышеуказанных подгруппах;

n равно 2;

o равно 2.

Из соединений общей формулы (I) и вышеуказанных подгрупп четвертую группу образуют соединения, в которых

m, n, o, A, B, G, R₂ и R₃ такие, как определено в формуле (I) или в вышеуказанных подгруппах;

R₁ означает группу R₄, при необходимости замещенную одной или несколькими группами R₅ и/или R₆, в частности одной или двумя группами R₅ и/или R₆;

R₄ означает группу, выбранную из оксазолила, изоксазолила, фенила или нафтила;

R₅ означает атом галогена, в частности хлор, бром или фтор, группу циано, NR₇R₈ или C_1-6-алкильную группу, в частности метил или изопропил, C_1-6-алкокси, в частности метокси или этокси, C_1-6-фторалкил, в частности трифторметил, или C_1-6-фторалкокси, в частности трифторметокси;

R₆ означает фенильную группу, фенилокси или пиримидинилокси, причем группа или группы R₆ могут быть замещены одной или несколькими группами R₅, одинаковыми или отличными друг от друга;

R₇ и R₈ независимо друг от друга означают C_1-6-алкильную группу, в частности метил.

Из соединений общей формулы (I) пятую подгруппу соединений образуют соединения, в которых

m, n, o, A, B, G и R₁ такие, как определено в формуле (I) или в указанных выше подгруппах,

R₂ означает атом водорода;

R₃ означает атом водорода или С_1-6-алкильную группу, в частности метил.

Из соединений общей формулы (I) можно назвать следующие соединения:

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[(3,4'-дифторбифенил-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[(3-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[3-(4-фторфенокси)бензил]пиперидин-4-ил]}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[4-(4-хлор-3-фторметокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[3-(трифторметокси)бензил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[4-(трифторметокси)бензил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[-1-(3-трет-бутоксибензил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(3-трет-бутоксибензил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(2,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(2,5-дихлорбензил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(3,5-дихлорбензил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(2-хлор-5-фторбензил)пиперидин-4-ил]

этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(3-хлор-2-фторбензил)пиперидин-4-ил]

этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(3-хлор-5-метилбензил)пиперидин-4-ил]

этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[(3,4'-дифторбифенил-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[(3-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[4-(4-хлор-3-фторфенокси)бензил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[3-(4-фторфенокси)бензил]пиперидин-4-ил}

карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[3-(трифторметокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[4-(трифторметокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[3-(пиримидин-2-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(2-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(3-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(3-циано-5-фторбензил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[3-(4-фторфенокси)бензил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]метил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{[5-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-({4-[4-(трифторметил)фенил]-l,3-тиазол-2-ил}метил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-{[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]метил}пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-{[5-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-2-ил]метил}пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-({4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-{2-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этил}пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-{3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил}пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-{3-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]пропил}пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[1-(2-хлор-4-фторфенил)этил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-{1-[3-(4-хлорфенокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-{1-[2-хлор-3-(4-хлорфенокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(1-{1-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[1-(2-хлор-4-фторфенил)этил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[4-(4-хлорфенил)бут-3-ин-1-ил]пиперидин-4-ил}карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[5-(4-хлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперидин-4-ил}карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[5-(2,5-дихлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперидин-4-ил}карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[4-(4-хлорфенил)бут-3-ин-1-ил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бут-3-ин-1-ил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[4-(2,5-дихлорфенил)бут-3-ин-1-ил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат.

Из соединений общей формулы (I) одна подгруппа соединений образована соединениями, отвечающими общей формуле (I'):

в которой m означает целое число от 1 до 4;

n означает целое число, равное 1, 2 или 3;

о означает целое число, равное 1 или 2;

А выбран из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

Х означает метиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен;

Y означает С₂-алкениленовую группу, при необходимости замещенную одной или двумя группами C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен; или

C₂-алкиниленовую группу;

Z означает группу формулы

p означает целое число от 1 до 5;

q и r означают целые числа и определены так, что r+q является целым числом от 1 до 5;

B означает ковалентную связь или C_1-6-алкиленовую группу;

G означает ковалентную связь, атом кислорода или серы или группу -CH(OH)-, CO, SO или SO₂;

R₁ означает группу R₄, при необходимости замещенную одной или несколькими группами R₅ и/или R₆;

R₄ означает группу, выбранную из фуранила, пирролила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, тиадиазолила, изотиадиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, циннолинила, нафтиридинила, имидазопиримидинила, тиенопиримидинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, дигидрофуропиридинила, тиенопиридинила, дигидротиенопиридинила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, оксазолопиридинила, изоксазолопиридинила, тиазолопиридинила;

R₅ означает атом галогена, группу циано, нитро, гидроксильную, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкил, C_1-6-фторалкил, C_1-6-фторалкокси, C_1-6-фтортиоалкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен, NR₇R₈, NR₇COR₈, NR₇CO₂R₈, NR₇SO₂R₈, COR₇, CO₂R₇, CONR₇R₈, SO₂R₇, SO₂NR₇R₈ или -О- (C_1-3-алкилен) -O-;

R₆ означает группу фенил, фенилокси, бензилокси, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, причем группа или группы R₆ могут быть замещены одной или несколькими группами R₅, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₇ и R₈ независимо друг от друга означают атом водорода или C_1-6-алкильную группу, или вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют цикл, выбранный из азетидинового, пирролидинового, пиперидинового, морфолинового, тиоморфолинового, азепинового или пиперазинового цикла, причем этот цикл при необходимости замещен C_1-6-алкильной или бензильной группой;

R₂ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

R₃ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен.

Из соединений общей формулы (I') первую подгруппу соединений образуют соединения, в которых

m означает целое число от 1 до 3;

n означает целое число, равное 1 или 2;

о означает целое число, равное 2;

A является метиленовой группой;

B означает ковалентную связь или С_1-6-алкиленовую группу, в частности метилен или этилен;

G означает ковалентную связь или атом кислорода;

R₁ означает группу R₄, необязательно замещенную одной или несколькими группами R₅ и/или R₆, в частности одной или двумя группами R₅ и/или R₆;

R₄ означает группу, выбранную из фенила, пиридинила, нафтила, изохинолинила;

R₅ означает атом галогена, в частности хлор, бром или фтор, группу циано, N,N-диметиламиногруппу, C_1-6-алкильную группу, в частности изопропил, C_1-6-алкокси, в частности метокси или этокси, C_1-6-фторалкил, в частности трифторметил;

R₆ означает фенильную группу;

R₂ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

R₃ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

Из соединений общей формулы (I') вторую подгруппу соединений образуют соединения, в которых

m, n, o, A, B, G и R₁ такие, как определено в подгруппе 1;

R₂ означает атом водорода;

R₃ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу, в частности метил.

Из соединений общей формулы (I') могут быть названы следующие соединения:

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[(2-хлорфенил)метил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[(4-хлорфенил)метил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[(4-хлорфенил)метил]пиперидин-4-ил}карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-[4-(1-метилэтил)фенил]метилпиперидин-4-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-(бифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-(бифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(бифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-(2-бифенил-4-илэтил)пиперидин-4-ил]карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-(нафталин-2-илметил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[(4-бромфенил)метил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин-4-ил)этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(1-{[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин-4-ил)этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[(2,3-дихлорфенил)метил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[(3,4-дихлорфенил)метил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(нафталин-1-илметил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(нафталин-2-илметил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(l-{2-[4-фтор-2-(метилокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[(4-фторфенил)окси]этил}пиперидин-4-ил)карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[(4-хлорфенил)окси]этил}пиперидин-4-ил)карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(l-{2-[(2,4-дихлорфенил)окси]этил}пиперидин-4-ил)карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[(4-хлорфенил)окси]этил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-1-{2-[(2,4-дихлорфенил)окси]этил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(1-{2-[(4-фторфенил)окси]этил}пиперидин-4-ил)этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(1-{2-[(4-хлорфенил)окси]этил}пиперидин-4-ил)этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[(4-фторфенил)окси]этил}пирролидин-3-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[(4-хлорфенил)окси]этил}пирролидин-3-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиперидин-4-ил)карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[2-(4-хлорфенил)этил]пиперидин-4-ил}карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[2-(4-цианофенил)этил]пиперидин-4-ил}карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[(изохинолин-5-ил)окси]этил}пиперидин-4-ил)карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-(2-нафталин-1-илэтил)пиперидин-4-ил]карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-(2-нафталин-2-илэтил)пиперидин-4-ил]карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[3-(4-хлорфенил)пропил]пиперидин-4-ил}карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{3-[4-(метилокси)фенил]пропил}пиперидин-4-ил)карбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[2-(3-хлорфенил)этил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[4-(этилокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-{2-[4-(диметиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{1-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]пиперидин-4-ил}метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-(2-нафталин-1-илэтил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[1-(2-нафталин-2-илэтил)пиперидин-4-ил]метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{3-[4-(метилокси)фенил]пропил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[2-(2-хлорфенил)этил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(1-{2-[4-(этилокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-{1-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]пиперидин-4-ил}этилкарбамат;

-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(1-{3-[4-(метилокси)фенил]пропил}пиперидин-4-ил)этилкарбамат.

Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько несимметричных углеродов. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереомеров. Эти энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли являются частью изобретения.

Эти соли предпочтительно получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но и соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в виде гидратов или иных сольватов, а именно в виде ассоциатов или иных комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.

В контексте изобретения подразумевается, что

- C_t-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 7, означает углеродную цепь, которая может иметь от t до z атомов углерода, например, C_1-3 является углеродной цепью, которая может иметь от 1 до 3 атомов углерода;

- алкил означает насыщенную алифатическую группу, линейную или разветвленную, например, С_1-6-алкильная группа означает углеродную цепь с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил;

- алкилен означает двухвалентную насыщенную алкильную группу, линейную или разветвленную, например, С_1-3-алкиленовая группа означает двухвалентную углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;

- циклоалкил означает циклическую алкильную группу, например C_3-7-циклоалкильная группа означает циклическую углеродную группу с 3-7 атомами углерода, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил;

- алкенилен означает двухвалентную ненасыщенную алифатическую группу с 2 атомами углерода, в частности этилен;

- C₂-алкинилиен означает группу -С≡С-;

- алкокси означает -О-алкильную группу с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной;

- тиоалкил означает -S-алкильную группу с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной;

- фторалкил означает алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фторалкокси означает алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фтортиоалкил означает тиоалкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод.

Далее под защитной группой PG понимается группа, которая позволяет, с одной стороны, защитить реакционноспособную функциональную группу, такую как гидрокси или аминогруппу, во время синтеза, а с другой стороны, позволяет активизировать невредимую реакционноспособную функциональную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и удаления защиты приведены в "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Соединения согласно изобретению могут быть получены разными способами, показанными на следующей схеме 1.

Так, первый способ (схема 1) состоит в том, чтобы ввести в реакцию соединение общей формулы (II), в котором B, R₂, n и o такие, как определено в общей формуле (I), с производным общей формулы (III), в которой W означает мезилатную, тозилатную группу или атом хлора, брома или йода, а m, G, A и R₁ такие, как определено в общей формуле (I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия или карбонат натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид, при температуре, составляющей от 0°C до температуры кипения растворителя.

Схема 1

Затем полученный таким образом оксазолидиндион общей формулы (IIa) преобразуют в соединение общей формулы (I), аминолизом амином общей формулы R₃NH₂, в которой R₃ такой, как определено в общей формуле (I). Реакция аминолиза может быть проведена в растворителе, таком как метанол, этанол, или в смеси растворителей, таких как метанол и тетрагидрофуран, или метанол и диоксан.

Один вариант получения соединений общей формулы (I) (схема 1) состоит в преобразовании соединения общей формулы (II), такой, как определенная выше, аминолизом в описанных выше условиях с помощью амина общей формулы R₃NH₂, такой как определена выше, чтобы получить производное карбамата-амида общей формулы (Ia), в которой B, R₂, R₃, n и o такие, как определено в общей формуле (I). Затем получают соединение общей формулы (I) реакцией соединения (Ia) с производным общей формулы (III), таким как определено выше, в описанных выше условиях.

Производное карбамата-амида общей формулы (Ia), такое как определено выше, может быть получено также из сложного эфира карбамата общей формулы (Ib), в которой B, R₂, n и o такие, как определено в общей формуле (I), PG означает защитную группу, такую как Boc (трет-бутилоксикарбонил), и R означает метильную или этильную группу, путем аминолиза амином общей формулы R₃NH₂, таким как определено выше, и в описанных выше условиях, затем путем удаления защиты, например, в присутствии раствора соляной кислоты (5 н.) в изопропаноле.

Сложные эфиры - карбаматы (Ib) - могут быть получены по способу, показанному на следующей схеме 2.

Схема 2

Согласно схеме 2 сложный эфир карбамата общей формулы (Ib) получен по реакции амина общей формулы (IV), в которой B, n и o такие, как определено в общей формуле (I), и PG означает защитную группу, такую как Boc, с карбонатом общей формулы (V), в которой V означает атом водорода или группу нитро, R₂ определен в общей формуле (I) и R означает метильную или этильную группу.

Если способ их получения не описан, соединения общей формулы (II) могут быть получены способами, описанными в литературе, или способами, аналогичными описанным, или способами, которые известны специалисту.

Карбонаты общей формулы (V) могут быть получены любым способом, описанным в литературе, например реакцией спирта общей формулы HOCHR₂COOR, где R означает метильную или этильную группу, с хлорформиатом фенила или 4-нитрофенила, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединения общих формул (III), (IV) и амины общей формулы R₃NH₂ коммерчески доступны или приготовлены способами, описанными в литературе или известными специалисту способами.

Соединения общей формулы (Ia), в которой B, R₂, R₃, n и o определены в общей формуле (I), являются новыми и также составляют часть изобретения. Они полезны в качестве промежуточных продуктов синтеза для получения соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (IIa), в которой m, G, A, R₁, B, R₂, n и o определены в общей формуле (I), являются новыми и также составляют часть изобретения, за исключением соединения 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2,4-оксазолидиндион. Они полезны в качестве промежуточных соединений синтеза для получения соединения общей формулы (I).

Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют изобретение. Микроанализ, ИК- и ЯМР-спектры и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией) подтверждают структуру и чистоту полученных соединений.

PF(°C) означает температуру плавления в градусах Цельсия.

Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам, приведенным в первой колонке нижеследующей таблицы.

Пример 1 (соединение N 25)

[2-(Метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(бифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат

1.1. Гидрохлорид 3-(2-пиперидин-4-илэтил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона

К раствору 10 г (77,40 ммоль) 2-пиперидин-4-илэтанола, 22,33 г (85,14 ммоль) трифенилфосфина и 9,39 г (92,88 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона (J. Med. Chem. 1991,34, 1538-1544) в 150 мл тетрагидрофурана, охлажденному до примерно -10°C, в инертной атмосфере по каплям добавляют раствор 15,65 г (77,40 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) в 25 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной среды между -10°C и 0°C. Продолжают перемешивать при 0°C в течение 1 часа, затем при 25°C в течение 22 часов. Образованную твердую фазу отделяют фильтрацией, промывают ее несколько раз тетрагидрофураном, затем сушат в вакууме при примерно 70°C. Затем твердую фазу вводят в раствор соляной кислоты (5 н.) в изопропаноле. Образовавшуюся твердую фазу выделяют фильтрацией и затем промывают этилацетатом и эфиром.

После сушки в вакууме при примерно 70°C получают 6,45 г гидрохлорида в виде твердого белого вещества.

PF(°C): 178°C.

1.2. 3-{2-[1-(Бифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион

Раствор 0,40 г (1,61 ммоль) гидрохлорида 3-(2-пиперидин-4-илэтил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 1.1, 0,326 г (1,61 ммоль) 4-(хлорметил)бифенила и 0,51 г (4,82 ммоль) карбоната натрия в 3 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов. Доводят до температуры окружающей среды, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток объединяют с дихлорметаном и водой, отделяют водную фазу и экстрагируют ее два раза дихлорметаном. Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 97/3, затем 95/5 дихлорметана и метанола.

Получают 0,46 г продукта в виде бежевой твердой субстанции.

1.3. [2-(Метиламино)-2-оксоэтил]-2-[1-(бифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]этилкарбамат

К раствору 0,45 г (1,19 ммоль) 3-{2-[1-(бифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученному на стадии 1.2, в 5 мл метанола добавляют 3 мл (5,97 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране. Продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 17 часов. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 95/5, затем 90/10 дихлорметана и метанола. Получают желтую пасту, которую кристаллизуют в диизопропиловом эфире.

Получают 0,40 г продукта в виде желтой твердой субстанции.

ЖХ-МС:М+Н = 410.

PF(°C) 106-110°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 1,2-1,50 (мас., 5Н); 1,70 (м, 2Н); 2,0 (шир. т, 2Н); 2,90 (д, 3Н); 3,0 (м, 2Н); 3,30 (квинтет, 2Н); 3,55 (с, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 4,80 (шир. с, 1Н); 6,15 (шир. с, 1Н); 7,40 (м, 5Н); 7,60 (м, 4Н).

Пример 2 (соединение N 52)

[2-(Метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[4-фтор-2-(метокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат

2.1. 1,1-Диметилэтил-4-{[(1-метилсульфонил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 10,08 г (46,81 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата и 9,90 мл (70,21 ммоль) триэтиламина в 100 мл дихлорметана, охлажденному до примерно 0°C, по каплям в инертной атмосфере добавляют раствор 4 мл (51,49 ммоль) мезилхлорида в 10 мл дихлорметана. Удаляют баню и продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 30 минут. В реакционную среду добавляют воду, отделяют водную фазу, экстрагируют ее один раз дихлорметаном, соединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Получают 13,7 г продукта в виде оранжевого масла, используемого на следующей стадии как есть.

2.2. 1,1-Диметилэтил-4-[(2,4-диоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат

Кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов суспензию 13,60 г (46,36 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 2.1, 9,37 г (92,72 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 16,02 г (139,08 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в смеси 180 мл тетрагидрофурана и 30 мл диметилформамида. Доводят до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении. Остаток вводят в дихлорметан и воду, отделяют водную фазу и дважды экстрагируют ее дихлорметаном. Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 95/5 дихлорметана и метанола.

Получают 12,53 г продукта в виде коричневато-оранжевой твердой субстанции.

2.3. Гидрохлорид 3-(пиперидин-4-илметил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона

К суспензии 12,51 г (41,95 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-[(2,4-диоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 2.2, в 65 мл диоксана добавляют 38,10 мл (209,75 ммоль) раствора соляной кислоты (5 н.) в изопропаноле. Продолжают перемешивать при примерно 60°С в течение 17 часов. Доводят до температуры окружающей среды. Твердую фазу выделяют фильтрацией, затем промывают ее несколько раз эфиром и сушат в вакууме при примерно 70°С.

Получают 8,41 г продукта в виде твердого белого вещества.

PF(°C): 195-200°С.

2.4. 3-[(1-{2-[4-Фтор-2-(метокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)метил]-1,3-оксазолидин-2,4-дион

Применяют способ, описанный в примере 1 (стадия 1.2). Из 0,40 г (1,70 ммоль) 3-(пиперидин-4-илметил)-1,3-оксазолидин-2,4-дионгидрохлорида, полученного на стадии 2.3, 0,423 г (1,70 ммоль) 2-[4-фтор-2-(метилокси)фенил]этилметансульфоната (ЕР 1340761) и 0,54 г (5,11 ммоль) карбоната натрия после обработки получают 0,590 г продукта в виде вязкого желтого масла, используемого на следующей стадии как есть.

2.5. [2-(Метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[4-фтор-2-(метокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат

Следуют методике синтеза, описанной в примере 1 (стадия 1.3). Из 0,58 г (1,66 ммоль) 3-[(1-{2-[4-фтор-2-(метокси)фенил]этил}пиперидин-4-ил)метил]-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 2.4, и 8,28 мл (16,55 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране после хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 95/5/0,5 дихлорметана, метанола и 28%-ного аммиака с последующим промыванием диизопропиловым эфиром получают 0,315 г продукта в виде твердого белого вещества.

ЖХ-МС: М+Н = 382.

PF(°C): 126-128°С.

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (ppm): 1,10 (м, 2Н); 1,35 (шир. с, 1Н); 1,60 (шир. д, 2Н); 1,85 (шир.т, 2Н); 2, 40 (м,2Н); 2,60 (м, 5Н); 2,90 (м, 4Н); 3,80 (с, 3Н); 4,30 (с, 2Н); 6,65 (тд, 1Н); 6,80 (дд, 1Н); 7,15 (м, 2Н); 7,70 (шир. с, 1Н).

Пример 3 (соединение N 68)

[2-(Метиламино)-2-оксоэтил]-(1-{2-[(2,4-дихлорфенил)окси]этил}пиперидин-4-ил)карбамат

3.1. 1,1-Диметилэтил-4-[({[2-(этилокси)-2-оксоэтил]окси}карбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилат

Кипятят с обратным холодильником в течение 30 часов суспензию 5,09 г (25,42 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата и 13,45 г (59,99 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) в 300 мл толуола.

Доводят до температуры окружающей среды, нерастворимую фракцию отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный так остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана.

Таким путем получают 6,62 г продукта в виде прозрачного желтого масла.

3.2. 1,1-диметилэтил-4-[({[2-(метиламино)-2-оксоэтил]окси}карбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилат

Действуют, как в примере 1 (стадия 1.3). Из 6,33 г (19,16 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-[({[2-(этилокси)-2-оксоэтил]окси}карбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.1, и 47,90 мл (95,81 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране, получают 5,90 г продукта в виде пасты липкого желтого вещества.

3.3. Гидр