Замещенные производные хинолина как ингибиторы митотического кинезина

Замещенные производные хинолина как ингибиторы митотического кинезина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным хинолинам и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам, к композициям этих соединений совместно с фармацевтически приемлемыми носителями и к применениям этих соединений.

Кинезины являются моторными белками, которые используют аденозинтрифосфат для связывания с микротрубочками и создания механического усилия. Кинезины характеризуются моторным доменом, содержащим примерно 350 аминокислотных остатков. Расшифрованы кристаллические структуры моторных доменов некоторых кинезинов.

В настоящее время идентифицировано около ста родственных кинезину белков (KRP). Кинезины участвуют во множестве биологических процессов, протекающих в клетке, включая транспорт органелл и везикул и функционирование эндоплазматического ретикулума. Некоторые KRP взаимодействуют с микротрубочками митотического веретена или с хромосомами непосредственно и, видимо, играют главную роль на стадиях митоза клеточного цикла. Эти митотические KRP представляют особый интерес для разработки средств лечения рака.

Кинезиновый белок веретена (KSP) (также известный, как Eg5, HsEg5, KNSL1 и KIFII) является одним из нескольких моторных белков кинезинового типа, которые локализованы в митотическом веретене и для которых известно, что они необходимы для образования и/или функционирования биполярного митотического веретена.

В 1995 году было установлено, что уменьшение количества KSP с помощью антитела против С-конца KSP блокирует клетки HeLa при митозе с группами моноастральных микротрубочек (Blangy et al., Cell 83: 1159-1169, 1995). Мутации в генах bimC и cut7, которые считают гомологичными KSP, приводят к нарушению разделения центросомы в Aspergillus nidulans (Enos, A.P., and N.R. Morris, Cell 60: 1019-1027, 1990) и Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., and M. Yanagida, Nature 347: 563-566, 1990). Обработка клеток с помощью ATRA (полностью-транс-ретиноевой кислоты), которая уменьшает экспрессирование KSP на белковом уровне, или уменьшение количества KSP с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, обнаружила значительное подавление роста клеток карциномы поджелудочной железы DAN-G, что показывает, что KSP может участвовать в антипролиферативном воздействии полностью-транс-ретиноевой кислоты (Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). Примечательно, что было показано, что относящаяся к Xenopus laevis Aurora протеинкиназа рЕg2 связывается с XIEg5 и фосфорилирует его (Giet, R., et al., J. Biol. Chem. 274: 15005-15013, 1999). Возможные субстраты для относящихся к Aurora киназ представляют большой интерес для разработки лекарственных препаратов, предназначенных для лечения рака. Например, у пациентов, страдающих раком ободочной кишки, киназы Aurora 1 и 2 сверхэкспрессируются на уровне белка, и РНК и гены амплифицируются.

Для первой проникающей в клетку небольшой молекулы-ингибитора KSP, "монастрола", показано, что он блокирует клетки с монополярными веретенами, не влияя на полимеризацию микротрубочек, на которую влияют обычные химиотерапевтические средства, такие как таксаны и алкалоиды барвинка (Mayer, Т.U., et al., Science 286: 971-974, 1999). То что монастрол является ингибитором, было показано с помощью фенотипических исследований и было предположено, что это соединение может послужить основой для разработки противораковых препаратов. Обнаружено, что ингибирование не является конкурентным в отношении аденозинтрифосфата и является быстро обратимым (DeBonis, S., et al., Biochemistry 42:338-349, 2003; Kapoor, Т.М., et al, J. Cell Biol. 150: 975-988, 2000).

Вследствие важности улучшенного химиотерапевтического лечения необходимы ингибиторы KSP, которые являются эффективными ингибиторами KSP и родственных KSP белков in vivo.

Соединения по настоящему изобретению

Настоящее изобретение относится к замещенным хинолинам, характеризующимся формулой I:

в которой:

m является целым числом, равным от 0 до 3;

R¹ выбирают из группы, включающей ациламиногруппу, сложноэфирную карбоксильную группу и С₁-С₅-алкил, необязательно замещенный гидрокси, и галоген;

R² обозначает водород или С₁-С₅-алкил;

R³ обозначает -С(=Х)-А, где А выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил, каждый из которых необязательно может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген, гидрокси и нитро, и Х обозначает кислород или серу;

R⁴ обозначает -алкилен-гетероциклил или -алкилен-NR⁷R⁸, где алкилен обозначает имеющий линейную цепь C₁-C₄-алкилен; R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил и циклоалкилалкил;

R⁵ выбирают из группы, включающей L-A¹, где А¹ выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил, каждый из которых необязательно может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, включающей C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, галоген, гидрокси и нитро, и где L выбирают из группы, включающей кислород, -NR⁹, где R⁹ обозначает водород или алкил, -S(O)_q-, где q равно 0, 1 или 2, и C₁-C₅-алкилен, необязательно замещенный гидрокси, галогеном или ациламино; и

R⁶ выбирают из группы, включающей C₁-C₅-алкил, C₂-C₅, -алкенил, С₂-С₅-алкинил, -CF₃, С₁-С₅-алкокси, галоген и гидрокси;

или к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединения, соответствующие настоящему изобретению, характеризуются формулой II:

в которой:

А² и А³ независимо выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил, каждый из которых необязательно может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, включающей C₁-C₄-алкил, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген, гидрокси и нитро;

каждый R⁶ независимо выбирают из группы, включающей C₁-C₅-алкил, С₂-C₄-алкенил, С₂-С₅-алкинил, -CF₃, С₁-С₅-алкокси, галоген и гидрокси;

R¹¹ обозначает С₂-С₃-алкил;

R¹² и R¹³ независимо выбирают из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил и циклоалкилалкил;

m обозначает целое число, равное от 0 до 3;

n обозначает целое число, равное от 1 до 3; и

р обозначает целое число, равное от 1 до 4;

или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления соединения, соответствующие настоящему изобретению, характеризуются формулой III:

в которой:

А² и А³ независимо выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил, каждый из которых необязательно может содержать от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, включающей C₁-C₄-алкил, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген, гидрокси и нитро;

R¹² и R¹³ независимо выбирают из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил и циклоалкилалкил;

р обозначает целое число, равное от 1 до 4;

или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства.

Для соединений формулы I предпочтительно, если R¹ обозначает C₁-C₅-алкил, и более предпочтительно, если R¹ обозначает изопропил или трет-бутил.

Для соединений формулы I предпочтительно, если R² обозначает водород или метил.

Для соединений формулы I предпочтительно, если Х обозначает кислород. Для соединений формул I, II и III предпочтительно, если А обозначает арил, и более предпочтительно, если А обозначает фенил или нафтил. Для других соединений формул I, II и III предпочтительно, если А обозначает гетероарил, и более предпочтительно, если А выбирают из группы, включающей пиридинил, имидазолил, фуранил, пиразолил и тиазолил. Для других соединений формул I, II и III предпочтительно, если А обозначает циклоалкил, и более предпочтительно, если А обозначает циклогексил.

Предпочтительно, если А содержит от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, метил, бром, фтор, нитро, -CF₃, метокси и трет-бутил.

Еще более предпочтительно, если -С(O)-А выбирают из группы, включающей:

(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-карбонил;

(5-метилимидазол-4-ил)-карбонил;

(нафт-2-ил)-карбонил;

(пиридин-3-ил)-карбонил;

(пиридин-4-ил)-карбонил;

3,4-дифторбензоил;

3,4-диметилбензоил;

3,5-диметилпиразол-3-илкарбонил;

2-(3-аминопропанамидо)-4-метилбензоил;

2,4-дифторбензоил;

2,6-дифторбензоил;

2-хлорбензоил;

2-хлорпиридин-3-илкарбонил;

2-хлорпиридин-5-илкарбонил;

2-фторбензоил;

2-метоксибензоил;

3,4-дихлорбензоил;

3-хлорбензоил;

3-фтор-4-метилбензоил;

4-бромбензоил;

4-хлорбензоил;

4-гидроксибензоил;

4-метоксибензоил;

4-метил-3-фторбензоил;

4-метилбензоил;

4-нитробензоил;

4-трет-бутилбензоил;

4-трифторметилбензоил;

бензоил;

циклогексилкарбонил;

фуран-3-илкарбонил;

пиридин-2-илкарбонил; и

тиазол-4-илкарбонил.

Наиболее предпочтительно, если -С(O)-А выбирают из группы, включающей 4-метил-3-фторбензоил, 4-метилбензоил и 3,4-диметилбензоил.

В одном варианте осуществления А³ выбирают из группы, включающей 4-метил-3-фторфенил, 4-метилфенил и 3,4-диметилфенил.

В предпочтительном варианте осуществления R⁴ выбирают из группы, включающей:

3-(бензиламино)-пропил;

3-(циклобутиламино)-пропил;

3-(циклогексилметиламино)-пропил;

3-(диэтиламино)-пропил;

3-(изопропиламино)-пропил;

3-[(3-трифторметилпиридин-6-ил)амино]пропил;

3-аминопропил;

2-аминоэтил;

пиперидин-3-илметил; и

пирролидин-3-илметил.

В других вариантах осуществления R⁴ обозначает 3-аминопропил.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ обозначает алкилен-А¹ и А¹ обозначает арил. В других вариантах осуществления R⁵ обозначает бензил.

Предпочтительно, если R⁵ выбирают из группы, включающей:

бензил;

2-метилбензил;

3,5-дифторбензил;

3-ацетаминобензил;

3-фторбензил;

3-гидроксибензил;

4-хлорбензил;

4-дифторбензил; и

4-метилбензил.

Для соединений формул I, II и III предпочтительно, если R⁶ выбирают из группы, включающей:

водород;

фтор;

хлор;

метил;

бром;

этил;

винил;

метокси;

фенил;

этинил; и

-CF₃.

Для соединений формулы II предпочтительные варианты осуществления включают случаи, когда m равно 1, n равно 1, R¹¹ обозначает изопропил, p равно 3, R¹² и R¹³ обозначают водород, А² обозначает фенил и А³ обозначает арил, замещенный С₁-С₄-алкилом, и/или галоген.

Для соединений формулы III предпочтительные варианты осуществления включают случаи, когда А² обозначает фенил, А³ обозначает арил, замещенный C₁-C₄-алкилом, и/или галоген, р равно 3 и R¹² и R¹³ обозначают водород.

Примеры замещенных хинолинов, входящих в объем настоящего изобретения, приведены в представленной ниже Таблице 1.

Таблица 1
Соединение №	R1	R3	R4	R5	R6
1	изопропил	4-метил-1-фторбензоил	3-аминопропил	бензил	Н
2	изопропил	4-метилбензоил	3-аминопропил	бензил	Н
3	изопропил	3,4-диметилбензоил	3-аминопропил	бензил	Н
4	изопропил	4-метилбензоил	3-аминопропил	бензил	7-хлор
5	изопропил	4-метил-3-фторбензоил	3-аминопропил	бензил	7-хлор

Примерами конкретных соединений, входящих в объем настоящего изобретения, являются следующие:

N-(3-аминопропил)-N-[1-(3-бензилхинолин-2-ил)-2-метилпропил]-3-фтор-4-метилбензамид;

N-(3-аминопропил)-N-[1-(3-бензилхинолин-2-ил)-2-метилпропил]-4-метилбензамид;

N-(3-аминопропил)-N-[1-(3-бензилхинолин-2-ил)-2-метилпропил]-3,4-диметилбензамид;

N-(3-аминопропил)-N-[1-(3-бензил-7-хлорхинолин-2-ил)-2-метилпропил]-4-метилбензамид;

N-(3-аминопропил)-N-[1-(3-бензил-7-хлорхинолин-2-ил)-2-метилпропил]-3-фтор-4-метилбензамид; и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства.

Способы и композиции по изобретению

Также предлагаются композиции, включающие соединение формул I, II и/или III (включая их смеси) и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель или носитель.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения пациента-млекопитающего, страдающего от нарушения, опосредуемого, по меньшей мере, частично, с помощью KSP. Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающем введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул I, II, и/или III (включая их смеси) по отдельности или в комбинации с другими противораковыми средствами.

Определения

Как указано выше, настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолинам.

Следует понимать, что терминология, используемая в настоящем изобретении, предназначена только для описания вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. Следует отметить, что при использовании в настоящем изобретении и формуле изобретения формы единственного числа включают и формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. В настоящем описании и приведенной ниже формуле изобретения используется целый ряд терминов, которые следует определять, как имеющие указанные ниже значения.

Если в настоящем изобретении не приведено иное определение, то "алкил" означает одновалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, а более предпочтительно - от 1 до 3 атомов углерода. Примерами значений этого термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.п.

"Замещенный алкил" означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3, а предпочтительно - от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенную алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенную амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенную арилокси, циано, галоген, гидрокси, нитро, карбокси, сложноэфирные карбоксильные группы, циклоалкил, замещенный циклоалкил, спироциклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

"Алкилен" означает двухвалентные насыщенные алифатические гидро-карбильные группы, предпочтительно содержащие от 1 до 5, а более предпочтительно - от 1 до 3 атомов углерода, которые являются линейными или разветвленными. Для этого термина примерами являются такие группы, как метиленовая (-СН₂-), этиленовая (-CH₂CH₂-), н-пропиленовая (-СН₂СН₂СН₂-), изопропиленовая (-СН₂СН(СН₃)-) и т.п.

Если в настоящем изобретении не приведено иное определение, то "алкокси" означает группу "алкил-O-", которые, например, включают метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, трет-бутокси-, втор-бутокси-, н-пентоксигруппы и т.п.

"Замещенная алкокси" означает группу "замещенный алкил-O-".

"Ацил" означает группы Н-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, замещенный алкенил-С(О)-, замещенный алкинил-С(O)-циклоалкил-С(O)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, замещенный арил-С(О)-, гетероарил-С(О)-, замещенный гетероарил-С(О)-, гетероциклил -С(O)- и замещенный гетероциклил-С(О)-, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

"Аминоацил" означает группу -C(O)NR¹⁰R¹⁰, в которой каждый R¹⁰ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, и в которой оба R¹⁰ соединены и совместно с атомом азота образуют гетероциклильное или замещенное гетероциклильное кольцо, в котором алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

"Ацилокси" означает группы алкил-C(O)О-, замещенный алкил-C(O)О-, алкенил-C(O)О-, замещенный алкенил-C(O)О-, алкинил-C(O)О-, замещенный алкинил-C(O)О-, арил-C(O)О-, замещенный арил-C(O)О-, циклоалкил-C(O)О-, замещенный циклоалкил-C(O)О-, гетероарил-C(O)О-, замещенный гетероарил-C(O)О-, гетероциклил -C(O)О-, и замещенный гетероциклил -C(O)О-, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

"Алкенил" означает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, а предпочтительно - от 2 до 4 атомов углерода, и содержащие, по меньшей мере, 1, а предпочтительно - от 1 до 2 двойных связей. Примерами таких групп являются винил, аллил, бут-3-ен-1-ил и т.п.

"Замещенный алкенил" означает алкенильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, а предпочтительно - от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенную алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенную амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенную арилокси, циано, галоген, гидрокси, нитро, карбоксил, сложноэфирные карбоксильные группы, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил при условии, что ни один гидрокси не присоединен к винильному (ненасыщенному) атому углерода.

"Алкинил" означает алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, а предпочтительно - от 2 до 3 атомов углерода, и содержащие, по меньшей мере, 1, а предпочтительно - от 1 до 2 тройных связей.

"Замещенный алкинил" означает алкинильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, а предпочтительно - от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенную алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенную амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенную арилокси, циано, галоген, гидрокси, нит-ро, карбоксил, сложноэфирные карбоксильные группы, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

"Амино" означает группу -NH₂.

"Циано" означает группу -CN.

"Замещенная амино" означает группу -NR¹⁴R¹⁵, в которой R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и в которой R¹⁴ и R¹⁵ соединены и совместно с атомом азота образуют гетероциклильную или замещенную гетероциклильную группу при условии, что R¹⁴ и R¹⁵ оба не означают водород. Если R¹⁴ обозначает водород и R¹⁵ обозначает алкил, то замещенная аминогруппа в настоящем изобретении иногда называется алкинамино. Если R¹⁴ и R¹⁵ обозначают алкил, то замещенная амино в настоящем изобретении иногда называется диалкинамино. При указании монозамещенной амино подразумевается, что R¹⁴ или R¹⁵, но не одновременно, обозначает водород. При указании дизамещенной амино подразумевается, что ни R¹⁴, ни R¹⁵ не обозначает водород.

"Ациламино" означает группы -NR¹⁶C(O)алкил, -NR¹⁶C(O)замещенный алкил, -NR¹⁶C(O)циклоалкил, -NR¹⁶C(O)замещенный циклоалкил, -NR¹⁶C(O)-алкенил, -NR¹⁶C(O)замещенный алкенил, -NR¹⁶C(O)алкинил, -NR¹⁶C(O)замещенный алкинил, -NR¹⁶C(O) арил, -NR¹⁶C(O) замещенный арил, -NR¹⁶C(O)гетероарил, -NR¹⁶(С)замещенный гетероарил, -NR¹⁶(С)гетероциклил и -NR¹⁶C(O)замещенный гетероциклил, в которых R¹⁶ обозначает водород или алкил и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

"Нитро" означает группу -NO₂.

"Арил" или "Ar" означает одновалентную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, включающую одно кольцо (например, фенил) или несколько сконденсированных колец (например, нафтил или антрил) и эти сконденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2H-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и т.п.) при условии, что присоединение происходит по ароматическим атомам углерода. Предпочтительные арилы включают фенил и нафтил.

"Замещенный арил" означает арильные группы, которые содержат от 1 до 3 заместителей, а предпочтительно - от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, ацил, ациламино, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенную алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, замещенную амино, ами-ноацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенную арилокси, карбоксил, сложноэфирные карбоксильные группы, циано, тио, алкилтио, замещенную алкилтио, арилтио, замещенную арилтио, гетероарилтио, замещенную гетероарилтио, циклоалкилтио, замещенную циклоалкилтио, гетероциклилтио, замещенную гетероциклилтио, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкокси, замещенную циклоалкокси, галоген, нитро, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарилокси, замещенную гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенную гетероциклилокси, аминосульфонил (NH₂-SO₂-) и замещенный аминосульфонил.

"Арилокси" означает группу арил-O-, которые включают, например, фенокси, нафтокси и т.п.

"Замещенная арилокси" означает группы замещенный арил-O-.

"Карбоксил" означает -СООН или ее соли.

"Сложноэфирная карбоксильная группа" означает группы -С(O)O-алкил, -С(O)O-замещенный алкил, -С(O)O-арил и -С(O)O-замещенный арил, в которых алкил, замещенный алкил, арил и замещенный арил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

"Циклоалкил" означает циклические алкинильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, включающие одно или множество циклических колец, например, включающие, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п.

"Спироциклоалкил" означает циклические группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, включающие циклоалкильное кольцо, содержащее спиросочленение (сочленение образовано одним атомом, который является единственным общим элементом колец), и примером которого является следующая структура:

"Замещенный циклоалкил" и "замещенный циклоалкенил" означает циклоалкильную или циклоалкенильную группу, содержащую от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей оксогруппу (=O), тиооксогруппу (=S), алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенную алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенную амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенную арилокси, циано, галоген, гидрокси, нитро, карбоксил, сложноэфирные карбоксильные группы, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

"Циклоалкокси" означает группы -O-циклоалкил.

"Замещенная циклоалкокси" означает группы -O-замещенный циклоалкил.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно - фтор или хлор.

"Гидрокси" означает группу -ОН.

"Гетероарил" означает ароматическую группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, содержащиеся в кольце. Такие гетероарильные группы могут включать одно кольцо (например, пиридинильная или фурильная) или несколько сконденсированных колец (например, индолизинильная или бензотиенильная) и эти сконденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими и/или могут содержать гетероатом при условии, что присоединение происходит по атому ароматической гетероарильной группы. Предпочтительные гетероарилы включают пиридинил, пирролил, индолил, тиофенил и фуранил.

"Замещенный гетероарил" означает гетероарильные группы, которые содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из той же группы заместителей, которая указана для замещенного арила.

"Гетероарилокси" означает группу -O-гетероарил и "замещенная гетероарилоксигруппа" означает группу -O-замещенный гетероарил.

"Гетероцикл" или "гетероциклический", или "гетероциклоалкил", или "гетероциклил" означает насыщенную или ненасыщенную группу, включающую одно кольцо или несколько сконденсированных колец, от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, содержащиеся в кольце, в которой в конденсированных кольцевых системах один или большее количество колец могут представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил при условии, что присоединение происходит по гетероциклическому кольцу.

"Замещенный гетероциклил" или "замещенный гетероциклоалкил", или "замещенный гетероциклил" означает гетероциклильные группы, которые содержат от 1 до 3 таких же заместителей, которые указаны для замещенного циклоалкила.

Примеры гетероциклилов и гетероарилов включают, но не ограничиваются только ими, азетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хинок-салин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фта-лимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо[b]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также называемый тиаморфолинилом), пиперидинил, пирролидин, тетрагидрофуранил и т.п.

"Тиол" означает группу -SH.

"Алкилтио" или "алкилтиоэфирная группа", или "тиоалкокси", означает группу -S-алкил.

"Замещенная алкилтио" или "замещенная алкилтиоэфирная группа" или "замещенная тиоалкокси" означает группу -S-замещенный алкил.

"Арилтио" означает группу -S-арил, в которой арил определен выше.

"Замещенная арилтио" означает группу -S-замещенный арил, в которой замещенный арил определен выше.

"Гетероарилтио" означает группу -S-гетероарил, в которой гетероарил является таким, как определено выше.

"Замещенная гетероарилтио" означает группу -S-замещенный гетероарил, в которой замещенная гетероарилтио определена выше.

"Гетероциклилтио" означает группу -S-гетероциклил и "замещенная гетероциклилтио" означает группу -S-замещенный гетероциклил, в которой гетероциклил и замещенный гетероциклил определены выше.

"Гетероциклилокси" означает группу гетероциклил-O- и "замещенная гетероциклилокси" означает группу замещенный гетероциклил-O-, в которой гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как определено выше.

"Циклоалкилтио" означает группу -S-циклоалкил и "замещенная циклоалкилтио" означает группу -S-замещенный циклоалкил, в которой циклоалкил и замещенный циклоалкил являются такими, как определено выше.

"Арилалкил" означает алкильную группу, замещенную арильной группой, в которой алкил и арил являются такими, как определено в настоящем изобретении. Эту группу альтернативно обозначают, как -алкилен-арил.

"Гетероарилалкил" означает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой, в которой алкил и гетероарил являются такими, как определено в настоящем изобретении. Эту группу альтернативно обозначают, как -алкилен-гетероарил.

"Циклоалкилалкил" означает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой, в которой алкил и циклоалкил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

"Биологическая активность "при использовании в настоящем изобретении означает ингибирующую концентрацию при исследовании с помощью, по меньшей мере, одного из анализов, описанных в примере 3.

При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" означает нетоксичные соли соединений формул I, II и/или III с кислотой или щелочно-земельным металлом. Эти соли можно получить in situ во время заключительного выделения и очистки соединений формул I, II, и/или III или по отдельной реакции основной или кислотной группы с подходящими неорганической кислотой или основанием соответственно. Типичные соли включают, но не ограничиваются только ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими реагентами, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, арилалкилаглогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и др.

Таким образом получают растворимые в воде или масле или диспергируемые продукты.

Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых молекулярных солей с кислотами, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Молекулярные соли с основаниями можно получить in situ во время заключительного выделения и очистки соединений формул 1-IV или по отдельной реакции фрагментов карбоновых кислот с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, катионы щелочных и щелочноземельные металлов, например, соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и т.п., а также аммониевые, четвертичные аммониевые катионы и катионы аминов, включая, но не ограничиваясь только ими, аммониевый, тетраметиламмониевый, тетраэтиламмониевый катионы и катионы метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и т.п. Другие типичные органические амины, применимые для получения молекулярных солей с основаниями, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" означает сложные эфиры, которые могут гидролизоваться in vivo, и включает такие, которые распадаются в организме человека с образованием исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, образованные с помощью фармацевтически приемлемых карбоновых кислот, в особенности алканоевых, алкеноевых, циклоалканоевых и алкандиоевых кислот, для которых предпочтительно, чтобы алкановый фрагмент содержал не более 6 атомов углерода. Типичные примеры предпочтительных сложных эфиров включают, но не ограничиваются только ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" при использовании в настоящем изобретении означает такие пролекарства соединений, соответствующих настоящему изобретению, которые с точки зрения медицины пригодны для введения людям и низшим животным, так как не оказывают на их ткани нежелательного токсического и раздражающего воздействия и не приводят к аллергическим реакциям и т.п., характеризуются приемлемым соотношением польза/риск и эффективны для применения в соответствии с назначением, а также, когда это возможно, цвиттерионные формы соединений, соответствующих настоящему изобретению. Термин "пролекарство" означает соединения, которые подвергаются быстрым превращениям in vivo с образованием исходного соединения указанной выше формулы, например, в результате гидролиза в крови. Обсуждение приведено в публикациях Т.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the А.С.S. Symposium Series, и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

При использовании в настоящем изобретении "противораковые средства" или "средство для лечения рака" означают средства, которые, только в качестве примера, включают средства, которые стимулируют апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные препараты; биологические миметики; алкалоиды; алкилирующие реагенты; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противораковыми средствами, токсинами и/или радионуклидами; модификаторы биологической реакции (например, интерфероны и интерлейкины и т.п.); средства адаптивной иммунотерапии; гематопоэтические факторы роста; средства, вызывающие дифференциацию опухолевых клеток (например, полностью-транс-ретиноевая кислота и т.п.); препараты для генной терапии; препараты и нуклеотиды для антисмысловой терапии; противоопухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза и т.п. Многочисленные другие средства известны специалистам в данной области техники.

Следует понимать, что во всех замещенных группах, определенных выше, полимеры, образованные указанными заместителями путем введения дополнительных заместителей в сами эти заместители (например, замещенный арил, содержащий в качестве заместителя арильную группу, которая сама замещена замещенной арильной группой), не включены в настоящее изобретение. В таких случаях максимальное количество таких заместителей равно 3. Это означает, что каждое из приведенных выше определений включает ограничение, такое, что, например, замещенная арильная группа ограничивается группой вида: -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.

Аналогичным образом, следует понимать, что приведенные выше определения не включают недопустимые схемы замещения (например, метил, замещенный 5 фторидными группами, или гидроксигруппу, находящуюся в альфа-положении к двойной или тройной связи). Такие недопустимые схемы замещения хорошо известны специалисту в данной области техники.

Соединения по настоящему изобретению могут обладать стереоизомерией вследствие наличия в соединениях одного или большего количества асимметрических или хиральных центров. Настоящее изобретение включает различные стереоизомеры и их смеси. Некоторые из соединений по настоящему изобретению включают асимметрически замещенные атомы углерода. Такие асимметрически замещенные атомы углерода приводят к соединениям по настоящему изобретению, включающим смеси стереоизомеров по конкретному асимметрически замещенному атому углерода или отдельный стереоизомер. Поэтому рацемические смеси, смеси диастереоизомеров, отдельные энантиомеры, а также отдельные диастереоизомеры соединений по настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. Термины "S" и "R" конфигурации при использовании в настоящем изобретении являются такими, как определено в публикации IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, F