Замещенные 2-амино-3-сульфонил-тетрагидро-пиразоло[1,5-a]пиридо-пиримидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Замещенные 2-амино-3-сульфонил-тетрагидро-пиразоло[1,5-a]пиридо-пиримидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новьм арилсульфонил-азагетероциклическим соединениям, к новым антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, к новым лекарственным началам, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам и способам их получения. Более конкретно настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов - новым замещенным 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинам и замещенным 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-d]пиримидинам, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в том числе когнетивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.

В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность антагонистически взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Гантингтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнетивных расстройств и ожирения.

Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств является перспективным направлением для получения новых лекарств [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем, главным образом, в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge'rard С., Martres M.-P., Lefe'vre K., Miquel M.-C., Verge' D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immune-localisation of serotonin 5-HT₆ receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], что 5-НТ₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ₆ рецепторов в формировании нормальной или «патологической» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer С., Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-НТ₆ receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyi)phenylamine, a potent and selective 5-НТ₆ receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-НТ₆ receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆ рецепторов [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ₆ рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («молекулярных инструментов»), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ₆ рецепторов находится на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гантингтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.prous.com].

Таблица 1.
Антагонисты 5-НТ6 рецепторов как лекарственные кандидаты.
Лекарство	Клиническая фаза испытаний	Разработчик	Терапевтическая группа
DimebonTM	Фаза III	Medivation (USA)	Лечение болезни Альцгеймера
SGS-518	Фаза II	Lilly, Saegis	Лечение когнитивных заболеваний
SB-742457	Фаза II	GlaxoSmithKline	Лечение болезни Альцгеймера; Антипсихотик
Dimebon*	Фаза I/IIa	Medivation (USA)	Лечение болезни Гантингтона
Dimebon*	Фаза II	(Россия)	Шизофрения
PRX-07034	Фаза I	Epix Pharm.	Лечение избыточного веса; Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
SB-737050A	Фаза II	GlaxoSmithKline	Антипсихотик
BVT-74316	Фаза I	Biovitrum	Лечение избыточного веса
SAM-315	Фаза I	Wyeth Pharm.	Лечение болезни Альцгеймера
SYN-114	Фаза I	Roche, Synosis Ther.	Лечение когнитивных заболеваний
BGC-20-761	Предклиника	BTG (London)	Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
FMPO	Предклиника	Lilly	Антипсихотик
DimebonTM	Предклиника	(Россия)	Лечение инсульта

Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ₆ рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Vicker S.P., Dourish С.Т. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-НТ₆ receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ₆ рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит-стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Woolley M.L. 5-НТ₆ receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-НТ₆ рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com].

В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств.

В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные 1-(2-аминоэтил)-4-арилсульфонил-пиразолы общей формулы А1, как лиганды серотониновых 5-HT_2c рецепторов [WO 2003057674 А1], и 7-амино-3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины А2, как антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов [ЕР 941994 А1, 1999],

А1: Ar = алкил, арил; R¹ и R²=H, ОН, алкил, алкокси; R³ и R⁴=H, алкил, арил.

А2: Ar = арил, гетероциклил; R¹=H, алкил, алкилтио; R²=H, алкил, галоген; R³=H, алкил, гидроксиалкил; R⁴ и R⁵=H; NR⁴R⁵ = пиперазинил.

С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных средств авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов, в результате которых найдены новые лекарственные начала, представляющие собой антагонисты 5-НТ₆ рецепторов.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:

«Агонисты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической системы».

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=S)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Алкилокси» означает алкил-O- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

«Алкилоксикарбонил» означает алкил-O-С(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.

«Аминогруппа» означает R_k ^aR_k+1 ^aN - группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» R_k ^a и R_k+1 ^a, значение которых определено в данном разделе, например амино (H₂N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино.

«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода.

Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Арилсульфонил» означает арил-SO₂- группу, в которой арил определен в данном разделе.

«Ацил» означает Н-С(=O)- или алкил-С(=O)-, циклоалкил-С(=O)-, гетероциклил-С(=O)-, гетероциклилалкил-С(=O)-, арил-С(=O)- арилалкил-С(=O)-, гетероарил-С(=O)-, гетероарилалкил-С(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Ациламино» означает ацил-NH- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридилил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «заместителей аминогруппы» определено в данном разделе.

«Замещенная аминогруппа» означает R_k ^aR_k+1 ^aN- группу, в которой R_k ^a и R_k+1 ^a представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.

«Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C₁-C₇ алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C₁-C₇ алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «защитные группы» описаны в книге: Protective groups in organic synthesis. Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p.494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

«Лекарственное начало» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного средства (препарата).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Лиганды» (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

«Необязательно замещенный радикал или группа» означает радикал или группу без заместителей или содержащую один или несколько заместителей. «Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

«Сульфонил» означает R-SO₂- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение общей формулы 1, 2 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы, способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Предметом настоящего изобретения являются новые соединения - замещенные 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины общей формулы 1 и замещенные 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-d]пиримидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

где Ar представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогена, или 6-членный азотсодержащий гетероарил; R¹ представляет собой атом водорода, C₁-С₃ алкил, возможно замещенный фенилом, C₁-C₅ алкоксикарбонил; R² представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C₁-С₃ алкил или галоген; R₁ ³ и R₂ ³ представляют собой необязательно одинаковые атом водорода, возможно замещенный C₁-С₃ алкил или R₁ ³ и R₂ ³ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный азотсодержащий 6-членный насыщенный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота.

Более предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 2-метиламино-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

где: R¹, R² и R₁ ³ имеют вышеуказанное значение; R⁴ представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена.

Более предпочтительными новыми соединениями являются 2-метиламино-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1(1), 2-метиламино-5-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1 (2), 2-метиламино-7-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1 (3), 2-метиламино-5,7-диметил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1(4), 2-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1 (5), 2-метиламино-5-метил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1(6), 2-метиламино-7-метил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1(7), 2-метиламино-5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1(8), 2-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1 (9), 2-метиламино-5-метил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1(10), 2-метиламино-7-метил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1(11), 2-метиламино-5,7-диметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 2-амино-3-сульфонил-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]-пиридо-пиримидинов общей формулы 1 и 2 взаимодействием 3-амино-4-сульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 3 с β-дикетонами общей формулы 4 с последующим выделением и/или разделением соединений 1 и 2 по схеме, представленной ниже:

где Ar, R¹, R², R₁ ³ и R₂ ³ имеют вышеуказанное значение.

Целью настоящего изобретения является также создание новых антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.

Поставленная цель достигается антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, представляющими собой 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины общей формулы 1 и 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-d]пиримидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых «молекулярных инструментов» для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-НТ₆ рецепторы.

Поставленная цель достигается антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, представляющими собой 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-амино-3-сульфонил-5.6,7,8-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-d]пиримидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

Предметом данного изобретения является также лекарственное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющее собой, по крайней мере, один 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-d]пиримидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.

Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая в качестве активного ингредиента фармацевтически эффективное количество нового лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-d]пиримидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.

Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственным началом общей формулы 1, 2 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-с1]пиримидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав лекарственную начало, представляющее собой, по крайней мере, один 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-d]пиримидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, включающую это лекарственное начало, предназначенное для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гантингтона.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственное средство, представляющее собой ноотроп для улучшения умственных способностей.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство, представляющее собой анксиолитик для профилактики и лечения тревожных состояний и расстройств.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственное средство для профилактики и лечения ожирения.

Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами у животных и людей, включающий лекарственное начало общей формулы 1, 2 или его фармацевтически приемлемую соль, или новую фармацевтическую композицию, включающую это лекарственное начало, или новое лекарственное средство, содержащее новое лекарственное начало.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств у животных и людей, включающий лекарственное начало общей формулы 1, 2 или его фармацевтически приемлемую соль, или новую фармацевтическую композицию, включающую это лекарственное начало, или новое лекарственное средство, содержащее новое лекарственное начало.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гантингтона, психических расстройств, шизофрении, тревожных состояний и расстройств, улучшения умственных способностей, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения или инсульта.

Терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с се