Применение ингибиторов дипептидилпептидазы iv

Применение ингибиторов дипептидилпептидазы iv

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, к способу лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих от сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, заключающемуся в введении указанным животным, нуждающимся в таком лечении, эффективной дозы, по меньшей мере, одного ингибитора или его фармацевтически приемлемой соли.

Ренин-ангиотензивная система (РАС) повышающей регуляции является хорошо изученным вкладом в процесс патогенеза сердечно-сосудистого заболевания и одним из гормональных механизмов, участвующих в регуляции давления/объема гомеостата и в экспрессии гипертонии. Ренин-ангиотензивная система также играет важную роль в развитии повреждений почек.

Продолжая исследования в данной области, неожиданно было обнаружено, что ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ингибитор DPP-IV) ослабляют сердечно-сосудистые заболевания или повреждения, заболевания или повреждения почек, сердечную недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью. Ингибиторы DPP-IV в высокой степени понижают утолщение сердечно-сосудистой системы, напластования матрикса, сердечно-сосудистую гипертрофию и гипертрофическую коррекцию у животных. Во-вторых, улучшение состояния этих трофических эффектов не зависело от изменений в системном кровяном давлении. Преимущество эффекта, независящего от кровяного давления, заключается в том, что в клинической практике трудно достичь рекомендуемых целей. Для этого обычно требуется 2-3 лекарственных средства. Кроме того, отсутствует порог для кровяного давления или для сердечно-сосудистых и почечных заболеваний или повреждений, поэтому независящая от кровяного давления защита может быть весьма благоприятной.

Понятия «застойная сердечная недостаточность (ЗСН)» или «сердечная недостаточность (СН)» применяются для описания каких-либо состояний, при которых сердце не может должным образом нагнетать кровь в организме/или не может предотвратить кровь от застоя в легких. Эти состояния вызывают, например, симптомы в виде частого дыхания (диспноэ), утомления, слабости и опухания (отека) ног и, иногда, живота.

Застойная сердечная недостаточность, независимо от ее этиологии, характеризуется слабостью ткани миокарда левого и/или правого желудочка сердца и, в результате, трудностью в системном нагнетании и циркуляции крови и/или нагнетании и циркуляции в легочной системе. Слабость ткани миокарда обычно связана с изменениями системы кровообращения и нейрогуморальной системы, которые выражаются в недостаточном поступлении крови и кислорода к периферическим тканям и органам. К некоторым возникающим изменениям относится повышенное легочное и системное давление, пониженный минутный сердечный выброс, повышенная сосудистая устойчивость и периферический и легочный отеки. Застойная сердечная недостаточность может также выражаться в виде учащенного дыхания, дыхания с усилием, ночной одышки в состоянии покоя или в виде приступов. Без лечения застойная сердечная недостаточность может привести к смерти.

Сердечная недостаточность может быть описана в качестве систолической или диастолической, высокого выброса крови или низкого выброса крови, острой или хронической, правосторонней или левосторонней, а также поступательной и возвратной. Такая идентификация часто применяется в клинической практике, особенно на ранних стадиях заболевания, а на более поздних стадиях различия между ними часто становятся незначительными.

Различие систолической и диастолической недостаточности: различие между этими двумя формами СН основывается на нарушении способности желудочка нормально сокращаться и выбрасывать достаточное количество крови (систолическая недостаточность) или способности расслабляться и/или нормально заполняться кровью (диастолическая недостаточность).

Различие высокого выброса крови и низкого выброса крови при сердечной недостаточности: полезно классифицировать пациентов с СН на тех, у которых пониженный минутный сердечный выброс, т.е. СН с низким выбросом крови, и тех, у которых наблюдается повышенный минутный сердечный выброс, т.е. СН с высоким выбросом крови.

Различие острой и хронической сердечной недостаточности: прототипом острой СН является внезапное развитие обширного инфаркта миокарда или разрыва клапана сердца у пациента, который ранее был совершенно здоров. Хроническая СН обычно наблюдается у пациентов с дилатационной кардиомиопатией или комбинированным пороком сердца, который развивается или прогрессирует медленно. Острая СН обычно бывает систолической и внезапное снижение минутного сердечного выброса часто приводит к системной гипотензии без периферического отека. Напротив, при хронической СН артериальное давление обычно хорошо поддерживается до поздней стадии заболевания, но часто развивается отечность.

Различие правосторонней и левосторонней сердечной недостаточности: многие клинические проявления СН являются следствием накопления избытка жидкости в одном или в двух желудочках. Эта жидкость обычно скапливается вверху по току крови, позади изначально пораженного желудочка.

Различие поступательной и возвратной сердечной недостаточности: на протяжении многих лет противоречивые версии выдвигались вокруг вопроса о механизме клинических проявлений, являющихся следствием СН. Четкая разница между поступательной и возвратной СН (как и четкая разница между правосторонней и левосторонней СН) является искусственной, поскольку оба механизма воздействуют на изменяющиеся объемы у большинства пациентов с СН.

Лечение СН может быть поделено на четыре составляющие: (1) удаление причины преципитации, (2) коррекция лежащей в основе причины, (3) предупреждение ухудшения состояния сердечной функции и (4) контроль состояния застойной СН.

Обычно для лечения СН применяют широкий круг лекарственных средств, в том числе альфа-адренергические агонисты, бета-адренергические агонисты, антагонисты кальциевых каналов, сердечные гликозиды, диуретики, нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы, празозин и различные вазодилаторы.

Однако все перечисленные лекарственные средства имеют нежелательные побочные эффекты. Например, применение альфа-адренергических агонистов приводит к возникновению отека периферических тканей. Пролонгированное применение бета-адренергических агентов приводит к прогрессирующему развитию десенсибилизации по отношению к лекарственному средству. Сердечные гликозиды вызывают токсичные побочные эффекты в центральной нервной системе (ЦНС), а также в желудочно-кишечной и дыхательной системах. Они также вызывают проаритмичные эффекты. Лечение диуретиками может привести к разнообразным побочным эффектам, например к гипонатриемии, гипокалиемии, гиперхлоремическому метаболическому алкалозу.

Пролонгированное применение антагонистов кальциевых каналов, например верапамила, дилтиазема и нефедипина, делает их неэффективными. Кроме того, было показано, что антагонисты кальциевых каналов увеличивают процент смертности у пациентов, которых лечили этими лекарственными средствами, поскольку эти соединения вызывают повышенное потребление кислорода, что дополнительно приводит к нагрузке на больное сердце.

Таким образом, существует потребность в создании новых нетоксичных соединений для лечения СН, улучшения функции левого желудочка без повышения потребления кислорода миокардом. Предпочтительным также является то обстоятельство, что лекарственные средства не действуют непосредственно на сердечную сократимость и не вызывают побочных эффектов, например изменений кровяного давления и/или частоты сердечных сокращений, которые ассоциированы с повышенной смертностью у пациентов с СН.

Продолжение исследований в данной области неожиданно привело к обнаружению того обстоятельства, что ингибиторы DPP-IV могут быть полезны для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечной недостаточности (СН) или заболеваний, ассоциированных с сердечной недостаточностью.

Настоящее изобретение, соответственно, относится к применению ингибитора дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, ассоциированных с сердечной недостаточностью.

Понятие «ингибитор DPP-IV» предназначено для определения молекулы, которая ингибирует ферментативную активность DPP-IV и функционально связанных ферментов на 1-100% подавления и конкретно предохраняет действие молекул субстрата, включая, но не ограничиваясь ими, глюкагоно-подобный пептид-1, желудочный ингибиторный полипептид, гистидино-метиониновый пептид, вещество Р, нейропептид Y и другие молекулы, обычно содержащие остатки аланина или пролина во второй концевой позиции аминокислоты. Лечение ингибиторами DPP-IV пролонгирует длительность действия пептидных субстратов и увеличивает уровни их целостностных, неразрушаемых форм, приводящих к спектру биологических активностей, существенных для настоящего изобретения.

DPP-IV может применяться для контроля метаболизма глюкозы, поскольку к его субстратам относятся инсулинотропные гормоны глюкагоно-подобный пептид-1 (ГПП-1) и желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП). ГПП-1 и ЖИП действуют только будучи в целостной форме; удаление двух N-концевых аминокислот приводит к их инактивации. In vivo введение синтетических ингибиторов DPP-IV предупреждает N-концевое разрушение ГПП-1 и ЖИП, что приводит к повышенному содержанию данных гормонов в плазме, повышенной секреции инсулина и, следовательно, повышенной устойчивости к глюкозе. Для этого химические соединения тестируют с целью определить их способность ингибировать ферментную активность очищенного препарата CD26/DPP-IV. Вкратце, активность CD26/DPP-IV определяют in vitro, основываясь на его способности расщеплять синтетический субстрат Gly-Pro-p-нитроанилид (Gly-Pro-pNA). Расщепление Gly-Pro-pNA ферментом DPP-IV высвобождает продукт р-нитроанилид (pNA), чья скорость образования прямо пропорциональна активности фермента. Подавление активности фермента специфическими ингибиторами фермента снижает процент разрушения pNA. Жесткое взаимодействие ингибитора и фермента приводит к понижению скорости разрушения pNA. Таким образом, степень ингибирования скорости накопления pNA является непосредственной мерой ферментного ингибирования. Накопление pNA измеряют спектрофотометрически. Константа ингибирования, Ki, для каждого соединения определяется инкубированием смешанных количеств фермента и нескольких разных концентраций ингибитора субстрата.

В контексте настоящего изобретения понятие «ингибитор DPP-IV» также распространяется на действующие метаболиты и их пролекарства, например действующие метаболиты и пролекарства ингибиторов DPP-IV. Понятие «метаболит» означает действующее производное ингибитора DPP-IV, которое образуется при метаболизме ингибитора DPP-IV. Термин «пролекарство» относится к соединению, которое либо подвергается метаболизму с образованием ингибитора DPP-IV, либо в результате метаболизма образуется тот же метаболит (метаболиты), что и при метаболизме ингибитора DPP-IV.

Ингибиторы DPP-IV известны в данной области техники. Например, ингибиторы DPP-IV в каждом случае, в общем и детально, описаны, например, в WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 и WO 9967279.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в следующих патентных заявках: WO 02053548, особенно соединения 1001-1293 и примеры 1-124, WO 02067918, особенно соединения 1000-1278 и 2001-2159, WO 02066627, особенно описанные примеры, WO 02/068420, особенно все соединения, конкретно перечисленные в примерах I-LXIII, и описанные соответствующие аналоги, а также предпочтительными являются соединения 2(28), 2(88), 2(119), 2(136), описанные в таблице, в которой представлены значения IC50, WO 02083128, особенно примеры 1-13, US 2003096846, особенно конкретно описанные соединения, WO 2004/037181, особенно примеры 1-33, WO 0168603, особенно соединения примеров 1-109, ЕР 1258480, особенно соединения примеров 1-60, WO 0181337, особенно примеры 1-118, WO 02083109, особенно примеры 1A-1D, WO 030003250, особенно соединения примеров 1-166, наиболее предпочтительны соединения примеров 1-8, WO 03035067, особенно соединения, описанные в примерах, WO 03/035057, особенно соединения, описанные в примерах, US 2003216450, особенно примеры 1-450, WO 99/46272, особенно соединения пунктов формулы изобретения 12, 14, 15 и 17, WO 0197808, особенно соединения пункта формулы изобретения 2, WO 03002553, особенно соединения примеров 1-33, WO 01/34594, особенно соединения, описанные в примерах 1-4, WO 02051836, особенно примеры 1-712, ЕР 1245568, особенно примеры 1-7, ЕР 1258476, особенно примеры 1-32, US 2003087950, особенно описанные примеры, WO 02/076450, особенно примеры 1-128, WO 03000180, особенно примеры 1-162, WO 03000181, особенно примеры 1-66, WO 03004498, особенно примеры 1-33, WO 0302942, особенно примеры 1-68, US 6482844, особенно описанные примеры, WO 0155105, особенно соединения, перечисленные в примерах 1 и 2, WO 02022560, особенно примеры 1-166, WO 03004496, особенно примеры 1-103, WO 03/024965, особенно примеры 1-54, WO 0303727, особенно примеры 1-209, WO 0368757, особенно примеры 1-88, WO 03074500, особенно примеры 1-72, 4.1-4.23, 5.1-5.10, 6.1-6.30, 7.1-7.23, 8.1-8.10, 9.1-9.30, WO 02038541, особенно примеры 1-53, WO 02062764, особенно примеры 1-293, предпочтительно из примера 95 соединение (2-{{3-(аминометил)-4-бутокси-2-неопентил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолинил}окси}ацетамидгидрохлорид), WO 02308090, особенно примеры с 1-1 по 1-109, примеры с 2-1 по 2-9, примеры 3, с 4-1 по 4-19, с 5-1 по 5-39, с 6-1 по 6-4, с 7-1 по 7-10, с 8-1 по 8-8, с 7-1 по 7-7 на с.90, с 8-1 по 8-59 на сс.91-95, примеры с 9-1 по 9-33, с 10-1 по 10-20, US 2003225102, особенно соединения 1-115, соединения примеров 1-121, предпочтительно соединения с а) по z), с аа) по az), с ba) по bz), с са) по cz) и с da) по dk), WO 0214271, особенно примеры 1-320, и US 2003096857, WO 2004/052850, особенно конкретно описанные соединения, например примеры 1-42, и соединения пунктов формулы изобретения 1, DE 10256 264 А1, особенно описанные соединения, например, в примерах 1-181 и соединения пункта формулы изобретения 5, WO 04/076433, особенно конкретно описанные соединения, например перечисленные в таблице А, предпочтительно соединения, перечисленные в таблице В, предпочтительно соединения I-XXXXVII, или соединения пунктов формулы изобретения 6-49, WO 04/071454, особенно конкретно описанные соединения, например соединения 1-53, или соединения из таблиц Ia-If, или соединения пунктов формулы изобретения 2-55, WO 02/068420, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения I-LXIII, или Beispiele I и аналоги 1-140, или Beispiele 2 и аналоги 1-174, или Beispiele 3 и аналог 1, или Beispiele 4-5, или Beispiele 6 и аналоги 1-5, или Beispiele 7 и аналоги 1-3, или Beispiele 8 и аналог 1, или Beispiele 9, или Beispiele 10 и аналоги 1-531, также предпочтительными являются соединения пункта формулы изобретения 13, WO 03/000250, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-166, предпочтительно соединения примеров 1-9, WO 03/024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-59, соединения из таблицы 1 (1-68), соединения пунктов формулы изобретения 6, 7, 8, 9, WO 03024965024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-54, WO 03002593, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения из таблицы 1 или из пунктов формулы изобретения 2-15, WO 03037327, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения примеров 1-209, WO 03/000250, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-166, предпочтительно соединения примеров 1-9, WO 03/024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-59, соединения таблицы 1 (1-68), соединения пунктов формулы изобретения 6, 7, 8, 9, WO 03024965024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-54, WO 03002593, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения таблицы 1 или пунктов формулы изобретения 2-15, WO 03037327, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения примеров 1-209, WO 0238541, WO 0230890.

WO 03/000250, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-166, предпочтительно соединения примеров 1-9, WO 03/024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-59, соединения таблицы 1 (1-68), соединения пунктов формулы изобретения 6, 7, 8, 9, WO 03024965024942, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения 1-54, WO 03002593, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения таблицы 1 или пунктов формулы изобретения 2-15, WO 03037327, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения примеров 1-209, WO 0238541, особенно соединения, конкретно описанные, например соединения примеров 1-53, WO 03/002531, особенно соединения, конкретно описанные, предпочтительно соединения, перечисленные на сс.9-13, наиболее предпочтительно соединения примеров 1-46, а также предпочтительное соединение примера 9, US патент 6395767, предпочтительно соединения примеров 1-109, наиболее предпочтительно соединение примера 60.

В каждом случае, в частности соединения в пунктах формул изобретения и конечные продукты в рабочих примерах, сущность конечных продуктов, фармацевтических препаратов и пунктов формул изобретений упоминаются в настоящем изобретении в виде ссылок на их публикации.

В WO 9819998 описаны N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, в частности 1-[2-[5-цианопиридин-2-ил]амино]-этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин.

Предпочтительные соединения, описанные в WO 03/002553, перечислены на сс.9-11 и включены в настоящее изобретение в виде ссылки.

В DE 1961486 А1 описывается val-pyr, val-тиазолидин, изолейцил-тиазолидин, изолейцил-пирролидин и фумаровые соли изолейцил-тиазолидина и изолейцил-пирролидина.

Опубликованная заявка на патент WO 0034241 и опубликованный патент US 6110949 описывают N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины и N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины соответственно. Представляющие интерес ингибиторы DPP-IV конкретно упоминаются в пунктах формулы изобретения 1-4. В частности, в этих материалах описано соединение 1-[[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил]-2-циано-3-пирролидин (также известное под обозначением LAF237).

В WO 9515309 описаны аминокислотные 2-цианопирролидиновые амиды в качестве ингибиторов DPP-IV, a в WO 9529691 описаны пептидильные производные диэфиров альфа-аминоалкилфосфоновых кислот, в частности, с пролином или близкими структурами. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV особенно являются те, которые приводятся в таблицах 1-8.

В WO 01/72290 представляющими интерес ингибиторами DPP-IV являются особенно те, которые представлены в примере 1 и пунктах формулы изобретения 1, 4 и 6.

В WO 01/52825 описаны (S)-1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил)-2-цианопирролидин и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (LAF237).

В WO 9310127 описаны сложные эфиры пролина и бороновых кислот, применимые в качестве ингибиторов DPP-IV. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV особенно являются те, которые упоминаются в примерах 1-19.

Опубликованная заявка на патент WO 9925719 описывает ингибитор DPP-IV сульфостин, получаемый при культивировании микроорганизма рода Streptomyces.

WO 9938501 описывает N-замещенные 4-8-членные кольца гетероциклов. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV особенно являются те, которые приводятся в пунктах формулы изобретения 15-20.

WO 9946272 описывает фосфорсодержащие соединения в качестве ингибиторов DPP-IV. Представляющими интерес ингибиторами DPP-IV особенно являются те, которые приводятся в пунктах формулы изобретения 1-23.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения формул I, II или III, описанные в заявке на патент WO 03/057200 на сс.14-27. Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные на сс.28 и 29.

Опубликованные заявки на патенты WO 9967278 и WO 9967279 описывают пролекарства и ингибиторы DPP-IV форм А-В-С, где С является либо стабильным, либо нестабильным ингибитором DPP-IV. Предпочтительно N-пептидил-O-ароилгидроксиламин является соединением формулы VII

где

j обозначает 0, 1 или 2;

R_ε1 представляет боковую цепь природной аминокислоты; и

R_ε2 представляет низшую алкоксильную группу, низшую алкильную группу, галоген или нитрогруппу;

или их фармацевтически приемлемую соль.

В весьма предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VIIa

или его фармацевтически приемлемой солью.

N-пептидил-О-ароилгидроксиламины, например, формулы VII или VIIa и их приготовление описаны H.U.Demuth и др. в J.Enzyme Inhibition 2, 1988, сс.129-142, конкретно на сс.130-132.

Предпочтительными являются ингибиторы DPP-IV, описанные Mona Patel и др. (Expert Opinion Investig Drugs. 12, 2003, сс.623-633) в параграфе 5, конкретно ингибиторы Р32/98, К-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 и другие, эта публикация упоминается в настоящем изобретении в виде ссылки, а именно описанных ингибиторов DPP-IV.

Соединение FE-999011 описано в патентной заявке WO 95/15309, с.14, под номером 18.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение BMS-477118, описанное в патенте US 6395767 (соединение в примере 60), также известное под названием (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло [3.1.0]гексан-3-карбонитрил, бензоат (1:1), которое показано в формуле М заявки на патент WO 2004/052850 на с.2, и соответствующее свободное основание, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло-[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (М'), а также его моногидрат (М''), которые показаны в формуле М патентной заявки WO 2004/052850 на с.3.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение GSK23A, описанное в WO 03/002531 (пример 9), также известное как (2S,4S)-1-((2R)-2-амино-3-[(4-метоксибензил)сульфонил]-3-метилбутаноил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилгидрохлорид.

Другие весьма предпочтительные ингибиторы DPP-IV настоящего изобретения описаны в заявке на международный патент WO 02/076450 (особенно примеры 1-128), а также в работе Wallace Т.Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14, 2004, сс.859-863), особенно соединение 1 и соединения, перечисленные в табл.1 и 2. Предпочтительным соединением является соединение 21е (табл.1) формулы

.

Соединения Р32/98 или Р3298 (CAS номер: 251572-86-8), также известные в виде смеси 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидина и (2Е)-2-бутендиоата (2:1), показаны ниже

\tab

и описаны в WO 99/61431 под названием Probiodrug в качестве соединения Р 93/01.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в заявке на патент WO 02/083128, например, в пунктах формулы изобретения 1-5. Большинство предпочтительных ингибиторов DPP-IV представлено соединениями, конкретно описанными в примерах 1-13 и пунктах формулы изобретения 6-10.

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в заявках на патент WO 2004/037169, особенно в примерах 1-48, и WO 02/062764, особенно описанные в примерах 1-293, также предпочтительными являются соединения 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид, описанные на с.7, а также в заявке на патент WO 2004/024184, особенно в приведенных примерах 1-4.

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в заявке на патент WO 03/004498, особенно в примерах 1-33, и наиболее предпочтительно соединение формулы

описанное в примере 7, а также известное под обозначением МК-0431.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV также описаны в заявке на патент WO 2004/037181, особенно в примерах 1-33, наиболее предпочтительными являются соединения, описанные в пунктах 3-5.

Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины, N(замещенный глицил)-4-цианопирролидины, N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-аллоизолейцилтиазолидин, L-треоизолейцилпирролидин и L-аллоизолейцилпирролидин, 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются 1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2-(S)-цианопирролидиндигидрохлорид (DPP728) формулы

особенно его дигидрохлорид,

и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (LAF237) формулы

,

а также L-треоизолейцилтиазолидин (обозначение соединения по Probiodrug: Р32/98, которое приведено выше), МК-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид и необязательно в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

DPP728 и LAF237 являются высоко предпочтительными соединениями и конкретно описаны в примере 3 патента WO 98/19998 и в примере 1 патента WO 00/34241 соответственно. Ингибитор DPP-IV Р32/98 (см. выше) конкретно описан в Diabetes 47, 1998, сс.1253-1258. Соединения DPP728 и LAF237 могут быть выражены в виде состава согласно описанному на с.20 патента WO 98/19998 или в патенте WO 00/34241. Предпочтительные составы для введения LAF237 описаны в предварительной заявке на патент US 60/604274.

Особенно предпочтительными являются ингибиторы DPP-IV перорального действия. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются предпочтительно соединения, не относящиеся к дипептидным соединениям и их производным.

Любые соединения, описанные в упоминавшихся выше патентных документах и включенные в настоящее изобретение в виде ссылок, рассматриваются в качестве потенциально пригодных ингибиторов DPP-IV, применяемых при выполнении настоящего изобретения.

Ингибитор DPP-IV, обычно применяемый один, в соответствии с настоящим изобретением может применяться вместе с носителем.

Носитель в контексте настоящего изобретения является инструментом (природным, синтетическим, пептидным, не пептидной природы), например белком, который переносит в клетку специфические вещества через клеточную мембрану, в которую он погружен. Разные носители (природные, синтетические, пептидные, не пептидной природы) требуются для транспорта разных веществ, каждый носитель предназначен только для переноса одного вещества или группы близких веществ.

Любые средства обнаружения, известные специалистам в данной области, могут применяться для обнаружения связи DPP-IV с носителем, например, за счет нанесения метки на носитель.

Ингибитор DPP-IV может быть пептидом или предпочтительно не пептидной природы.

Наиболее предпочтительными являются перорального действия ингибиторы DPP-IV и их фармацевтически приемлемые соли.

Действующие ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению также могут применяться в форме сольвата, например гидрата, или включают другие растворители, применяемые для кристаллизации.

Неожиданно было обнаружено, что ингибиторы DPP-IV применимы для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора DPP-IV или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

В частности, настоящее изобретение относится к новому применению (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (LAF237) формулы

,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

Настоящее изобретение также относится к способу для предупреждения, от прогрессирования или лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью, заключающегося в введении теплокровному животному, включая человека, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV, предпочтительно (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (LAF237) формулы (I).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что композиции, описанные в настоящем изобретении, не имеют недостатков при сопоставлении с известными в настоящее время соединениями. Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения проявляют лечебный эффект из-за частичного окисления жирных кислот (pFox) ингибирующего свойства и из-за окисления глюкозы активирующего свойства и что они полезны для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

В частности, соединения настоящего изобретения переключают потребление субстрата в сердце с жирных кислот на глюкозу/лактаты, улучшая функционирование левого желудочка, но при этом не вызывая побочных эффектов, например изменения кровяного давления и/или частоты ритма сердца, и не действуя непосредственно на стимулирование сократимости сердца, все эти изменения можно было бы ожидать от блокаторов кальциевых каналов.

Также неожиданно было обнаружено, что ингибиторы DPP-IV, в частности, способны замедлить или остановить прогрессирование коррекции миокарда, улучшить функцию эндотелия, улучшить зависящую от эндотелия сосудорасширяющую функцию, понизить прогрессирование атеросклероза, значительно улучшить зависящую от эндотелия сосудорасширяющую функцию ацетилхолина, улучшить сосудорасширяющую способность, о которой известно, что она сильно ослаблена у пациентов с ЗСН, снизить уровни апоптоза и некроза.

Неожиданно было обнаружено, что ингибиторы DPP-IV улучшают функционирование левого желудочка без увеличения потребности миокарда в кислороде. Кроме того, ингибиторы DPP-IV не действуют непосредственно на стимулирование сократимости сердца и не вызывают побочных эффектов, например изменения кровяного давления и/или частоты ритма сердца, которые связаны с повышенной смертностью у пациентов с СН.

Неожиданно было обнаружено, что ингибиторы DPP-IV практически безопасны (нетоксичны) и пригодны для долгосрочного применения, поскольку меньше вызывают побочные эффекты, хорошо всасываются в организме при пероральном введении и обладают продолжительным действием.

Способ или применение настоящего изобретения включает долгосрочное введение пациентам суточной дозы ингибитора DPP-IV, эффективного для лечения СН.

Наиболее предпочтительными согласно настоящему изобретению являются сердечно-сосудистые заболевания или повреждения, выбранные из гипертрофии сердца, коррекции сердца после инфаркта миокарда, застоя крови в легких и фиброза сердца при дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии, кардиомиопатии, например дилатационной кардиомиопатии, или гипертрофической кардиомиопатии, или диабетической кардиомиопатии, гипертрофии левого или правого желудочка, диабетической миопатии, предупреждения инсульта при застойной сердечной недостаточности, гипертрофического утолщения средней оболочки артерий и/или крупных сосудов, гипертрофии сосудистой сети брыжейки или атеросклероза.

Другие возможные сердечно-сосудистые и почечные заболевания и повреждения выбраны из диабетического воспаления сетчатки, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, инфаркта миокарда, заболевания периферических артерий, дисфункции эндотелия с провоспалительным и прооксидантным статусом, эндотелиальной дисфункции, повторного стеноза, ишемии конечностей, нефропатии, инсульта, диабетической нефропатии или коронарной болезни.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предупреждение, задержки прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания или разрушения связаны с применением ингибиторов DPP-IV для улучшения функции левого желудочка.

Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительно, если заболевания или повреждения почек выбраны из гиперфильтрации почек, например, после воротной почечной абляции, протеинурии при хроническом заболевании почек, артериопатии почек, являющихся следствием гипертонии, нефросклероза, гипертонического нефросклероза или мезангиальной гипертрофии.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения сосудистое заболевание представляет повреждение кровеносных сосудов в почках, наиболее предпочтительно у животного или человека, больного гипертонией или диабетом.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения сосудистое заболевание или повреждение выбрано из гипертрофического утолщения средней оболочки у артерий и/или крупных сосудов, гипертрофии сосудистой сети брыжейки или атеросклероза, наиболее предпочтительно у животного или человека, больного гипертонией или диабетом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения сосудистое заболевание или повреждение выбрано из атеросклероза, предпочтительно коронарного, церебрального и периферического атеросклероза, наиболее предпочтительно у животного или человека, больного гипертонией или диабетом.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистые и почечные заболевания или повреждения выбраны из гипертрофии сердца, например гипертрофии левого желудочка, застоя крови в легких или кардиомиопатии, например дилатационной кардиомиопатии, или гипертрофической кардиомиопатии, или диабетической кардиомиопатии, или мезанглиальной гипертрофии.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сосудистое заболевание или повреждение связано с заболеваниями, характеризующимися гипертрофией или гипертрофической коррекцией в сердечно-сосудистой системе и/или в почках. Предпочтительно заболевания, характеризующиеся гипертрофией или гипертрофической коррекцией в сердечно-сосудистой системе, выбраны из гипертрофической кардиомиопатии, гипертрофии левого желудочка или гипертрофического утолщения средней оболочки у артерий и/или крупных сосудов,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистое заболевание или повреждение, заболевание или повреждение почек, сердечная недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью, предпочтительно выбраны из индуцированных гипертонией сердечно-сосудистых заболеваний или повреждений, заболеваний или повреждений почек, сердечной недостаточности или заболеваний, связанных с сердечной недостаточностью.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистое заболевание или повреждение, заболевание или повреждение почек, сердечная недостаточность или заболевания, связанные с сердечной недостаточностью, предпочтительно выбраны из диабета, индуцированного сердечно-сосудистым заболеванием или повреждением, заболеванием или повреждением почек, сердечной недостаточностью или заболеваниями, связанными с сердечной недостаточностью.

Понятие «забол