Производные пирроло[2,3-c] пиридина и способы их получения

Производные пирроло[2,3-c] пиридина и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным пирроло[2,3-c]пиридина или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной ингибирующей активностью против секреции желудочного сока, к процессам их получения и фармацевтическим композициям, включающим их.

Предшествующий уровень техники

Заболевание пептическая язва желудка имеет место, когда сильными являются агрессивные факторы, вовлекающие секрецию желудочного сока, или когда защитные факторы слизистой желудка являются слабыми. Для лечения пептической язвенной болезни использовались разнообразные лекарственные средства, такие как антациды, антихолинергические агенты, антагонисты Н₂-рецептора и ингибиторы протонного насоса. Появление омепразола как ингибитора протонного насоса вновь возбудило исследовательскую деятельность в данной области.

Однако отмечено, что ингибирование протонного насоса с помощью омепразола является необратимым, что влечет за собой длительное ингибирование секреции желудочного сока, что может вызывать побочные эффекты. Соответственно делаются различные попытки разработать обратимый ингибитор протонного насоса. Например, в WO 98/37080 (AstraZeneca AB), WO 00/17200 (Byk Gulden Lomberg Chem.) и патенте США № 4450164 (Schering Corporation) раскрываются производные имидазопиридина в качестве обратимых ингибиторов протонного насоса. Далее, в европейском патенте № 775120 (Yuhan Corp.) раскрываются производные пиримидина.

Раскрытие изобретения

Техническая проблема

Настоящее изобретение предоставляет новые производные пирроло[2,3-c]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли, которые проявляют превосходные эффекты ингибирования протонного насоса и обладают способностью достигать обратимый ингибиторный эффект протонного насоса.

Техническое решение

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предоставляются производные пирроло[2,3-c]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предоставляется способ получения производных пирроло[2,3-c]пиридина или их фармацевтически приемлемых солей.

Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предоставляется фармацевтическая композиция, включающая производное пирроло[2,3-c]пиридина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

Наилучший способ осуществления изобретения

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предоставляется соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

в которой:

R₁ представляет водород; прямую или разветвленную С₁-С₇ алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С₃-С₇ циклоалкила, С₁-С₅ алкокси, С₁-С₅ алкоксикарбонила, прямого или разветвленного С₁-С₅ алкилкарбонилокси, С₁-С₃ алкокси-С₁-С₃ алкокси, С₁-С₃ алкилсульфанила, С₂-С₅ алкенилокси, формила, пиридила, нафтила, тиазолила (тиазольное кольцо необязательно замещено одним или более С₁-С₃ алкилами), тиофенила (тиофеновое кольцо необязательно замещено одним или более галогенами), изоксазолила (изоксазольное кольцо необязательно замещено одним или более С₁-С₃ алкилами), 1,3-диоксоланила (1,3-диоксолановое кольцо необязательно замещено одним или более С₁-С₃ алкилами), 1,3-диоксанила, оксиранила и тетрагидропиранила; прямую или разветвленную С₂-С₆ алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; прямую или разветвленную С₂-С₆ алкинильную группу; С₃-С₆ диенильную группу или (СН₂)_р-фенильную группу (р представляет 0, 1, 2 или 3 и фенильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, прямого или разветвленного С₁-С₅ алкила, С₁-С₃ алкокси, С₁-С₃ алкоксикарбонила, трифтор-С₁-С₃ алкила, трифтор-С₁-С₃ алкокси и С₁-С₃ алкилсульфонила),

R₂ представляет прямую или разветвленную С₁-С₆ алкильную группу,

R₃ представляет водород, прямую или разветвленную С₁-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С₁-С₅ алкокси, С₁-С₃ алкилкарбонилокси, циано, морфолинила и моно-, ди- или три-С₁-С₃ алкиламино; галогеновую группу; циано группу; формильную группу; С₁-С₃ алкилсульфанильную группу; С₁-С₃ алкилсульфонильную группу или С₁-С₃ алкилсульфинильную группу,

R₄ представляет водород; прямую или разветвленную С₁-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, С₁-С₅ алкиламино, С₃-С₆ циклоалкиламино, фениламино (фенильное кольцо необязательно замещено одним или более галогенами), бензиламино (бензильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и

С₁-С₃ алкила), морфолинила и пиперазинила (пиперазинильное кольцо необязательно замещено С₁-С₃ алкилом); прямую или разветвленную С₂-С₆ алкинильную группу; галогеновую группу; циано группу; гидрокси группу; амино группу; морфолинильную группу; меркапто группу; аминосульфонильную группу; тетразолильную группу, необязательно замещенную одним или более С₁-С₃ алкилами; группу формулы (А)

в которой R₄' представляет водород, гидрокси группу, С₁-С₅ алкильную группу, С₁-С₃ алкокси группу, С₃-С₆ циклоалкильную группу, имидазолильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пирролидильную группу, тетрагидропиридильную группу, пиперазинильную группу (пиперазинильное кольцо необязательно замещено С₁-С₃ алкилом или фенилом) или пиперидинильную группу (пиперидинильное кольцо необязательно замещено С₁-С₃ алкилом, гидрокси или гидрокси-С₁-С₃ алкилом); или группу формулы (В)

в которой R₄” представляет водород или С₁-С₃ алкильную группу и R₄”' представляет водород, прямую или разветвленную С₁-С₅ алкильную группу, С₂-С₅ алкенильную группу, С₃-С₆ циклоалкильную группу, гидрокси-С₁-С₃ алкильную группу, трифтор-С₁-С₃ алкильную группу, бензильную группу (бензильное кольцо необязательно замещено одним или более С₁-С₃ алкилами или галогенами) или пиперонильную группу, и

R₅ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₅ алкила, С₁-С₃ алкокси, галогена и С₃-С₆ циклоалкила; нафтильную группу; фенил-С₂-С₅ алкенильную группу; оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу; феноксиметильную группу (фенильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С₁-С₃ алкила); (СН₂)_q-фенильную группу (q представляет 0, 1, 2 или 3 и фенильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₃ алкила, С₁-С₃ алкокси, С₂-С₅ алкeнила и С₁-С₅ алкилсульфанила); группу формулы (С)

в которой Y представляет водород или галогеновую группу, R₅' представляет водород, С₁-С₃ алкильную группу, бензильную группу или циано группу и R₅” представляет водород или С₁-С₅ алкильную группу; или группу формулы (D)

в которой r представляет 0, 1, 2 или 3, R₅”' представляет водород или С₁-С₃ алкильную группу и Z представляет 1,3-бензодиоксолильную группу или фенильную группу (фенильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₅ алкила, трифтор-С₁-С₃ алкокси и формила).

Среди соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей настоящего изобретения предпочтительными являются соединения, в которых:

R₁ представляет водород; прямую или разветвленную С₁-С₇ алкильную группу; С₁-С₃ алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, циклопропила, циклобутила, циклогексила, метокси, этокси, метоксикарбонила, метилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, метоксиэтокси, метилсульфанила, аллилокси, формила, пиридила, нафтила, метилтиазолила, хлортиофенила, диметилизоксазолила, 1,3-диоксоланила, 1,3-диоксанила, оксиранила и тетрагидропиранила; хлорбутильную группу; (метил-1,3-диоксоланил)пропильную группу; прямую или разветвленную С₂-С₆ алкенильную группу; фенилаллильную группу; прямую или разветвленную С₂-С₆ алкинильную группу; пропа-1,2-диенильную группу или (СН₂)_n-фенильную группу (n представляет 1, 2 или 3 и фенильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С₁-С₅ алкила, С₁-С₃ алкокси, С₁-С₃ алкоксикарбонила, трифторметила, трифторметокси и метилсульфонила),

R₂ представляет метильную группу,

R₃ представляет водород; прямую или разветвленную С₁-С₆ алкильную группу; С₁-С₃ алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, этокси, метилкарбонилокси, циано, морфолинила, диметиламино и триметиламино; бромную группу; циано группу; формильную группу; метилсульфанильную группу; метилсульфонильную группу или метилсульфинильную группу,

R₄ представляет водород; С₁-С₃ алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, С₁-С₅ алкиламино, циклопропиламино, циклобутиламино, фторфениламино, хлорбензиламино, метилбензиламино, морфолинила и метилпиперазинила; этинильную группу; галогеновую группу; циано группу; гидрокси группу; амино группу; морфолинильную группу; меркапто группу; аминосульфонильную группу; тетразолильную группу; метилтетразолильную группу; этилтетразолильную группу; группу формулы (А)

в которой R₄' представляет водород, гидрокси группу, С₁-С₅ алкильную группу, С₁-С₃ алкокси группу, циклогексильную группу, имидазолильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пирролидильную группу, дигидропиридильную группу, пиперазинильную группу, метилпиперазинильную группу, этилпиперазинильную группу, фенилпиперазинильную группу или пиперидинильную группу (пиперидинильное кольцо необязательно замещено С₁-С₃ алкилом, гидрокси или гидрокси-С₁-С₃ алкилом); или группу формулы (В)

в которой R₄” представляет водород или С₁-С₃ алкильную группу и R₄”' представляет водород, С₁-С₅ алкильную группу, С₂-С₅ алкенильную группу, С₃-С₆ циклоалкильную группу, гидроксиэтильную группу, трифтор-С₁-С₃ алкильную группу, хлорбензильную группу, метилбензильную группу или пиперонильную группу и

R₅ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₃ алкила, С₁-С₃ алкокси, галогена и С₃-С₆ циклоалкила; нафтильную группу; фенил-этенильную группу; 3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он-2-ильную группу; феноксиметильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С₁-С₃ алкила); (СН₂)_m-фенильную группу (m представляет 0, 1, 2 или 3 и фенильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₃ алкила, С₁-С₃ алкокси, С₂-С₅ алкeнила и метилсульфанила); группу формулы (С)

в которой Y представляет водород или галогеновую группу, R₅' представляет водород, С₁-С₃ алкильную группу, бензильную группу или циано группу и R₅” представляет водород или С₁-С₅ алкильную группу; или группу формулы (D)

в которой r представляет 0, 1, 2 или 3, R₅'” представляет водород или С₁-С₃ алкильную группу и Z представляет 1,3-бензодиоксолильную группу или фенильную группу (фенильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₅ алкила, трифторметокси и формила).

Соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемых нетоксичных солей. Нетоксичные соли могут включать в себя общепринятые кислотно-аддитивные соли, используемые в области противоязвенных агентов, например соли, получаемые из неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая, фосфорная или азотная кислота, и органической кислоты, такой как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, лимонная, малеиновая, малоновая, метансульфоновая, винная, яблочная, фенилуксусная, глютаминовая, бензойная, салициловая, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота или трифторуксусная кислота. Далее, нетоксичные соли включают общепринятые формы солей с металлами, например соли, получаемые из металла, такого как литий, натрий, калий, магний или кальций. Такие кислотно-аддитивные или металлические соли могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами.

Настоящее изобретение охватывает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии со следующей cхемой 1:

Схема 1

в которой R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, определенные выше; Х представляет галоген и Q представляет водород или B(OH)₂.

В частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть получена с использованием процесса, включающего: взаимодействие соединения формулы (II) с R₅-Q с получением соединения формулы (III), взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) с получением соединения формулы (Ia) и взаимодействие соединения формулы (Ia) с R₁-X с получением соединения формулы (I).

В процессах схемы 1 соединения формулы (II) и (IV) являются промышленно доступными. Взаимодействие соединения формулы (II) и R₅-Q может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия или гидроксид калия. Далее, реакция может осуществляться в органическом растворителе, таком как безводный тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при нагревании, например при температуре 40~140°С. В случае, когда Q представляет B(OH)₂, реакция может осуществляться в присутствии карбоната калия в качестве основания и палладия в сочетании с лигандом в качестве металлического катализатора. Далее, в случае, когда Q представляет B(OH)₂, реакция может осуществляться в органическом растворителе, например 1,4-диоксане, при нагревании.

Соединение формулы (III) подвергается реакции с соединением формулы (IV) с получением соединения формулы (Ia). Взаимодействие соединения формулы (III) и соединения формулы (IV) может проводиться в безводном апротонном полярном органическом растворителе, например безводном тетрагидрофуране. Далее, реакция может осуществляться при комнатной температуре или при температуре -78~0°С.

Соединение формулы (Ia) подвергается реакции с R₁-Х с получением соединения формулы (I). Взаимодействие соединения формулы (Ia) и R₁-Х может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Далее, реакция может осуществляться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при температуре 40~100°С. Для того, чтобы увеличить скорость реакции и/или реакционный выход, можно использовать каталитическое количество 18-кроун-6.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут получаться в соответствии со следующей схемой 2:

Схема 2

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Х и Q имеют значения, определенные выше.

В частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть получена с использованием процесса, включающего: (а) добавление раствора нитрита натрия к соединению формулы (V), с последующим взаимодействием полученного продукта с хлоридом олова с получением соединения формулы (VI); (b) взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) с получением соединения формулы (VIII); (c) циклизацию соединения формулы (VIII) с получением соединения формулы (Ib); (d) взаимодействие соединения формулы (Ib) с R₅-Q с получением соединения формулы (Ia) и (e) взаимодействие соединения формулы (Ia) с R₁-X с получением соединения формулы (I).

В процессах схемы 2 соединения формулы (V) и (VII) являются промышленно доступными. Стадия (а) может проводиться с помощью добавления раствора нитрита натрия при температуре -20~5°С к раствору соединения формулы (V) в неорганической кислоте, с последующей реакцией получающегося продукта с хлоридом олова.

Соединение формулы (VIII) может быть получено взаимодействием соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) при нагревании, в органическом растворителе, например этаноле.

Циклизация соединения формулы (VIII) может осуществляться с помощью нагревания соединения формулы (VIII) в органическом растворителе, например дифениловом эфире, имеющем высокую точку плавления, при температуре 100~300°С.

Взаимодействие соединения формулы (Ib) и R₅-Q может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия или гидроксид калия. Далее, реакция может осуществляться в органическом растворителе, таком как безводный тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при температуре 40~140°С.

Соединение формулы (Ia) подвергается реакции с R₁-X с получением соединения формулы (I). Взаимодействие соединения формулы (Ia) и R₁-Х может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Далее, реакция может осуществляться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при температуре 40~100°С. Для того, чтобы увеличить скорость реакции и/или реакционный выход, можно использовать каталитическое количество 18-кроун-6.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединение формулы (If) или (Ig) или его фармацевтически приемлемая соль могут получаться в соответствии со следующей схемой 3:

Схема 3

в которой R₁, R₂, R₃, R₄”, R₄”', R₅ и Х имеют значения, определенные выше, и Rа представляет С₁-С₃ алкокси группу; имидазолильную группу; морфолинильную группу; тиоморфолинильную группу; пирролидильную группу; тетрагидропиридильную группу; пиперазинильную группу, необязательно замещенную С₁-С₃ алкилом или фенилом; или пиперидинильную группу, необязательно замещенную С₁-С₃ алкилом, гидрокси или гидрокси-С₁-С₃ алкилом.

В частности, соединение формулы (If) или (Ig) или его фармацевтически приемлемая соль может быть получена с использованием процесса, который включает: взаимодействие соединения формулы (Ic) с цианидом меди с получением соединения формулы (Id), гидролиз соединения формулы (Id) с получением соединения формулы (Ie) и взаимодействие соединения формулы (Ie) с Ra-H или R₄”R₄”'-NH с получением соединения формулы (If) или (Ig).

В процессах схемы 3 соединение формулы (Id) может быть получено с помощью нагревания с обратным холодильником смеси соединения формулы (Ic) и цианида меди в органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде.

Соединение формулы (Id) гидролизуют в кислых или щелочных условиях с получением соединения формулы (Ie). Реакция гидролиза может осуществляться с соляной кислотой в качестве кислоты или с раствором гидроксида калия в качестве основания при температуре 50~100°С.

Взаимодействие соединения формулы (Ie) и Ra-H или R₄”R₄”'-NH может проводиться в присутствии агента сочетания, например N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC) или 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOBT). Реакция сочетания может осуществляться в органическом растворителе, например дихлорметане или N,N-диметилформамиде.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединение формулы (Ij) или его фармацевтически приемлемая соль могут получаться в соответствии со следующей схемой 4:

Схема 4

в которой R₁, R₂, R₄ и R₅ имеют значения, определенные выше.

В частности, соединение формулы (Ij) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с использованием процесса, который включает: гидролиз соединения формулы (Ih) гидролизующим агентом или проведение формилирования соединения формулы (Ii), с последующим восстановлением получающегося продукта с получением соединения формулы (Ij).

В процессах схемы 4 реакция гидролиза соединения формулы (Ih) может проводиться с помощью гидролизующего агента, например гидроксида лития, в присутствии аммониевого нитрата церия (IV) и уксусной кислоты. Формилирование соединения формулы (Ii) может осуществляться с использованием оксихлорида фосфора и N,N-диметилформамида, а восстановление получающейся альдегидной группы может осуществляться с помощью восстанавливающего агента, например боргидрида натрия.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединение формулы (Ik) или его фармацевтически приемлемая соль могут получаться с использованием процесса, который включает проведение реакции Манниха соединения формулы (Ii), с последующей реакцией получающегося продукта с цианидом натрия или цианидом калия с получением соединения формулы (Ik) в соответствии со следующей схемой 5:

Схема 5

в которой R₁, R₂, R₄ и R₅ имеют значения, определенные выше.

Настоящее изобретение далее включает в своем объеме фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество любого соединения формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться для предотвращения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и связанных с желудочной кислотой заболеваний млекопитающих, включая человека, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингера-Эллисона. Кроме того, соединения настоящего изобретения и их соли могут использоваться для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например у пациентов с гастриномами и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Соединения настоящего изобретения и их соли могут также использоваться для пациентов в ситуациях интенсивного ухода за ними и до- и после-оперативно для предотвращения кислотной аспирации и стрессового изъязвления.

Композиции настоящего изобретения могут включать в свой состав добавки, такие как лактоза или кукурузный крахмал, смазочные агенты, такие как стеарат магния, эмульгаторы, суспендирующие агенты, стабилизаторы и изотонические агенты. Если необходимо, могут добавляться подслащивающие агенты и/или вкусовые или ароматизирующие агенты.

Композиции настоящего изобретения могут вводиться орально или парентерально, включая внутривенный, интраперитональный, подкожный, ректальный и местный или топический способы введения. Поэтому композиция настоящего изобретения может формулироваться или составляться в разнообразных формах, таких как таблетки, капсулы, водные растворы или суспензии. В случае таблеток для орального использования обычно добавляются носители, такие как лактоза, кукурузный крахмал, и смазочные агенты, например стеарат магния. В случае капсул для орального введения в качестве разбавителя может использоваться лактоза и/или высушенный кукурузный крахмал. Когда для орального использования требуется водная суспензия, активный ингредиент может комбинироваться с эмульгирующим и/или суспендирующим агентами. Если требуется, могут добавляться некоторые подслащивающие и/или вкусовые или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного, интраперитонального, подкожного и внутривенного использования обычно приготавливаются стерильные растворы активного ингредиента, и следует подходящим образом устанавливать и буферировать рН растворов. Для внутривенного использования следует регулировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы сделать препарат изотоническим. Композиции настоящего изобретения могут быть в форме водного раствора, содержащего фармацевтически приемлемые носители, например солевой раствор, при уровне рН 7,4. Растворы могут вводиться во внутримышечный ток крови с помощью локальной инъекции болюсов.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться пациенту в эффективном количестве в интервале примерно от 0,1 мг/кг до примерно 500 мг/кг в день. Конечно, дозировка может меняться в зависимости от возраста пациента, веса, восприимчивости или симптомов.

Следующие примеры предоставляются лишь для целей иллюстрации и не предназначаются для ограничения объема изобретения.

Получение 1. 2-(4-Фторфеноксиметил)-3-нитропиридин

Стадия 1: 2-метил-3-нитропиридин

Раствор 2-хлор-3-нитропиридина (20 г, 0,126 моль), метилборной кислоты (8,3 г, 0,139 моль), тетракис(трифенилфосфин(палладия) (0) (14,58 г, 0,013 моль) и карбоната калия (52,3 г, 0,378 моль) в безводном 1,4-диоксане (100 мл) нагревался с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, фильтровалась и концентрировалась при пониженном давлении. Получающийся остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан=1/3, об./об.), давая 14 г названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,34 (т, 1H), 2,88 (с, 3H)

Стадия 2: 2-бромметил-3-нитропиридин

2,2'-азобис(изобутиронитрил) (2,7 г, 16,4 ммоль) добавлялся к раствору 2-метил-3-нитропиридина (12,97 г, 92,6 ммоль), полученного на стадии 1, и N-бромсукцинимида (23,06 г, 130 ммоль) в четыреххлористом углероде (100 мл) и затем реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и затем концентрировалась при пониженном давлении. Полученный остаток разбавлялся этилацетатом (100 мл) и затем промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором тиосульфата натрия. Органический слой сушился безводным сульфатом магния и затем очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/н-гексан=2/1, об./об.), давая 7,5 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,82 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,56 (т, 1H), 5,07 (с, 2H)

Стадия 3: 2-(4-фторфеноксиметил)-3-нитропиридин

2-Бромметил-3-нитропиридин (100 мг, 0,456 ммоль), полученный на стадии 2, добавлялся при комнатной температуре к раствору 4-фторфенола (56 мг, 0,502 ммоль) и карбоната калия (189 мг, 1,37 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл), и все затем перемешивалось в течение 3 часов. Реакционная смесь разбавлялась этилацетатом (10 мл), промывалась насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушилась безводным сульфатом магния и затем концентрировалась при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/н-гексан=2/1, об./об.), давая 71 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,85 (д, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 6,97 (м, 4H), 5,53 (с, 2H)

Получение 2. трет-бутиловый эфир (4-фторфенил)-(3-нитропиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты

Стадия 1: (4-фторфенил)-(3-нитропиридин-2-илметил)амин

Раствор 2-бромметил-3-нитропиридина (2 г, 9,13 ммоль), полученного на стадии 2 получения 1, и 4-фторанилина (0,87 мл, 9,13 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивался в течение 2 часов при 40°С. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, давая 2,6 г целевого соединения в виде коричневого твердого вещества. Продукт использовался в последующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 2: трет-бутиловый эфир (4-фторфенил)-(3-нитропиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты

Раствор (4-фторфенил)-(3-нитропиридин-2-илметил)амина (2,28 г, 9,13 ммоль), полученного на стадии 1, бикарбоната ди-трет-бутила (9,2 г, 23,7 ммоль) и бикарбоната натрия (3,07 г, 36,6 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревался с обратным холодильником в течение ночи. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась этиловым эфиром, а затем концентрировалась при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан=1/5, об./об.), давая 1,4 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (м, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,26 (м, 3H), 6,96 (м, 2H), 5,28 (с, 3H), 1,35 (с, 9H)

Получение 3. 1-Аллил-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид

Стадия 1: 2-формил-3-нитропиридин

Раствор 2-метил-3-нитропиридина (10,155 г, 72,46 ммоль), полученного на стадии 1 получения 1, и двуокиси селена (8,84 г, 79,71 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) нагревался с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, фильтровалась и затем концентрировалась при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан=1/2, об./об.), давая 12,8 г указанного в заголовке (целевого) соединения в виде красного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,27 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 8,28 (т, 1H), 7,76 (д, 1H)

Стадия 2: 2-дибутоксиметил-3-нитропиридин

Раствор 2-формил-3-нитропиридина (12,8 г, 83 ммоль), полученного на стадии 1, 1-бутилового спирта (53,1 мл, 883 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,32 г, 1,68 ммоль) в толуоле (15 мл) нагревался с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась этилацетатом (20 мл), промывалась насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), сушилась безводным сульфатом магния и затем концентрировалась при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан=1/10, об./об.), давая 11,53 г целевого соединения в виде красновато-коричневого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,82 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 5,98 (с, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 1,60 (м, 4H), 1,39 (м, 4H), 0,90 (м, 6H)

Стадия 3: 7-дибутоксиметил-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин

1-Метил-1-пропенилмагнийбромид (0,5 М в растворе тетрагидрофурана, 243 мл, 121 ммоль) при -78°С медленно добавлялся к раствору 2-дибутоксиметил-3-нитропиридина (11,53 г, 40 ммоль), полученного на стадии 2, в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи, и к ней добавлялся насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл). Реакционная смесь разбавлялась этилацетатом (100 мл), промывалась водой, сушилась безводным сульфатом магния и затем концентрировалась при пониженном давлении, давая 8 г целевого соединения в виде коричневого масла. Продукт использовался в последующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 4: 1-аллил-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид

Гидрид натрия (60%, 23 мг, 0,562 ммоль) и аллилбромид (36 мкл, 0,413 ммоль) при 0°С добавлялись к раствору 7-дибутоксиметил-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (0,109 г, 0,375 ммоль), полученного на стадии 3, в безводном тетрагидрофуране (3 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа при комнатной температуре, и к ней добавлялась вода (1 мл). Реакционная смесь экстрагировалась этилацетатом (10 мл), сушилась безводным сульфатом магния и затем концентрировалась при пониженном давлении. К полученному остатку добавлялся тетрагидрофуран (10 мл). 0,5 н. соляная кислота (3 мл, 1,5 ммоль) добавлялась к реакционной смеси, которая затем нагревалась с обратным холодильником в течение ночи. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, концентрировалась при пониженном давлении, подщелачивалась насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировалась этилацетатом (20 мл), сушилась безводным сульфатом магния и затем концентрировалась при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан=1/5, об./об.), давая 50 мг целевого соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,17 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 5,89 (м, 1H), 5,30 (д, 2H), 4,98 (д, 1H), 4,48 (д, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,25 (с, 3H)

Получение 4. 2-[N-(4-Фторбензил)-N-метил]амино-3-нитропиридин

Стадия 1: 2-(4-фторбензил)амино-3-нитропиридин

4-Фторбензиламин (5,88 мл, 51,4 ммоль) добавлялся к раствору 2-хлор-3-нитропиридина (8,16 г, 51,4 ммоль) и карбоната натрия (8,72 г, 82,3 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (100 мл). Реакционная смесь перемешивалась при 100°С в течение 1 часа. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась этилацетатом, а затем фильтровалась для удаления нерастворимого твердого вещества. К реакционной смеси добавлялась вода, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Органический слой промывался насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) четыре раза, сушился безводным сульфатом магния и затем концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан=1/10, об./об.), давая 11,5 г целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,48 (ушир.с, 1H), 8,45 (м, 2H), 7,35 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,70 (м, 1H), 4,83 (д, 2H)

Стадия 2: 2-[N-(4-Фторбензил)-N-метил]амино-3-нитропиридин

2-(4-фторбензил)амино-3-нитропиридин (10,4 г, 41,9 ммоль), полученный на стадии 1, трет-бутоксид калия (4,71 г, 41,9 ммоль) и 18-кроун-6 (1,11 г, 4,19 ммоль) добавлялись к безводному тетрагидрофурану (100 мл). К реакционной смеси медленно добавлялся йодметан (3,92 мл, 62,9 ммоль), после чего она перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавлялась вода, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Отделенный органический слой сушился безводным сульфатом магния и затем концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан=1/10, об./об.), давая 8,26 г целевого соединения в виде желтого твердого вещества (Выход: 75%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,33 (м, 1H), 8,13 (м, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,02 (т, 2H), 6,74 (м, 1H), 4,89 (