Новое производное глюцитола, его пролекарство и его соль и содержащий их терапевтический агент для лечения диабета

Новое производное глюцитола, его пролекарство и его соль и содержащий их терапевтический агент для лечения диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным глюцитола, их пролекарствам и их фармацевтически приемлемым солям, которые применимы в качестве лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение относится к производным глюцитола, их пролекарствам и их солям, которые применимы в качестве профилактических или терапевтических агентов для лечения такого диабета, как инсулинозависимый диабет (диабет I типа) и инсулинонезависимый диабет (диабет II типа), осложнений диабета и таких заболеваний, как ожирение, вызванное гипергликемией, за счет ингибирования котранспортера 2 Na⁺-глюкозы (SGLT2).

Уровень техники

В последние годы количество пациентов, страдающих диабетом, возросло вследствие западной манеры питания, хронического недостатка физических упражнений и так далее. У страдающих диабетом пациентов из-за хронической гипергликемии снижена как секреция инсулина, так и чувствительность к инсулину, а это приводит к тому, что дальнейшее повышение уровня сахара в крови ухудшает состояние заболевания. В качестве терапевтических агентов для лечения диабета использовали бигуанидные лекарственные препараты, сульфонилмочевинные лекарственные препараты, лекарственные препараты-ингибиторы глюкозидазы, агенты, повышающие резистентность к инсулину, и так далее. Однако в качестве побочных эффектов, связанных с указанными агентами, сообщается о лактоцидозе в случае бигуанидных лекарственных препаратов, о гипогликемии в случае сульфонилмочевинных лекарственных препаратов, а также о диарее в случае ингибиторов глюкозидазы; и таким образом, настоящее положение дел таково, что в высшей степени желательно разработать терапевтические агенты для лечения диабета, обладающие новым механизмом действия, который отличается от механизма действия указанных лекарственных препаратов.

Сообщалось (см. непатентный документ 1), что флоризин, природное производное глюкозы, ингибирует повторную абсорбцию избытка глюкозы в почках за счет ингибирования натрийзависимого котранспортера 2 глюкозы (SGLT2), находящегося на сайте S1 почечного проксимального изогнутого канальца, и активирует выделение глюкозы для проявления снижения уровня сахара в крови, и с тех пор проводилось интенсивное исследование терапевтических агентов для лечения диабета на основе ингибирования SGLT2.

Например, в японской патентной публикации 2000-080041 А (патентный документ 1), международной публикации № WO 01/068660 (патентный документ 2), № WO 04/007517 (патентный документ 3) и так далее, описаны соединения, используемые в качестве ингибиторов SGLT2. Однако считается проблемой то, что при пероральном введении указанные соединения легко гидролизуются под действием глюкозидазы, присутствующей в тонкой кишке, или тому подобное, и их фармакологическое действие быстро пропадает. В случае флоризина сообщается, что флоретин, агликон флоризина, эффективно ингибирует транспортер сахара облегченного типа диффузии. Например, при внутривенном введении флоризина крысе сообщается о неблагоприятном эффекте снижения внутримозговой концентрации глюкозы (ссылка, например, на непатентный документ 2).

Тогда в целях предотвращения подобного разложения и повышения эффективности абсорбции были предприняты некоторые попытки перевести такие соединения в их пролекарства. При введении пролекарства желательно, чтобы указанное пролекарство соответствующим образом усваивалось в целевом органе либо рядом с ним, превращаясь в активное соединение. Однако, поскольку в живом организме присутствуют различные метаболические ферменты и индивидуальная изменчивость значительна, во многих случаях трудно обеспечить стабильное действие пролекарства. Кроме того, была предпринята попытка превращения гликозидной связи указанного соединения в углерод-углеродную связь (ссылка на патентные документы 4-8). Однако необходимо дальнейшее улучшение свойств лекарственного средства, включая активность, метаболическую стабильность и так далее.

Патентный документ 1: Японская патентная публикация 2000-080041 А.

Патентный документ 2: Международная публикация № WO 01/068660 реферат.

Патентный документ 3: Международная публикация № WO 04/007517 реферат.

Патентный документ 4: Патентная публикация США 2001/041674 А.

Патентный документ 5: Патентная публикация США 2002/137903 А.

Патентный документ 6: Международная публикация № WO 01/027128 реферат.

Патентный документ 7: Международная публикация № WO 02/083066 реферат.

Патентный документ 8: Международная публикация № WO 04/013118 реферат.

Непатентный документ 1: J. Clin. Invest., 93, 397-404 (1994).

Непатентный документ 2: Stroke, 14, 388 (1983).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблема, которую необходимо решить при помощи настоящего изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в разработке производных глюцитола, обладающих подходящими для лекарственных препаратов свойствами. В частности, задача настоящего изобретения заключается в разработке производных глюцитола, которые снижают уровень сахара в крови и, кроме того, обладают такими подходящими свойствами в качестве лекарственных препаратов, как продолжительное действие, метаболическая стабильность и безопасность.

Кроме того, задача настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтических композиций, используемых для профилактики или терапии такого диабета, как инсулинозависимый диабет (диабет I типа) и инсулинонезависимый диабет (диабет II типа), осложнений диабета и таких заболеваний, как ожирение, вызванное гипергликемией.

Способы решения проблемы

В результате напряженных исследований, проведенных авторами настоящего изобретения для решения описанных выше задач, найдено, что производные глюцитола формулы (I) обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении SGLT2, и настоящее изобретение было завершено.

То есть согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):

в которой

m представляет собой целое число, выбранное из 1-3;

каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из атома водорода, С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или более Ra, С₇-С₁₄ аралкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rb, и -С(=О)Rx;

Rx представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Ra, арильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, С₁-С₆ алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более Ra, или -NReRf;

Ar¹ представляет собой нафтильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb;

А представляет собой гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, при этом указанная гетероарильная группа может образовывать конденсированный цикл с ароматическим карбоциклом или ароматическим гетероциклом при условии, что, когда А является бензоконденсированным циклом, содержащим два или несколько колец, группа -(CH₂)_m- связана с гетероциклом в А;

каждый из Ra независимо выбирают из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, С₁-С₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, арильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, меркаптогруппы, С₁-С₆ алкилтиогруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, С₁-С₆ алкилсульфинильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, С₁-С₆ алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, -NRfRg, С₁-С₆ алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, и С₁-С₆ алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc;

каждый из Rb независимо выбирают из С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, С₃-С₈ циклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, С₇-С₁₄ аралкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, С₁-С₆ алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, С₁-С₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, арильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, меркаптогруппы, С₁-С₆ алкилтиогруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, С₁-С₆ алкилсульфинильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, С₁-С₆ алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, -NRfRg, С₁-С₆ алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, С₁-С₃ алкилендиоксигруппы и гетероциклильной группы;

каждый из Rc независимо выбирают из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, С₁-С₆ алкоксигруппы, арильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, аминогруппы, С₁-С₆ алкиламиногруппы и ди(С₁-С₆ алкил)аминогруппы;

каждый из Rd независимо выбирают из С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, С₇-С₁₄ аралкильной группы, атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С₁-С₆ алкиламиногруппы и ди(С₁-С₆ алкил)аминогруппы;

Re представляет собой атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, арильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd, или гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd;

Rf представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc,

Rg представляет собой атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, С₁-С₆ алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, арильную группу, которая может быть замещена Rd, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd, карбамоильную группу, С₁-С₆ алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, или С₁-С₆ алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc; или

Re и Rf, и Rf и Rg могут образовывать 4-7-членный гетероцикл вместе с атомом азота, с которым они связаны,

или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (Ia):

в которой А, R¹, R², R³, R⁴ и m аналогичны определенным выше, или его пролекарство, или его фармакологически приемлемая соль.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (Ib):

в которой А, Ar¹, R¹, R², R³, R⁴ и m аналогичны определенным выше, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (Iс):

в которой А, R¹, R², R³, R⁴ и m аналогичны определенным выше, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительно Rb в настоящем изобретении независимо выбирают из С₁-С₆ алкильной группы, С₁-С₆ галогеналкильной группы, атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С₁-С₆ алкоксигруппы, С₁-С₆ алкилтиогруппы, С₁-С₆ алкилсульфинильной группы, С₁-С₆ алкилсульфонильной группы и С₁-С₃ алкилендиоксигруппы.

Предпочтительно, А представляет собой тиенильную группу или бензотиенильную группу, при этом указанные группы могут быть замещены одним или более Rb.

Кроме того, m в настоящем изобретении предпочтительно равно 1. Помимо этого, каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из атома водорода и -С(=О)Rx, а Rx представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Ra, или С₁-С₆ алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более Ra.

В качестве соединения, входящего в настоящее изобретение, например, может быть приведено следующее соединение:

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(бензо[b]тиофен-2-илметил)нафталин-1-ил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(5-фторбензо[b]тиофен-2-илметил)нафталин-1-ил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(бензо[b]тиофен-2-илметил)-4-метоксинафталин-1-ил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[3-(5-метоксибензо[b]тиофен-2-илметил)нафталин-1-ил]тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(5-этилбензо[b]тиофен-2-илметил)нафталин-1-ил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(5-хлорбензо[b]тиофен-2-илметил)нафталин-1-ил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[3-(5-метилбензо[b]тиофен-2-илметил)нафталин-1-ил]тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[3-(5-метилтиофен-2-илметил)нафталин-1-ил]тетрагидропиран-3,4,5-триол и

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[3-(5-этилтиофен-2-илметил)нафталин-1-ил]тетрагидропиран-3,4,5-триол.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая описанное выше соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, которую используют в качестве ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая описанное выше соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, которую используют для профилактики или терапии диабета [например, инсулинозависимого диабета (диабет I типа) и инсулинонезависимого диабета (диабет II типа)], осложнений диабета, вызванных гипергликемией, или ожирения.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ предупреждения или лечения диабета [например, инсулинозависимого диабета (диабет I типа) и инсулинонезависимого диабета (диабет II типа)], осложнений диабета, вызванных гипергликемией, или ожирения, который включает в себя введение пациенту эффективного количества описанного выше соединения, его пролекарства или фармакологически приемлемой соли.

В приведенных выше формулах (I), (Ia), (Ib) и (Ic) группы, представленные R¹, R², R³ и R⁴, включают в себя, например, атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, С₁-С₆ алкокси С₁-С₆ алкильную группу, С₇-С₁₄ аралкильную группу, С₁-С₆ алкилкарбонильную группу, С₇-С₁₄ аралкилкарбонильную группу, С₁-С₆ алкоксикарбонильную группу и С₇-С₁₄ аралкилоксикарбонильную группу. Указанные группы могут быть замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из атома галогена, гидроксигруппы, С₁-С₆ алкоксигруппы, С₁-С₆ алкилкарбонильной группы, карбоксильной группы, аминогруппы и замещенной аминогруппы. В качестве R¹, R², R³ и R⁴ предпочтителен атом водорода или С₁-С₆ алкилкарбонильная группа, а особенно предпочтителен атом водорода.

В приведенных выше формулах Ar¹ может содержать, например, от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, например, от одного до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из атома галогена; гидроксигруппы; С₁-С₆ алкильной группы, С₃-С₈ циклоалкильной группы, С₁-С₆ алкилоксигруппы и С₁-С₆ алкилтиогруппы (указанные четыре группы могут содержать от одного до четырех заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксигруппы и аминогруппы); метилендиоксигруппы; цианогруппы; С₁-С₆ алкилсульфонильной группы; С₁-С₆ алкилсульфониламиногруппы; нитрогруппы; карбоксильной группы; замещенной аминогруппы; и 4-6-членной гетероциклильной группы.

В приведенных выше формулах A может содержать, например, от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, например, от одного до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из атома галогена; гидроксигруппы; С₁-С₆ алкильной группы, С₃-С₈ циклоалкильной группы, С₁-С₆ алкилоксигруппы и С₁-С₆ алкилтиогруппы (указанные четыре группы могут содержать от одного до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из атома галогена, гидроксигруппы и аминогруппы); метилендиоксигруппы; цианогруппы; С₁-С₆ алкилсульфонильной группы; С₁-С₆ алкилсульфониламиногруппы; нитрогруппы; карбоксильной группы; замещенной аминогруппы; 5- или 6-членной гетероарильной группы; и 4-6-членной гетероциклильной группы.

Группа, представленная А, включает в себя, например, пирролильную группу, индолильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, тиенильную группу, бензотиенильную группу, фурильную группу, бензофуранильную группу, тиазолильную группу, бензотиазолильную группу, изотиазолильную группу, бензоизотиазолильную группу, пиразолильную группу, индазолильную группу, оксазолильную группу, бензоксазолильную группу, изоксазолильную группу, бензоизоксазолильную группу, имидазолильную группу, бензоимидазолильную группу, триазолильную группу, бензотриазолильную группу, пиримидинильную группу, урацилильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу, имидазопиридильную группу, триазолопиридильную группу и пирролопиридильную группу; и, кроме того, предпочтительными являются тиенильная группа, бензотиенильная группа, фурильная группа и бензофуранильная группа; и более того, предпочтительными являются тиенильная группа и бензотиенильная группа. Когда А представляет собой бензоконденсированный цикл, содержащий два или несколько колец, группа -(CH₂)_m- в описанных выше формулах связана с гетероциклом в А.

Использованный в настоящем описании термин «С₁-С₆ алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и включает в себя, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3-этилбутил и 2-этилбутил; а предпочтительные С₁-С₆ алкильные группы включают в себя, например, линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от одного до трех атомов углерода; а особенно предпочтительными являются метил и этил.

Использованный в настоящем описании термин «С₃-С₈ циклоалкильная группа» означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, и включает в себя, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Использованный в настоящем описании термин «С₁-С₆ алкоксигруппа» означает алкоксигруппу, включающую в себя линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, в виде алкильного фрагмента, и включает в себя, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 3-метилбутокси, 2-метилбутокси, 1-метилбутокси, 1-этилпропокси, н-гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 1-метилпентокси и 3-этилбутокси.

Использованный в настоящем описании термин «С₇-С₁₄ аралкильная группа» означает аралкильную группу, содержащую от 7 до 14 атомов углерода и включающую в себя арильную группу, и включает в себя, например, бензил, 1-фенетил, 2-фенетил, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил.

Использованный в настоящем описании термин «С₇-С₁₄ аралкилоксигруппа» означает арилалкилоксигруппу, содержащую от 7 до 14 атомов углерода, включающую в себя определенную выше аралкильную группу, и включает в себя, например, бензилокси, 1-фенетилокси, 2-фенетилокси, 1-нафтилметилокси и 2-нафтилметилокси.

Использованный в настоящем описании термин «арильная группа» означает арильную группу, включающую в себя ароматический углеводородный цикл, содержащий от шести до десяти атомов углерода, и включает в себя, например, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Использованный в настоящем описании термин «гетероарильная группа» означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и включает в себя, например, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолил и изохинолил. Предпочтительными гетероарильными группами являются такие 5-6-членные гетероарильные группы, как пирролильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа и пиридильная группа, а особенно предпочтительной является пиразолильная группа.

Использованный в настоящем описании термин «арилоксигруппа» означает арилоксигруппу, включающую в себя определенную выше ароматическую углеводородную группу, содержащую от шести до десяти атомов углерода, в качестве арильного фрагмента, и включает в себя, например, фенокси, 1-нафтокси и 2-нафтокси.

Использованный в настоящем описании термин «гетероарилоксигруппа» означает гетероарилоксигруппу, включающую в себя определенную выше 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и серы, в качестве гетероарильного фрагмента, и включает в себя, например, фурилокси, тиенилокси, пирролилокси, имидазолилокси, пиразолилокси, оксазолилокси, изоксазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, оксадиазолилокси, тиадиазолилокси, триазолилокси, тетразолилокси, пиридинилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, пиридазинилокси, индолилокси, хинолинилокси и изохинолинилокси. Предпочтительными гетероарилоксигруппами являются 5-6-членные гетероарилоксигруппы.

Использованный в настоящем описании термин «С₁-С₆ алкиламиногруппа» означает алкиламиногруппу, включающую в себя линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, в качестве алкильного фрагмента, и включает в себя, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, 3-метилбутиламино, 2-метилбутиламино, 1-метилбутиламино, 1-этилпропиламино, н-гексиламино, 4-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, 2-метилпентиламино, 1-метилпентиламино, 3-этилбутиламино и 2-этилбутиламино.

Использованный в настоящем описании термин «ди(С₁-С₆ алкил)аминогруппа» означает диалкиламиногруппу, включающую в себя линейные или разветвленные алкильные группы, каждая из которых содержит от одного до шести атомов углерода, в качестве двух алкильных фрагментов, которые могут быть одинаковыми или различными. «Ди(С₁-С₆ алкил)аминогруппа» включает в себя, например, диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, диизопропиламино, ди-н-бутиламино, метил-н-бутиламино, метил-втор-бутиламино, метилизобутиламино, метил-трет-бутиламино, этил-н-бутиламино, этил-втор-бутиламино, этилизобутиламино и этил-трет-бутиламино.

Использованный в настоящем описании термин «С₁-С₆ алкилтиогруппа» означает алкилтиогруппу, включающую в себя линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, в качестве алкильного фрагмента, и включает в себя, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, 3-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 1-метилбутилтио, 1-этилпропилтио, н-гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3-этилбутилтио и 2-этилбутилтио.

Использованный в настоящем описании термин «С₁-С₆ алкилсульфинильная группа» означает алкилсульфинильную группу (-SO-R), включающую в себя линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, в качестве алкильного фрагмента, и включает в себя, например, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, н-пентилсульфинил, 3-метилбутилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, 1-метилбутилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, н-гексилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 3-этилбутилсульфинил и 2-этилбутилсульфинил.

Использованный в настоящем описании термин «С₁-С₆ алкилсульфонильная группа» означает алкилсульфонильную группу, включающую в себя линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, в качестве алкильного фрагмента, и включает в себя, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 1-метилбутилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, н-гексилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 3-этилбутилсульфонил и 2-этилбутилсульфонил.

Использованная в настоящем описании группа «-С(=О)-Rx» включает в себя, например, С₁-С₆ алкилкарбонильную группу, С₇-С₁₄ аралкилкарбонильную группу, С₁-С₆ алкоксикарбонильную группу и С₇-С₁₄ аралкилоксикарбонильную группу. При этом С₁-С₆ алкилкарбонильная группа включает в себя, например, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу и пивалоил, а особенно предпочтительной является ацетильная группа. С₇-С₁₄ аралкилкарбонильная группа включает в себя, например, бензилкарбонильную группу и нафтилметилкарбонильную группу, а предпочтительной является бензилкарбонильная группа.

С₁-С₆ алкоксикарбонильная группа включает в себя, например, метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу, а предпочтительной является метоксикарбонильная группа. С₇-С₁₄ аралкилоксикарбонильная группа включает в себя, например, бензилоксикарбонильную группу и нафтилметилоксикарбонильную группу, а предпочтительной является бензилоксикарбонильная группа.

Использованный в настоящем описании термин «атом галогена» включает в себя, например, атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Использованный в настоящем описании термин «4-7-членный гетероцикл» означает гетероцикл, который может быть полностью насыщенным, или частично, или полностью ненасыщенным, и содержит один атом азота и может, кроме того, содержать один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и включает в себя, например, азетидин, пирролидин, пиперидин и морфолин, а предпочтительным является пиперидин.

Использованный в настоящем описании термин «ароматический углеродный цикл» означает 6-10-членный ароматический углеродный цикл и включает в себя, например, бензольное кольцо и нафталиновое кольцо.

Использованный в настоящем описании термин «ароматический гетероцикл» означает 5-6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и включает в себя, например, пиррольный цикл, индольный цикл, тиофеновый цикл, бензотиофеновый цикл, фурановый цикл, бензофурановый цикл, пиридиновый цикл, хинолиновый цикл, изохинолиновый цикл, тиазольный цикл, бензотиазольный цикл, изотиазольный цикл, бензоизотиазольный цикл, пиразольный цикл, индазольный цикл, оксазольный цикл, бензоксазольный цикл, изоксазольный цикл, бензоизоксазольный цикл, имидазольный цикл, бензоимидазольный цикл, триазольный цикл, бензотриазольный цикл, пиримидиновый цикл, урацильный цикл, пиразиновый цикл и пиридазиновый цикл.

Использованный в настоящем описании термин «замещенная аминогруппа» включает в себя, например, -NReRf (где Re представляет собой атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, С₁-С₆ алкилкарбонильную группу, карбамоильную группу или С₁-С₆ алкоксикарбонильную группу; Rf представляет собой атом водорода, или С₁-С₆ алкильную группу; и Re и Rf могут образовывать 4-7-членный гетероцикл вместе с атомом азота, с которым они связаны).

Использованный в настоящем описании термин «С₁-С₃ алкилендиоксигруппа» означает двухвалентную группу, представленную формулой: -О-(С₁-С₃ алкилен)-О- и включает в себя, например, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу и диметилендиоксигруппу.

Использованный в настоящем описании термин «гетероциклильная группа» означает 4-7-членную гетероциклильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и может быть полностью насыщенной, или частично или полностью ненасыщенной, и включает в себя, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, оксазолинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, гексаметиленимино, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, тетрагидротиенил, диоксоланил, оксотиоланил и диоксанил. Положение замещения в гетероциклильной группе особенно не ограничено, поскольку оно является замещаемым положением при атоме углерода или атоме азота.

Кроме того, соединения настоящего изобретения включают в себя таутомеры, смеси таких различных типов стереоизомеров, как оптические изомеры и их индивидуальные изомеры.

Соединения настоящего изобретения иногда образуют кислотно-аддитивные соли. Кроме того, в зависимости от типа заместителя они иногда образуют соли с основаниями. Подобные соли включают в себя, например, такие кислотно-аддитивные соли, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; такие органические кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфокислота и этансульфокислота; такие кислотные аминокислоты, как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Кроме того, соли, образованные с основаниями, включают в себя соли с такими неорганическими основаниями, как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; соли с такими органическими основаниями, как метиламин, этиламин и этаноламин; соли с такими основными аминокислотами, как лизин и орнитин; и соли аммония.

Кроме того, соединения настоящего изобретения включают в себя гидраты и различные фармацевтически приемлемые сольваты, полиморфы и так далее.

Кроме того, соединения настоящего изобретения не ограничены соединениями, которые будут описаны в приведенных далее примерах, и включают в себя все производные глюцитола, представленные описанной выше формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, настоящее изобретение включает в себя соединения, которые превращаются в соединения, представленные приведенной выше формулой (I), в результате метаболизма в живом организме, и их фармацевтически приемлемые соли, то есть так называемые пролекарства. Группы, составляющие пролекарства соединений настоящего изобретения, включают в себя, например, группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), и группы, описанные в Development of Drugs, 7 (Molecular Designing), 163-198, Hirokawa Shoten, 1990.

Соединения настоящего изобретения можно получить при использовании различных известных методов синтеза в зависимости от особенностей, основанных на типе основного скелета или заместителя. Например, в том случае, когда группу предпочтительно защищают при помощи соответствующей защитной группы на стадии исходного соединения или промежуточного соединения с точки зрения методики получения, указанную защитную группу можно снять на более поздней стадии, чтобы получить требуемое соединение. Группы, которые необходимо защищать на стадии получения, включают в себя, например, гидроксигруппу и карбоксильную группу, а защитные группы для указанных групп включают в себя защитные группы, описанные у Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition. Используемая защитная группа и условия реакции введения и снятия защитной группы выбирают соответствующим образом, исходя из таких известных методик, как в приведенных выше источниках.

Соединения настоящего изобретения обладают ингибирующей активностью по отношению к натрийзависимому транспортеру глюкозы 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., 93, 397 (1994)), относящемуся к повторной абсорбции глюкозы в почках. При ингибировании реабсорбции глюкозы выделяется избыток глюкозы и гипергликемия излечивается, не нагружая β-клетки поджелудочной железы, оказывая терапевтический эффект на диабет и улучшенный эффект на резистентность к инсулину.

Таким образом, согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено лекарственное средство для предупреждения или лечения диабета, или состояния, которое можно облегчить за счет ингибирования активности SGLT2, например диабета, связанных с диабетом заболеваний и осложнений диабета.

Использованный в настоящем описании термин «диабет» включает в себя диабет I типа, диабет II типа и другие типы диабета, вызванные определенными причинами. Кроме того, использованный в настоящем описании термин «связанные с диабетом заболевания» включает в себя, например, ожирение, гиперинсулинизм, нарушение метаболизма сахара, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, липогрануломатоз, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, отек, гиперурикемию и подагру.

Кроме того, использованный в настоящем описании термин «осложнения диабета» включает в себя как острые осложнения, так и хронические осложнения. «Острые осложнения» включают в себя, например, гипергликемию (кетоацидоз и так далее) и инфекционные заболевания (такие, как заболевания кожи, мягких тканей, желчных путей, дыхательной системы и мочевыводящей системы), а «хронические осложнения» включают в себя, например, микроангиопатию (нефропатию и ретинопатию), артериосклероз (такой, как атеросклероз, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга и закупорку нижней лимбо артерии), невропатию (такую, как невропатию чувствительных нервов, двигательных нервов и автономных нервов) и гангрену ног. Основное осложнение диабета включает в себя, например, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и диабетическую невропатию.

Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать в сочетании с агентом для лечения диабета, терапевтическим агентом для лечения осложнений диабета, терапевтическим агентом для лечения гиперлипидемии, терапевтическим агентом для лечения гипертензии или тому подобным, механизм действия которых отличается от механизма действия ингибиторов активности SGLT2. При сочетании соединений наст