Пирроло[2,3-d]пиримидиновые производные, промежуточные соединения и синтез

Пирроло[2,3-d]пиримидиновые производные, промежуточные соединения и синтез

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способам получения пирроло[2,3-d]пиримидиновых соединений и к промежуточным продуктам для их получения.

Уровень техники

Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения являются сильнодействующими ингибиторами протеинкиназ, таких как фермент Янус киназы 3 (JAK 3), и являются поэтому полезными для лечения большого разнообразия иммунологических расстройств. Такие расстройства включают, но не ограничиваются этим, волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет первого типа и осложнения при диабете, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные тироидные расстройства, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкемию. Соединения являются полезными для лечения и предупреждения хронического или острого отторжения трансплантированного органа (аллотрансплантаты или ксенотрансплантаты).

Конкретные пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения, способы их применения, их синтез и промежуточные соединения ранее были описаны в патенте US 6627754, WO 02096909, WO 03048162 и опубликованной заявке US 2004/0102627A1, в основном принадлежащих заявителю данной заявки и включенных в описание изобретения в полном объеме. Патент US 6627754 описывает соединение 3-{4-метил-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино}пиперидин-1-ил)-3-оксопропионитрил и его соль с лимонной кислотой как ингибиторы протеинкиназ (таких как фермент JAK 3), которые являются пригодными для лечения, в качестве иммуноподавляющих агентов для трансплантированных органов, ксенотрансплантации, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета первого типа и осложнений при диабете, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных тироидных расстройств, язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкемии и их симптомов, где иммунное подавление может быть желательным. В опубликованной заявке US 2004/0102627A1 описан синтез промежуточных соединений, гидрохлорида цис-(1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метиламина, которое используется в синтезе 3-{(3R,4R)-4-метил-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино}пиперидин-1-ил)-3-оксопропионитрила и его соли с лимонной кислотой.

Сущность изобретения

Предшествующие синтезы пирролопиримидиновых соединений, описанных выше, и конкретно 3-{(3R,4R)-4-метил-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино}пиперидин-1-ил)-3-оксопропионитрила, характеризовались низкими выходами и большой продолжительностью реакции сочетания 4-хлорпирролопиримидина с нуклеофилами, конкретно с (3R,4R)-(1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метиламином и его солями. Было неожиданно обнаружено, что введение способной к удалению активирующей группы на пирролопиримидиновый центр с уходящей группой в положении 4 заметно повышает выходы и снижает продолжительности реакций с нуклеофилами, особенно с (3R,4R)-(1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метиламином и его солями. Предварительно был описан синтез ключевого промежуточнго соединения, полезного в осуществлении одного аспекта вышеупомянутой последовательности синтеза 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Saxena, S.K., et al., J. Med. Chem., 31, 1501, 1998; выход 26,5%; WO 04021979; выход 41%). Тем не менее синтез, описанный в литературе, обеспечивал низкие выходы целевого продукта. Было неожиданно обнаружено, что с помощью тщательного контролирования количеств фосфористого оксихлорида и триалкиламинового основания, используемых для реакции с исходным соединением, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диолом, можно получить значительно увеличенные выходы желаемого продукта.

Прежние попытки асимметричной гидрогенизации пиридиниевых солей без закрепленных хиральных дополнений (Glorius, F., et al. Angew. Chem. Int. Ed., 43, 2859, 2004 и ссылки, приводимые там; см. также Legault, C.Y., et al., J. Am. Chem. Soc. 127, 8966, 2005; обе публикации включены в описание изобретения в полном объеме в качестве ссылки) обычно приводили к образованию пиперидина, но с низкими энантиомерными избытками (исключая ошибки). Было неожиданно обнаружено, что асимметричная гидрогенизация соответственно замещенного N-бензила или замещенных N-бензилпиридиниевых солей или соответственно замещенного N-бензила или замещенных N-бензилтетрагидропиридинов с определенными катализаторами асимметрической гидрогенизации приводит к получению энантиомерно обогащенных пиперидиновых производных, полезных в синтезе пирролопиримидиновых соединений, описанных выше, и конкретно 3-{(3R,4R)-4-метил-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино}пиперидин-1-ил)-3-оксопропионитрила.

Как реализовано и в общих чертах описано в настоящем описании, это изобретение, в одном аспекте, относится к способам получения соединения формулы IVa

включающим стадию

сочетания активированного пирролопиримидинового соединения формулы IIa

где L¹ представляет собой уходящую группу, предпочтительно хлор, бром, йод или фтор, наиболее предпочтительно хлор, и Х¹ представляет собой активирующую группу, предпочтительно хлор, бром, йод, фтор, CO₂R', COCO₂R', SO₂Ar и COAr, где Ar представляет собой (С₃-С₁₂) ароматическую группу, необязательно включающую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, NR' и S, необязательно замещенных от 1 до 3 группами, выбранными из (С₁-С₆)алкила, галогена, нитро и циано, где R' выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила и бензила; наиболее предпочтительно, когда Х¹ представляет собой хлор; с амином формулы IIIa или его солью

где R¹ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; а является целым числом от 0 до 4; R² представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил и Р представляет собой азотзащищающую группу, предпочтительно бензил; в присутствии основания, предпочтительно щелочи или триалкиламинового основания, более предпочтительно карбоната калия или карбоната натрия, наиболее предпочтительно карбоната калия, чтобы получить продукт сочетания формулы IVa.

В другом варианте осуществления описанная выше стадия дополнительно включает удаление активирующей группы, предпочтительно хлора, и азотзащищающей группы, предпочтительно бензила, из соединения формулы IVa

последовательно, в любом порядке, или в одном реакторе, чтобы получить соединение формулы V

В другом варианте осуществления удаление активирующей группы, где активирующая группа представляет собой хлор, и защищающей группы, где защищающая группа является лабильной к гидрогенолизу, желательно бензилом или замещенным бензилом, выполняется в одном реакторе, в присутствии водорода или источника водорода и катализатора, желательно гидроксида палладия, палладия-на-угле и платины-на-угле, наиболее предпочтительно гидроксида палладия.

В еще одном варианте осуществления амин формулы IIIa или его соль являются IIIb или IIIc или рацемической или энантиомерно обогащенной смесью их.

В еще одном аспекте осуществления амин формулы IIIa или его соль представляют собой IIId или IIIe или рацемическую или энантиомерно обогащенную смесь их.

В другом варианте осуществления амин формулы IIIa или его соль имеют формулу IIId, которая имеет 3R,4R-конфигурацию.

В другом варианте осуществления соль амина формулы IIId характеризуется 3R,4R-конфигурацией и имеет формулу IIIf.

В еще одном варианте осуществления Р в формулах IIIb-f представляет собой защищающую группу, лабильную к гидрогенолизу, желательно бензил или замещенный бензил.

В другом варианте осуществления соединение формулы IVa имеет формулу Ivb

В другом варианте осуществления удаление хлора, в качестве активирующей группы, и N-бензильной защищающей группы из соединения формулы IVb выполняется в одном реакторе в присутствии водорода или источника водорода и катализатора гидрогенизации, желательно гидроксида палладия, палладия-на-угле, платины-на-угле, наиболее предпочтительно гидроксида палладия, чтобы получить соединение формулы Va.

В другом аспекте осуществления соединение формулы Va ацилируют ацилирующим агентом формулы VI

где L представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из -OCOR³, OR³, галогена, гидроксилсукцинимидила, сульфонатов, таких как тозил и мезил; где R³ представляет собой (С₁-С₆)алкил; предпочтительно, чтобы L представлял собой -OCOR³, где R³ представляет собой трет-бутил; необязательно в присутствии основания, чтобы получить соединение формулы Ia.

Дополнительные агенты сочетания и условия для образования амида между активированными и неактивированными производными карбоксильных кислот и аминами, которые являются подходящими для упомянутой выше стадии ацилирования, могут быть найдены в Benz, G. Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost Ed., том 6, глава 2.3, таблицы 1-7, которые включаются в описание изобретения в полном объеме.

В другом варианте осуществления соединение формулы Ia реагирует с лимонной кислотой для получения соответствующей соли лимонной кислоты.

Еще одним вариантом осуществления данного изобретения является способ получения соединения формулы IVb

включающий стадию активированного пирролопиримидинового соединения формулы IIb

где L¹ представляет собой уходящую группу, предпочтительно хлор, бром, йод или фтор, наиболее предпочтительно хлор, и Х² представляет собой активирующую группу, предпочтительно бензил, SO₂Ar, CO₂R' и COAr; Ar представляет собой С₃-С₁₂ ароматическую группу, необязательно включающую от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, NR' и S, необязательно замещенных от 1 до 3 группами, выбранными из (С₁-С₆)алкила, галогена, нитро и циано; где R' выбирают из группы, состоящей из

(С₁-С₆)алкила и бензила; предпочтительно Х² представляет собой тозил (пара-толуолсульфонильную группу; -SO₂C₆H₄CH₃); с амином формулы IIIa или его солью,

где R¹ представляет собой (С₁-С₆)алкил; а является целым числом от 0 до 4; R² представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил и Р представляет собой защищающую азот группу, предпочтительно бензил; в присутствии основания, предпочтительно щелочи или триалкиламинового основания, более предпочтительно карбоната калия или карбоната натрия, наиболее предпочтительно карбоната калия, чтобы получить продукт сочетания формулы IVb.

В другом варианте осуществления, когда Х² представляет собой тозильную группу, тозильная группа и азотзащищающая группа удаляются из соединения формулы IVb последовательно в любом порядке или в одном реакторе, чтобы получить соединение формулы V

В другом варианте осуществления тозильная группа удаляется с помощью водного щелочного основания, предпочтительно водного гидроксида натрия.

В предпочтительном варианте осуществления амин формулы IIIa или его соль представляют собой соединение формулы IIIb или IIIc или их рацемическую или энантиомерную смесь.

В еще одном варианте осуществления амин формулы IIIa или его соль представляют собой соединение формулы IIId или IIIe или их смесь.

В другом варианте осуществления амин формулы IIIa или его соль представляют собой соединение формулы IIId, которая имеет 3R,4R-конфигурацию.

В другом варианте осуществления соль амина формулы IIId, которая имеет 3R,4R-конфигурацию, представляет собой соединение формулы IIIf.

В другом варианте осуществления Р в формулах IIIb-f представляет собой защищающую группу, лабильную к гидрогенолизу, желательно бензил.

В другом варианте осуществления формула IVb имеет формулу IVс

В другом варианте осуществления удаление тозильной группы и бензильной группы формулы IVс выполняется с помощью водного щелочного основания для удаления тозильной группы и с помощью водорода или источника водорода и катализатора, предпочтительно гидроксида палладия, палладия-на-угле, платины-на-угле, наиболее предпочтительно гидроксида палладия, необязательно в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, для удаления бензильной группы, чтобы получить соединение формулы Vа

Удаление тозильной группы и бензильной группы может быть выполнено в любом порядке.

Еще одним вариантом осуществления данного изобретения является способ синтеза 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, включающий стадии:

а) взаимодействие 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диола с фосфористым оксихлоридом в ароматическом растворителе, предпочтительно толуоле, для получения первого раствора при первой температуре, предпочтительно в пределах от около 0°С до около 50°С, наиболее предпочтительно около 25°С;

b) повышение первой температуры первого раствора до второй температуры, предпочтительно в пределах от около 40°С до около 100°С, наиболее предпочтительно около 75°С;

c) добавление к описанному первому раствору при второй температуре третичного аминового основания, предпочтительно диизопропилэтиламина, чтобы образовать второй раствор при второй температуре, и

d) повышение описанной второй температуры второго раствора до третьей температуры, предпочтительно в пределах от около 75°С до около 125°С, наиболее предпочтительно около 105°С, в течение первого промежутка времени, предпочтительно в пределах от около 1 час и до около 24 час, наиболее предпочтительно около 16 час,

где фосфористый оксихлорид присутствует в пределах от около 1,5 и до около 6 эквивалентов и третичное аминовое основание, предпочтительно диизопропилэтиламин, присутствует в пределах от около 1,0 и до около 8,0 эквивалентов, в обоих случаях относительно начального 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диола. Предпочтительно, чтобы фосфористый оксихлорид присутствовал в пределах от около 2,0 и до около 3 эквивалентов и чтобы третичное аминовое основание присутствовало в пределах от около 1,1 и до около 2 эквивалентов. Наиболее предпочтительно, чтобы фосфористый оксихлорид присутствовал около 3,0 эквивалентами и чтобы третичное аминовое основание присутствовало около 2,0 эквивалентами.

В другом варианте осуществления предложен способ получения энантиомерно обогащенных пиперидинов формулы Хс;

где R¹ представляет собой водород или (С₁-С₆) алкил; а является целым числом от 0 до 4; R² представляет собой водород или (С₁-С₆) алкил; и R'' выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆ алкила и CF₃ групп; b является целым числом от 0 до 4; включающий стадию

а) асимметричной гидрогенизации бензилпиридиниевой соли формулы Xd

где Х^- выбирают из группы, состоящей из хлора, брома, фтора, йода, трифлата, тозилата или -BF₄, предпочтительно брома, R''' представляет собой (С₁-С₆) алкил; в присутствии родиевого, иридиевого или рутениевого катализатора, предпочтительно бис(1,5-циклооктадиен)родий(I)трифторметансульфонат и хиральный фосфиновый лиганд, предпочтительно (R)-(-)-1-{(S)-2-(дифенилфосфино)ферроценил}этилди-трет-бутилфосфин; (R)-(-)-1-{(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил}этилди-трет-бутилфосфин, или (R)-(-)-1-{(S)-2-ди-(пара-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил}этилди-трет-бутилфосфин, в присутствии водорода или источника водорода.

В другом предпочтительном варианте бензилпиридиниевая соль имеет формулу Хе

Предпочтительно, когда бензилпиридиниевая соль имеет формулу Хf

В другом варианте осуществления предложен способ получения энантиомерно обогащенных пиперидинов формулы Хg

где R¹ представляет собой водород или (С₁-С₆) алкил; R² представляет собой (С₁-С₆) алкил и R'' выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆ алкила и CF₃ групп; b является целым числом от 0 до 4; включающий стадию

а) асимметричной гидрогенизации тетрагидропиридина формулы Xh

где R''' представляет собой (С₁-С₆) алкил; в присутствии родиевого, иридиевого или рутениевого катализатора, предпочтительно бис(1,5-циклооктадиен)родий(I)трифторметансульфонат и хиральный фосфиновый лиганд, предпочтительно (R)-(-)-1-{(S)-2-(дифенилфосфино)ферроценил}этилди-трет-бутилфосфин; (R)-(-)-1-{(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил}этилди-трет-бутилфосфин или (R)-(-)-1-{(S)-2-ди-(пара-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил}этилди-трет-бутилфосфин, в присутствии водорода или источника водорода.

Предпочтительно, когда тетрагидропиридин имеет формулу Xi

Данное изобретение может быть понято более легко с помощью обращения к следующему подробному описанию примерных осуществлений изобретения и к примерам, включенным сюда.

В этом описании и формуле изобретения, приведенной ниже, будут встречаться термины, которые должны быть определены следующим образом:

Термин «алкил» включает насыщенные моновалентные С₁-С₂₀ углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические части или их комбинации. Примеры подобных групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «алкокси» включает О-алкильные группы, где алкил представляется, как определено выше. Примеры включают, но не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклопропокси, циклобутокси и циклопентокси.

Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «алкенил» включает моновалентные прямые, разветвленные или циклические углеводородные радикалы, содержащие одну или более двойных связей. Примеры включают, но не ограничиваются, этенил, пропенил, бутенил, изобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

Термин «алкинил» включает моновалентные прямые или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну или более тройных связей. Примеры включают, но не ограничиваются, этинил, пропинил, бутинил.

Термин «ацил» относится к -С(О)-части.

Термин «азотзащищающая группа» или «аминозащищающая группа», как использовалось в настоящем описании, будет понятен квалифицированному лицу, так как они включены в «Protective Groups in Organic Synthesis» 2^nd Edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991), они конкретно нумеруются на страницах 218-222 этой ссылки, сущность этого документа включается в описание изобретения в полном объеме. Примеры подходящих защищающих групп включают, но не ограничиваются, бензил, карбобензилокси, трет-бутоксикарбонил (ВОС), 9-флуоренилметиленоксикарбонил и аллилоксикарбонил.

Термин «уходящая группа», как использовалось в настоящем описании, представляет группу, которая может быть заменена нуклеофилами. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются, галоген, мезилокси, тозилокси и ангидридные остатки карбоновых кислот, такие как трет-бутоксикарбонилокси.

Термин «активирующая группа» относится к любой группе на пирролопиримидиновых фрагментах данного изобретения, которая увеличивает его реакционную способность по отношению к реакциям типа присоединения-удаления с нуклеофилами. Активирующие группы являются обычно электрон-акцепторными группами, такими как галогены, например хлор, сульфонаты, например тозилаты, мезилаты и подобные, сложные эфиры, карбонаты, карбоматы и ацилпроизводные. Также включенными являются бензилпроизводные.

Термин «кислоты», как принято, означает неорганические и органические кислоты. Неорганические кислоты включают, но не ограничиваются, соляную, бромистоводородную, фосфорную, метафосфорную, азотную, серную. Органические кислоты включают, но не ограничиваются, винную, уксусную, метансульфокислоту, трифторуксусную, лимонную, малеиновую, молочную, фумаровую, бензойную, янтарную, метансульфокислоту, щавелевую и пара-толуол сульфокислоты.

Термин «основания», как принято, означает неорганические и органические основания. Неорганические основания включают, но не ограничиваются, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид лития, гидрид калия, гидрид натрия, литийгидрокарбонат, натрийгидрокарбонат и калийгидрокарбонат. Органические основания включают, но не ограничиваются, металл-алкоксиды, металл-алкильные комплексы, пиридин, алкиламины, диалкиламины и триалкиламины. Примеры алкила, диалкила и триалкиламинов включают, но не ограничиваются, метиламин, диметиламин, триэтиламин и диизопропилэтиламин. Также включенными являются циклические амины, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Примеры металл-алкоксидов включают, но не ограничиваются, метоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и этоксид натрия. Металл-алкильные комплексы включают, но не ограничиваются, алкиллитиевые реагенты, такие как н-бутиллитий, см. бутиллитий и трет-бутиллитий. Также включенными в это определение являются реактивы Гриньяра, такие как фенилмагнийбромид и этилмагнийбромид.

Кислоты, которые используются для приготовления фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли вышеупомянутого соединения формулы Ia, которые формируют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]соли.

Термин «третичный амин» относится к С₁-С₈ триалкиламинам. Примеры включают, но не ограничиваются, триэтиламин, диизопропилэтиламин и триметиламин. Также включенным в данное определение является пиридин.

Термин «около», как использовалось в настоящем описании, означает плюс или минус 10% для каждой из числовых единиц.

Термин «энантиомерный избыток», как использовалось в настоящем описании, означает избыток одного из двух энантиомеров по сравнению с другим, в основном в качестве процента. Поэтому энантиомерный избыток 90% соответствует присутствию 95% одного энантиомера и 5% другого в смеси при рассмотрении.

Термин «энантиомерно обогащенный» означает, что один энантиомер присутствует в избытке по отношению к другому. То есть, один энантиомер составляет более чем 50% смеси. Также включенными в это определение являются полные энантиомеры (т.е. 100%, исключая ошибку).

Термин «замещенный бензил» относится к бензильной группе, замещенной на фенильном кольце одной или более группами, выбранными из С₁-С₆ алкила, -СF₃, OMe, NO₂ и CN.

Термин «psi» относится к фунтам на квадратный дюйм.

Термин «(С₃-С₁₂) арил», необязательно, с замещенными от 1 до 6 гетероатомами включает, но не ограничивается, фенил, нафтил, пиридил, хинолинил, бензофуранил, бензотиофен, индол и подобные.

Термин «источник водорода» относится к любому источнику водорода, который может быть получен на месте. В отношении межфазной гидрогенизации муравьиная кислота и ее соли, такие как формиат аммония, формиаты щелочных металлов и тому подобное, могут быть использованы в качестве источников водорода.

Подробное описание изобретения.

Следующие реакционные схемы иллюстрируют приготовление соединений данного изобретения. Если не указывается иное описание, то все R группы, L, Х¹, Х² и Р в реакционных схемах и обсуждении, которое затем следует, являются такими, как определено выше.

Схема I

Соответственно замещенный 3-аминопиридин формулы VII может прореагировать с диалкилкарбонатом или алкилхлорформиатом, чтобы получить VIII. VIII можно затем восстановить в присутствии водорода, предпочтительно в атмосфере водорода под давлением, предпочтительно в пределах от около 70 до около 80 psi, и 5% родия-на-угле или родия-на-оксиде алюминия в присутствии кислоты, желательно уксусной кислоты, при повышенной температуре в пределах от около 50°С и до около 150°С, предпочтительно 70-80°С, чтобы получить цис-пиперидинилкарбаматы IXa и b. Пиперидинильный азот может быть затем защищен взаимодействием IXa и b с подходящей защищающей группой, чтобы получить Xa и b. (см. «Protective Groups in Organic Synthesis» 2^nd Edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991) для примеров). Например, реагент, такой как Р-L, где Р представляет собой защищающую группу и L представляет собой уходящую группу, может реагировать, в присутствии основания, такого как карбонат калия или натрия, с пиперидильным азотом из IXa и b, чтобы получить N-защищенные цис-пиперидинилкарбаматы Xa и b. В качестве альтернативы альдегид РСНО, где Р представляет собой защищающую группу, может реагировать при условиях гидрогенизации с пиперидильным азотом. Реакционные условия могут быть определены с помощью одной из обычных практик в технике в зависимости от применявшейся защищающей группы. Карбаматная группа из Xa и b затем может быть восстановлена, используя подходящий восстанавливающий реагент, например алюмогидрид лития, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при пониженной температуре в пределах от около -78°С до около 70°С, обычно 70°С, чтобы получить IIIb и с (где R² представляет собой метил). В качестве альтернативы карбаматная группа из Xa и b может быть расщеплена гидролизом, и получившийся в результате свободный амин затем может реагировать с разнообразными алкилирующими реагентами, например R²-L, где L представляет собой уходящую группу, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (DMF), необязательно в присутствии основания, такого как триалкиламиновое основание, чтобы получить промежуточные продукты IIIb и с.

В качестве альтернативы либо бензильная, либо замещенная бензильная пиридиниевая соль формулы VIIIa, где Х^- представляет собой хлор, бром, фтор, йод, трифлат, тозилат или -BF₄, предпочтительно бром; и где R'' выбирают, независимо для каждой позиции, способной к замещению, из водорода, С₁-С₆ алкила или CF₃ группы или подходящего замещенного тетрагидропиридинпроизводного, где R'' определен выше, может быть подвергнуто асимметрической гидрогенизации при условиях, таких как в присутствии родиевого, иридиевого и рутениевого катализатора и хирального фосфинового лиганда, включающего монофосфиновый и бифосфиновый лиганды. Примеры подходящих хиральных фосфиновых лигандов могут быть обнаружены в Chem. Rev. 2003, 103, 3029 в настоящем описании, включенном в описание изобретения посредством ссылки в полном объеме. Предпочтительными катализаторами являются те, которые образованы из бис(1,5-циклооктадиен)родий(I)трифторметансульфоната и хирального лиганда Josiphos типа. Эти предпочтительные лиганды могут быть коммерчески приобретены в Solvias (Базель, Швейцария). Предпочтительными реагентами и условиями для проведения преобразования являются бис(1,5-циклооктадиен)родий(I)трифторметансульфонат и (R)-(-)-1-{(S)-2-(дифенил, дициклогексил или ди-(пара-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил}этилди-трет-бутилфосфины в присутствии герметичной водородной атмосферы под давлением, предпочтительно в пределах от около 50 и до около 200 psi, в растворителе, предпочтительно THF этанольной смеси, при повышенной температуре, желательно а пределах от около 50°С и до около 70°С; приводящие к энантимерно обогащенному пиперидину Ха (например, 50-70% (исключая ошибки) преобладание Ха над Хb). Таким образом полученный обогащенный Xa может быть произведен и позднее использован в хиральной разделяющей стадии ниже и может быть использован, чтобы присоединяться прямо к актвированному пирролопиримидину после образования IIb и с (т.е. образования энантиомерно обогащенного IIb).

Смеси R¹ замещенных цис- и транс-3-аминопиперидинов (IIIa) могут быть синтезированы из подходящих замещенных N-защищенных-пиперидин-3-онов, приготовленных способом Iorio, M.A. and Damia, G.; Tetrahedron, Vol. 26: p.55-59 (1970) and Grieco, et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 107: p.1768 (1985). Обе публикации включены в описание изобретения в виде ссылки в полном объеме, измененном в части использования 5% метанола в качестве сорастворителя в реакции уксусной кислоты с R²-NH₂, и триацетоксиборгидрида натрия в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 согласно заявке US 2004/0053947, которая также включена в описание изобретения в виде ссылки в полном объеме. Пиперидины формулы IIIa могут быть использованы в любом из дальнейших взаимодействий с активированными пирролопиримидинами для получения продуктов соединения как смесей всех возможных диастереомеров.

Схема II

Цис-N-защищенные 3-аминопиперидины IIIb и с затем могут взаимодействовать с активированным пирролопиримидином формулы IIa в присутствии основания, такого как карбонат калия или натрия в полярном растворителе или смеси полярных растворителей, такой как вода или вода и ацетонитрил или DMSO (диметилсульфоксид), при повышенной температуре в пределах от около 50°С и до около 150°С, предпочтительно 100°С, чтобы получить продукт соединения IVa.

Схема III

В качестве альтернативы IIIb и с может быть сначала растворен с одним энантиомером ди-пара-толуоилвинной кислоты, предпочтительно L-энантиомером, или другими хиральными кислотами, и получившаяся в результате полная диастереомерная аминовая соль реагировала непосредственно или путем образования единственного энантиомерного свободного амина из аминовой соли реакцией с водным основанием, таким как гидроксид натрия, с активированным пирролопиримидином IIа в присутствии основания в растворителе или смеси полярных растворителей, таких как вода или вода и ацетонитрил или DMSO, при повышенной температуре в пределах от около 50°С и до около 150°С, предпочтительно 100°С, чтобы получить IVa, как единственный энантиомер. (Для альтернативных способов разделения см. Jacques, J, et al., «Enantiomers, Racemates and Resolutins», Wiley, New York, 1981; в настоящем описании включено в описание изобретения посредством ссылки в полном объеме).

Схема IV

Соединение IVа или как единственный энантиомер, или как смесь энантиомеров затем подвергается воздействию условий для удаления защиты, соответствующей конкретной азотзащищающей группы. Обычно эти условия для удаления защиты будут также способствовать удалению активирующей группы, чтобы образовать соединение формулы V. Например, когда Р представляет собой группу, лабильную к гидрогенолизу, и Х¹ представляет собой хлор, защищающая группа и активирующая группа могут быть удалены с помощью водорода или источника водорода в присутствии катализатора. Предпочтительными условиями, которые могут быть применены, являются герметичная водородная атмосфера под давлением, обычно 50 psi, и водородный катализатор, такой как Pd(OH)₂, в полярном растворителе, таком как вода, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота или HCl. В качестве альтернативы и защищающая группа, и активирующая группа могут быть удалены сначала использованием одного набора условий с последующим удалением оставшейся группы при втором наборе условий.

Схема V

Пиперидильный азот из соединения формулы V может быть ацилирован, используя ацилирующий агент формулы VII, и L представляет собой уходящую группу, необязательно в присутствии основания, такого как триалкиламиновое основание, в полярном протонсодержащем или апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, чтобы получить соединение формулы VII. Соединение формулы VII может быть преобразовано в фармацевтически приемлемую соль посредством воздействия органической кислоты, такой как лимонная, соляная и подобные. Необязательно, фармацевтически приемлемая соль соединения формулы VII может быть рекристаллизована из органического растворителя или смесей органических растворителей.

Схема VI

В качестве альтернативы активированный пироллопиримидин формулы IIb может быть присоединен к цис-N-защищенному 3-аминопиперидину IIIb и с, полученным в соответствии со способом, описанным в схеме 1, в присутствии основания в полярном растворителе и смеси полярных растворителей, таких как вода или вода и ацетонитрил, при повышенной температуре в пределах от около 50°С и до около 150°С, предпочтительно 100°С, чтобы получить продукт присоединения IVb как смесь энантиомеров.

В качестве альтернативы IIIb и с, произведенные в соответствии со способом, описанным в схеме 1, могут быть сначала растворены с одним энантиомером ди-пара-толуоилвинной кислоты, предпочтительно L-энантиомером, или другими хиральными кислотами, используя стандартные методы разделения, т.е. кристаллизацию единственной диастереомерной соли, и получившаяся в результате единственная диастериомерная аминовая соль реагировала непосредственно или сначала образуя единственный энантиомерный свободный амин из аминовой соли реакцией с водным основанием, таким как гидроксид натрия, с активированным пирролопиримидином IIb в присутствии основания, такого как карбонат натрия или калия, в растворителе или смеси полярных растворителей, таких как вода или вода и метанол, при повышенной температуре в пределах от около 50°С и до около 150°С, предпочтительно 100°С, чтобы получить IVb, как единственный энантиомер. (Для альтернативных способов разделения см. Jacques, J., et al., «Enantiomers, Racemates and Resolutins», Wiley, New York, 1981; в настоящем описании включено в описание изобретения посредством ссылки в полном объеме.)

Схема VIII

Продукт присоединения IVb затем подвергается воздействию условий удаления соответствующей конкретной азотзащищающей группы и условий для удаления тозильной активирующей группы. Когда защищающая группа является лабильной к гидрогенолизу, гидрогенизирующие условия, такие как герметичная водородная атмосфера под давлением от 10 до 100 psi, и катализатор гидрогенизации, такой как Pd(OH)₂ в полярном растворителе или смеси полярных растворителей, такой как смесь изопропилового спирта и воды, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная или соляная кислота, могут быть применены для удаления азотзащищающей группы с последующим применением щелочного основания, например, такого как водный гидроксид натрия, для удаления активирующей группы, когда активирующая группа является тозильной, чтобы получить соединение формулы V. Когда и активирующая группа, и защищающая группа являются лабильными к гидрогенолизу, обе могут быть удалены с помощью гидрогенизирующих условий в одном реакционном сосуде. В качестве альтернативы либо защищающая группа, либо активирующая группа могут быть сначала удалены,