Замещенные циклоалкеновые производные

Замещенные циклоалкеновые производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому соединению, которое оказывает действие по подавлению внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция или клеточная активация индуцируется эндотоксином, и по подавлению генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и клеточной активации, и которое полезно в качестве профилактического и/или терапевтического агента против многочисленных заболеваний, таких как сепсис (септический шок, диссиминированная (распространенная или рассеянная) внутриклеточная коагуляция, множественные повреждения органа и аналогичные), к способу его получения и применению его.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сепсис является системным воспалительным ответным синдромом (SIRS), который возникает вследствие избыточной воспалительной ответной реакции биологического объекта на бактериальное заражение, и представляет собой заболевание, которое может привести к смерти, когда оно сопровождается шоком или повреждением органа. Поскольку до настоящего времени имеется лишь несколько агентов, которые являются эффективными от шока, оно считается заболеванием, которое трудно предотвратить и лечить. Однако, поскольку его фатальность высока и число пациентов огромно, разработка терапевтических агентов от него является особенно важной (например, см. непатентный документ 1).

Эндотоксин (липополисахарид, LPS), который является мембранным компонентом бактерий, действует против клеток, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, индуцирует избыточную генерацию многочисленных воспалительных медиаторов, таких как TNF-α и аналогичные, вызывает внезапное понижение кровяного давления, нарушения свертывания крови, сердечно-сосудистые расстройства и аналогичные в дополнение к системным воспалительным ответным реакциям и, таким образом, проявляет сепсис (см., например, непатентный документ 2). Липид А, который соответствует липополисахариду и его частичной структуре, активирует внутриклеточную сигнальную трансдукцию через TLR4 (Toll-образный рецептор 4), который является функциональным рецептором клеточной поверхности, после связывания с CD14 (см., например, непатентный документ 3). Соответственно, липид А инициирует многочисленные ответные реакции клеток, представленные генерацией воспалительных медиаторов. Следовательно, считается, что вещество, которое подавляет внутриклеточную сигнальную трансдукцию или активацию клеток, вызываемую эндотоксином, и разнообразные ответные реакции клеток, вызываемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, причем различные ответные реакции клеток представлены избыточной генерацией воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, может быть эффективным профилактическим и терапевтическим агентом от сепсиса (см., например, непатентный документ 3, непатентный документ 4, патентный документ 1 и патентный документ 2).

Внутриклеточная сигнальная трансдукция или клеточная активация, вызываемая эндотоксином, и разнообразные ответные реакции клеток, вызываемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, причем разнообразные клеточные ответные реакции представлены избыточной генерацией воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, ведут к развитию и прогрессированию многочисленных заболеваний, таких как ишемическое повреждение головного мозга, артериосклероз, плохой прогноз после коронарной ангиопластики, сердечная недостаточность, диабет, диабетические осложнения, воспаление суставов, остеопороз, остеопения, аутоиммунная болезнь, нарушение тканей и отторжение после трансплантации органов, бактериальная инфекция, вирусная инфекция, гастрит, панкреатит, нефрит, пневмония, гепатит и лейкемия, в дополнение к упомянутому выше сепсису (см., например, непатентный документ 5 и патентный документ 3).

Следовательно, считается, что вещество, которое подавляет внутриклеточную сигнальную трансдукцию или активацию клеток, вызываемую эндотоксином, многочисленные ответные реакции клеток, индуцируемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, является эффективным в качестве профилактического и/или терапевтического агента от многочисленных заболеваний, и, таким образом, желательной является разработка превосходного терапевтического агента.

[Непатентный документ 1] Iqbal et al., Expert Opin. Emerging Drugs, Vol. 7, 111, 2002.

[Непатентный документ 2] Hawkins et el., Current Topics in Medicinal Chemistry, Vol. 4, page 1147, 2004.

[Непатентный документ 3] Beutler, Nature, Vol. 430, pages 257-263, 2004.

[Непатентный документ 4] Kakutani et al., Inflammation Research, Vol. 48, page 461, 1999.

[Непатентный документ 5] Donald N. Cook et al., Nature Immunology. Vol. 5, pages 975-979, 2004.

[Патентный документ 1] японская патентная заявка (Kokai) No. 2000-178246.

[Патентный документ 2] японская патентная заявка (Kokai) No. 2004-2370.

[Патентный документ 3] международная публикация WO 00/41698 брошюра.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые изобретением

В результате проведения обширных исследований по фармакологической активности многочисленных замещенных циклоалкеновых производных с целью разработки соединения, которое обладает активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и различные эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция или активация клеток вызывается эндотоксином, и подавления многочисленных ответных реакций клеток, индуцируемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, изобретатели настоящего изобретения нашли, что замещенное циклоалкеновое производное, имеющее уникальную структуру, обладает превосходным подавляющим действием против внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, вызываемой эндотоксином, и против ответных реакций клеток, индуцируемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, и нашли, что оно является полезным в качестве профилактического и/или терапевтического агента от многочисленных заболеваний, таких как сепсис, которые связаны с внутриклеточной сигнальной трансдукцией или активацией клеток, вызываемой эндотоксином, и с ответными реакциями клеток, индуцируемыми внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, что привело к завершению настоящего изобретения.

Настоящее изобретение предоставляет замещенное циклоалкеновое производное, которое обладает активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации, вызываемой эндотоксином, и ответных реакций клеток вследствие сигнальной трансдукции и клеточной активации, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, его фармакологически приемлемые соли, способ его получения и лекарственное средство, содержащее упомянутое выше замещенное циклоалкеновое производное в качестве активного ингредиента, которое является превосходным для профилактики и/или лечения многочисленных заболеваний, вызываемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией или клеточной активацией, вызываемой эндотоксином, и вызываемых ответными реакциями клеток, включающими избыточную генерацию воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, причем ответные реакции клеток вызываются внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией.

Средства решения проблем

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет

(1) Соединение, представленное общей формулой (I):

в которой X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, X и Y вместе представляют заместитель кольца В или X и Y каждый представляет собой атом водорода.

1) В случае, когда X и Y представляют группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А:

кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо [в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы NR (R представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную, С₂-С₆ алкенильную, С₂-С₆ алкинильную или С₁-С₆ алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

гетероциклильное кольцо может включать ненасыщенную связь, может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С₁-С₆ алкильной группы,

С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α, и С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α],

или

3-7-членное циклоалкильное кольцо (циклоалкильное кольцо может включать ненасыщенную связь, может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α, циклопропил С₁-С₆ алкильной группы,

С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α, и

С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α).

2) В случае, когда X и Y вместе представляют заместитель кольца В:

X и Y представляют оксогруппу или тиоксогруппу,

l и m, независимо друг от друга, представляют целое число от 0 до 3 и

l + m составляет 1 - 3.

R¹ представляет

алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β и замещающей группы γ (алифатическая углеводородная группа представляет С₁-С₂₀ алкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₄-С₁₂ циклоалкилалкильную группу, С₃-С₆ алкенильную группу или С₃-С₆ алкинильную группу),

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы δ,

группу, имеющую формулу OR⁴ (R⁴ представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β и замещающей группы γ, алифатическая углеводородная группа имеет упомянутые выше значения) или

атом галогена.

n представляет целое число 0 - 3.

R² представляет атом водорода,

С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β, или

С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β.

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, или

5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε (гетероарильная группа включает 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы).

R⁵ представляет атом водорода,

С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β, или

С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β.

При условии, что в случае, когда R³ представляет фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, X и Y представляют упомянутые выше группы (1) или (2).

Замещающая группа α представляет

гидроксигруппу, атом галогена, С₁-С₆ алкоксигруппу, галогеноС₁-С₆ алкоксигруппу, карбоксигруппу, С₁-С₆ алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из С₁-С₆ алкильной группы, С₂-С₆ алкенильной группы, С₂-С₆ алкинильной группы, С₁-С₆ алканоильной группы или С₂-С₆ алкенилкарбонильной группы, и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷.

R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, С₂-С₆ алкенильную группу, С₂-С₆ алкинильную группу, С₁-С₆ алканоильную группу или С₂-С₆ алкенилкарбонильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную группу.

Замещающая группа β представляет

оксогруппу, гидроксигруппу, циклопропильную группу, С₁-С₆ алкоксигруппу, С₁-С₆ алкилтиогруппу, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, карбоксигруппу, С₁-С₁₀ алкоксикарбонильную группу, С₁-С₆ алканоильную группу, С₂-С₄ алкенилкарбонильную группу, С₂-С₆ алканоилоксигруппу, С₂-С₄ алкенилкарбонилоксигруппу;

карбамоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из С₁-С₄ алкильной группы, фенильной группы, С₁-С₇ ацильной группы и С₁-С₄ алкоксифенильной группы;

тиокарбамоильную группу, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой;

карбамоилоксигруппу, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой;

С₁-С₆ алканоиламиногруппу, С₁-С₁₀ алкоксикарбоксамидную группу, С₁-С₁₀ алкоксикарбонилоксигруппу и

уреидогруппу, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой.

Замещающая группа γ представляет

гетероциклическую группу, С₃-С₁₀ циклоалкилоксигруппу, С₆-С₁₀ арилоксигруппу, С₇-С₁₉ аралкилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, С₃-С₁₀ циклоалкилтиогруппу, С₆-С₁₀ арилтиогруппу, С₇-С₁₉ аралкилтиогруппу, гетероциклилтиогруппу, гетероциклилсульфинильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, С₃-С₆ циклоалкилоксикарбонильную группу, С₆-С₁₀ арилоксикарбонильную группу, С₇-С₁₉ аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклилоксикарбонильную группу, С₆-С₁₀ арилкарбонильную группу, С₆-С₁₀ арилкарбонилоксигруппу, С₆-С₁₀ арилкарбониламиногруппу, С₆-С₁₀ арилоксикарбоксамидную группу, С₇-С₁₉ аралкилоксикарбоксамидную группу, С₆-С₁₀ арилоксикарбонилоксигруппу, С₇-С₁₉ аралкилоксикарбонилоксигруппу, С₃-С₁₀ циклоалкилоксикарбонилоксигруппу и С₆-С₁₀ арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β.

Замещающая группа δ представляет

гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, С₁-С₆ алкильную группу, галогено С₁-С₆ алкильную группу, С₁-С₆ алкоксигруппу, галогено С₁-С₆ алкоксигруппу, карбоксигруппу, С₁-С₆ алканоильную группу С₁-С₆ алкоксикарбонильную группу, С₁-С₆ алканоиламиногруппу, С₁-С₆ алкилтиогруппу, карбамоильную группу, С₁-С₆ алкилкарбамоильную группу, С₁-С₆ алкоксикарбонил С₁-С₆ алкилкарбамоильную группу, 1,3-диацилгуанидино С₁-С₆ алкильную группу, группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷ имеют те же значения, что и R⁶ и R⁷ замещающей группы α), С₃-С₆ циклоалкильную группу, С₆-С₁₀ арильную группу и 5-членную гетероарильную группу.

Замещающая группа ε представляет

гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, С₁-С₁₄ алкильную группу, циклопропил С₁-С₁₄ алкильную группу, галогено С₁-С₁₄ алкильную группу, С₁-С₁₄ алкоксигруппу, галогено С₁-С₁₄ алкоксигруппу, карбоксигруппу, С₁-С₁₄ алканоильную группу, С₁-С₁₄ алкоксикарбонильную группу, С₁-С₁₄ алканоиламиногруппу, С₁-С₁₄ алкилтиогруппу, карбамоильную группу, С₁-С₁₄ алкилкарбамоильную группу, С₁-С₁₄ алкоксикарбонил С₁-С₁₄ алкилкарбамоильную группу, 1,3-диацилгуанидино С₁-С₁₄ алкильную группу, группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷ имеют те же значения, что и R⁶ и R⁷ замещающей группы α), С₃-С₆ циклоалкильную группу, С₆-С₁₀ арильную группу и 5-членную гетероарильную группу,

или его фармакологически приемлемую соль.

(2) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно упомянутому выше определению (1), в котором l представляет 0 и m является целым числом 1-3,

(3) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно упомянутому выше определению (1), в котором l представляет 0 и m равняется 2,

(4) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы, имеющей формулу NR (R представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную, С₂-С₆ алкенильную, С₂-С₆ алкинильную или С₁-С₆ алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или 5-6-членное циклоалкильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С₁-С₆ алкильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α],

или

3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо

(3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы),

(5) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или

5- или 6-членное циклоалкильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы α],

или

3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо

(3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламин группы),

(6) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[3-7-членное гетероциклильное кольцо представляет оксиран, оксолан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан,

данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (5- или 6-членное гетероциклильное кольцо представляет тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин или 1,3-диоксан) или циклогексильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α (замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷, и R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода или С₁-С₆ алканоильную группу), метильной группы, этильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая замещена 1-4 гидроксигруппами],

или

циклопропильное или циклопентильное кольцо

(циклопропильное или циклопентильное кольцо могут быть замещены 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы),

(7) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-6-членное гетероциклильное кольцо

{гетероциклильное кольцо представляет оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан,

данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (5- или 6-членное гетероциклильное кольцо представляет тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан) или циклогексильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо и спирокольцо, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α [замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷, и R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода или ацетильную группу], метильную группу, этильную группу, гидроксиметильную группу, 1,2-дигидроксиэтильную группу, 1,2,3-тригидроксипропильную группу и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильную группу},

(8) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), в котором

n равно 0 или 1 и

R¹ представляет гидроксигруппу, атом галогена, С₁-С₆ алкильную группу или С₁-С₆ алкоксигруппу,

(9) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), где

n равно 0 или 1 и

R¹ представляет атом фтора или метильную группу,

(10) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), в котором

n равно 0,

(11) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R² представляет С₁-С₆ алкильную группу,

(12) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R² представляет С₁-С₄ алкильную группу,

(13) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R² представляет этильную группу,

(14) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, или

пирролильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, и

замещающая группа ε представляет атом галогена, С₁-С₁₄ алкильную группу и галогено С₁-С₁₄ алкильную группу,

(15) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, или

пирролильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, и

замещающая группа ε представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, С₃-С₈ алкильную группу и галогено С₄-С₈ алкильную группу,

(16) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, и

замещающая группа ε представляет атом фтора, атом хлора и С₃-С₈ алкильную группу,

(17) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R⁵ представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу,

(18) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R⁵ представляет атом водорода или метильную группу,

(19) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R⁵ представляет атом водорода,

(20) Соединения следующей группы, выбранной из упомянутого выше определения (1) или его фармакологически приемлемой соли:

этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(ацетиламинометил-)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 3-ацетиламино-9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(гидроксиметил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат и

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

(21) Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(20) в качестве активного ингредиента,

(22) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения при подавлении внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(23) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения при подавлении генерации воспалительных медиаторов вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(24) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и терапевтического агента от заболевания вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(25) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от заболевания, опосредуемого воспалительным медиатором, генерация которого индуцируется эндотоксином,

(26) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от заболевания, опосредуемого воспалительным медиатором, который генерируется вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(27) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от сепсиса, и

(i) Способ подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции, индуцируемой эндотоксином, и подавления избыточной генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, которая индуцируется внутриклеточной сигнальной трансдукцией, и (ii) способ профилактики и/или лечения заболевания, опосредуемого внутриклеточной сигнальной трансдукцией и воспалительным медиатором, который генерируется вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции, включающий введение теплокровному животному (предпочтительно человеку) эффективного количества соединения согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(20) или его фармакологически приемлемой соли.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Замещенное циклоалкеновое производное согласно настоящему изобретению, имеющее общую формулу (I), обладает превосходной активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином, и подавления избыточной генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и активации клеток, и является полезным в качестве лекарственного средства, особенно в качестве профилактического и/или терапевтического агента от ишемического расстройства головного мозга, артериосклероза, плохого прогноза после коронарной ангиопластики, сердечного расстройства, диабета, диабетических осложнений, воспаления суставов, остеопороза, остеопении, сепсиса, аутоиммунной болезни, нарушения тканей и отторжения после трансплантации органов, бактериальной инфекции, вирусной инфекции, гастрита, панкреатита, нефрита, пневмонии, гепатита, лейкемии и аналогичных, которые индуцируются вмешательством внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации, и воспалительными медиаторами вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и клеточной активации.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

“Атом галогена” в определении R¹, замещающей группы α, замещающей группы β, замещающей группы δ и замещающей группы ε включает, например, атом фтора, хлора, брома или йода.

Что касается R¹, предпочтительно им является атом фтора или хлора, более предпочтительно атом фтора.

Что касается замещающей группы ε, ею предпочтительно является атом фтора, хлора или брома, более предпочтительно атом фтора или хлора.

“Алкильная группа” в определениях группы NR, которая может быть включена в кольцо А, заместитель кольца А, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, замещающая группа β, замещающая группа δ и замещающая группа ε включает линейную или разветвленную алкильную группу.

“С₁-С₆ алкильная группа” определения “С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α”, в определении группы NR, которая может быть включена в кольцо А; “С₁-С₆ алкильная группа” определения “циклопропил С₁-С₆ алкильная группа” в определении заместителя кольца А; “С₁-С₆ алкильная группа” определения “С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α”, в определении заместителя кольца А; “С₁-С₆ алкильная группа” определения “С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей