Применение n-арилдиазаспироциклических соединений для лечения зависимостей

Применение n-арилдиазаспироциклических соединений для лечения зависимостей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США №60/603479, опубликованной 20 августа 2004.

Настоящее изобретение относится к никотиновым антагонистам, в частности к антагонистам и неполным антагонистам, которые обладают большей потенциальной антагонистической активностью в отношении высвобождения допамина, чем α₄β₂-рецептор, фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и применению этих соединений для лечения зависимости, включая зависимость от курения, зависимость от наркотических веществ и других лекарственных средств, и ожирения, которое возникает после прекращения приема лекарственных средств.

Зависимость от курения представляет собой сложное явление, которое, как полагают, включает усиление когнитивных способностей, психологическое обусловливание, адаптацию к стрессу, подкрепляющие свойства и облегчение от устранения негативных симптомов. Следовательно, терапевтическое лечение зависимости от курения представляет собой очень сложную задачу.

Никотин, содержащийся в табаке, может быть отчасти ответственным за трудности, с которыми сталкиваются некоторые индивидуумы в процессе преодоления зависимости от курения. Были разработаны многочисленные способы помощи в прекращении курения, включая уменьшение потребления с течением времени и предоставление альтернативных средств подачи никотина, включая жвачки и кожные пластыри.

Нейронные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) широко распространены во всей центральной и периферийной нервной системе, включая некоторые участки головного мозга. Два наиболее известных подтипа nAChR ЦНС представляют собой α₄β₂ и α₇. Однако преобладание конкретного подтипа никотиновых рецепторов в головном мозге не обязательно отражает его функциональную важность. Например, полагают, что подтипы, содержащие α₃β₂-рецепторы, несмотря на их малую распространенность в головном мозге, являются, по меньшей мере, отчасти ответственными за посредничество в высвобождении допамина, основываясь на исследованиях, в которых антагонисты этих рецепторов (т.e. бунгаротоксин и α-коноксин) частично ингибируют высвобождение допамина (Dworsin et al., J. Pharm. Ex. Ther., 10(10): 1561-1581 (2000)). Соответственно предполагается, что в полосатом теле существует множество подтипов рецепторов, включенных в индуцируемое никотином высвобождение допамина. Никотиновые антагонисты, действующие против одного или нескольких из этих рецепторов, хорошо известны в данной области техники и описаны, например, у Dwoskin et al., J. Pharm. Ex. Ther. 298(2): 395 (2001).

Один из фармацевтических подходов к стимулированию прекращения курения включает блокирование никотинового сигнала от табака другим агентом, таким как бупроприон. В низких микромолярных концентрациях бупроприон неконкурентно ингибирует α₃β₂, α₄β₂ и α₇ nAChR и в настоящее время реализуется на рынке как средство, способствующее прекращению курения. Другие неконкурентные никотиновые антагонисты также рассматривались в качестве подхода к прекращению курения. Одной из теорий является то, что никотиновые антагонисты блокируют сигнал подкрепления от никотина, связанный с зависимостью от курения. Мекамиламин, антагонист и α₄β₂-, и α₇-рецепторов, является примером никотинового антагониста, который использовали отдельно и в комбинации с терапией замены никотина, чтобы способствовать прекращению курения.

Несмотря на известные способы лечения зависимости от курения, остается интерес к новым способам и фармацевтическим композициям для лечения зависимости от курения.

Также трудно преодолеть зависимость от других соединений, включая опиаты, кокаин и другие запрещенные лекарственные средства. Для преодоления зависимости от указанных запрещенных лекарственных средств предлагали использовать мекамиламин и другие никотиновые соединения (см., например, Reid, Neuropsychopharmacology, 20(3): 297-307 (1999); Campiani et al., J. Med Chem., 46: 3822-39 (2003) (обсуждение роли D3/D2-рецепторов допамина), Chi and de Wit H, Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 27: 780-786 (2003); Pilla et al., Nature, 400: 371-5 (1999) (обсуждение роли неполного агониста D3 рецептора допамина); Reid et al., Neuropsychopharmacology, 20: 297-307 (1999); Slemmer et al., J. Pharmacol. Exp.Ther. 295: 321-327 (2000); Vorel et al., J. Neurosci., 22: 9595-603 (2002) (обсуждение того, как антагонизм к D3-рецепторам допамина подавляет поиск кокаина и усиленное кокаином “поощрение” мозга у крыс), и Zachariou et al., Neuropsychopharmacology, 24: 576-589 (2001), содержание каждого из которых включено в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки).

Увеличение веса часто связано с прекращением приема лекарственного средства (см., например, Dwoskin et al., “Recent developments in neuronal nicotinic acetylcholine receptor antagonists”, Exp.Opin. Ther. Patents 10: 1561-1581 (2000)). Было бы желательным разработать способы и композиции, которые препятствуют такому увеличению веса.

Предполагается, что высвобождение допамина связано с психологической “компенсацией”, связанной с потреблением указанных веществ, к которым возникает зависимость. Для лечения зависимостей было предложено использовать модуляцию высвобождения допамина. Модуляция α₄β₂-рецептора представляет собой один из способов модуляции высвобождения допамина и может быть, по меньшей мере, частью механизма, благодаря которому мекамиламин является эффективным при лечении лекарственной зависимости. Однако в некоторых случаях может быть желательным модулировать высвобождение допамина без антагонизации активности

α₄β₂-рецепторов. Таким образом, вызывает интерес пригодность множества лигандов, которые с высокой аффинностью и селективностью связываются с рецепторами, отличными от α₄β₂, и которые модулируют высвобождение допамина.

Кроме того, ограничение некоторых никотиновых соединений заключается в том, что они связаны с различными нежелательными побочными эффектами, например стимуляцией мышечных и ганглионарных рецепторов. Было бы желательным иметь соединения, композиции и способы для предупреждения и/или лечения лекарственной зависимости, побуждения к прекращению курения и которые препятствуют ожирению, связанному с преодолением зависимости, в которых соединения фармакологически проявляют полезный эффект (например, ингибирование секреции допамина), без значимых ассоциированных побочных эффектов.

Настоящее изобретение предоставляет такие соединения, композиции и способы.

Раскрыты соединения, фармацевтические композиции и способы лечения никотиновой зависимости, лекарственной зависимости и/или ожирения, связанного с прекращением приема лекарственного средства и/или никотина. Соединения функционируют, уменьшая высвобождение допамина, по существу не затрагивая α₄β₂-рецепторы. Уменьшение высвобождения допамина приводит к снижению психологической “компенсации”, связанной с введением никотина или запрещенных лекарственных средств, и таким образом помогает преодолеть зависимость.

Соединения представляют собой N-арилдиазаспироциклические соединения, мостиковые аналоги N-гетероарилдиазаспироциклических соединений или пролекарства или метаболиты этих соединений. Арильная группа может представлять собой пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо (гетероарил). Примеры N-арилдиазаспироциклических соединений включают 7-(3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан и 1-(3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан. Примеры мостиковых аналогов N-гетероарилдиазаспироциклических соединений включают 1'-(3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин].

Соединения и композиции могут применяться для лечения и/или предупреждения большого разнообразия состояний или нарушений, в частности таких нарушений, которые характеризуются дисфункцией никотиновой холинэргической нейротрансмиссии, включая нарушения, затрагивающие нейромодуляцию высвобождения нейротрансмиттеров, например высвобождения допамина. Нарушения ЦНС, которые характеризуются изменениями в нормальном высвобождении нейротрансмиттеров, представляют собой другой пример нарушений, которые можно вылечить и/или предупредить. Соединения и композиции также могут быть использованы для облегчения боли. Способы включают введение субъекту эффективного количества N-арилдиазаспироциклического соединения, мостикового аналога N-гетероарилдиазаспироциклического соединения или пролекарства или его метаболита для облегчения конкретного нарушения.

Фармацевтические композиции включают эффективное количество соединений, раскрытых в настоящем описании. При использовании эффективного количества соединения могут вызывать у субъекта снижение высвобождения допамина, не проявляя свойств повышенной чувствительности.

Фармацевтические композиции обеспечивают терапевтически благоприятное действие на индивидуумов, которые страдают от таких нарушений и которые имеют клинические проявления таких нарушений. Предполагается, что терапевтические композиции безопасны и эффективны для лечения указанных нарушений.

Вышеприведенные и другие аспекты настоящего изобретения подробно объяснены в нижеприведенном подробном описании и примерах.

Подробное описание изобретения

Раскрыты соединения, фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы их изготовления и применения.

Нижеследующие определения полезны для понимания границ и пределов настоящего изобретения, как раскрыто в настоящем описании.

Как используется в настоящем описании, "алкил" относится к алкильным радикалам с прямой или разветвленной цепью, включающим C₁-C₈, предпочтительно C₁-C₅, например метил, этил или изопропил; "замещенный алкил" относится к алкильным радикалам, дополнительно несущим одну или несколько замещающих групп, таких как гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, арил, гетероцикло, галоген, амино, карбоксил, карбамил, циано и т.п.; "алкенил" относится к углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, включающей C₁-C₈, предпочтительно C₁-C₅, и имеющих, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод; "замещенный алкенил" относится к алкенильным радикалам, дополнительно несущим одну или несколько замещающих групп, как определено выше; "циклоалкил" относится к радикалам, содержащим насыщенные или ненасыщенные, неароматические, циклические кольца, содержащие три-восемь атомов углерода, предпочтительно три-шесть атомов углерода; "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным радикалам, дополнительно несущим одну или несколько замещающих групп, как определено выше; "арил" относится к ароматическим радикалам, имеющим шесть-десять атомов углерода; "замещенный арил" относится к арильным радикалам, дополнительно несущим одну или несколько замещающих групп, как определено выше; "алкиларил" относится к алкилзамещенным арильным радикалам; "замещенный алкиларил" относится к алкиларильным радикалам, дополнительно несущим одну или несколько замещающих групп, как определено выше; “арилалкил” относится к арилзамещенным алкильным радикалам; "замещенный арилалкил" относится к арилалкильным радикалам, дополнительно несущим одну или несколько замещающих групп, как определено выше; "гетероциклил" относится к насыщенным или ненасыщенным циклическим радикалам, содержащим один или несколько гетероатомов (например, O, N, S) в виде части кольцевой структуры и имеющим два-семь атомов углерода в кольце; "замещенный гетероциклил" относится к гетероциклильным радикалам, дополнительно несущим одну или несколько замещающих групп, как определено выше.

Как используется в настоящем описании, "агонист" представляет собой вещество, которое стимулирует своего связывающего партнера, обычно рецептор. Стимуляция определена в контексте конкретного исследования или может быть очевидной из литературы, обсуждаемой в настоящем описании, где дается сравнение с фактором или веществом, которое принимается в качестве "агониста" или "антагониста" конкретного связывающего партнера, по существу, в аналогичных обстоятельствах, как очевидно специалистам в данной области техники. Стимуляция может быть определена в отношении усиления конкретного эффекта или функции, которая индуцируется взаимодействием агониста или неполного агониста со связывающим партнером и может включать аллостерические эффекты.

Как используется в настоящем описании, "антагонист" представляет собой вещество, которое ингибирует своего связывающего партнера, обычно рецептор. Ингибирование определено в контексте конкретного исследования или может быть очевидным из литературы, обсуждаемой в настоящем описании, где дается сравнение с фактором или веществом, которое принимается в качестве "агониста" или "антагониста" конкретного связывающего партнера, по существу, в аналогичных обстоятельствах, как очевидно специалистам в данной области техники. Ингибирование может быть определено в отношении уменьшения конкретного эффекта или функции, которая индуцируется взаимодействием антагониста со связывающим партнером и может включать аллостерические эффекты.

Как используется в настоящем описании, "неполный агонист" представляет собой вещество, обеспечивающее уровень стимуляции своего связывающего партнера, который является промежуточным между уровнем стимуляции полного или абсолютного антагониста и агониста, определенного при помощи любого общепринятого стандарта для агонистической активности.

Как используется в настоящем описании, "неполный антагонист" представляет собой вещество, обеспечивающее уровень ингибирования своего связывающего партнера, который является промежуточным между уровнем ингибирования полного или абсолютного антагониста и неактивного лиганда.

Очевидно, что стимуляция, и в данном случае ингибирование, определена, по существу, для любого вещества или категории веществ, предназначенных для определения в качестве агонистов, антагонистов или неполных агонистов. Как используется в настоящем описании, "внутренняя активность" или "эффективность" относится к некоторым показателям биологической эффективности комплекса связывающих партнеров. Относительно рецепторной фармакологии контекст, в котором следует определять внутреннюю активность или эффективность, будет зависеть от контекста комплекса связывающих партнеров (например, рецептор/лиганд) и анализа активности, релевантной для конкретного биологического результата. Например, в некоторых случаях внутренняя активность может изменяться в зависимости от вовлеченной конкретной второй сигнальной системы. См. Hoyer D. и Boddeke, H., Trends Pharmacol Set. 14(7): 270-5 (1993). Где такие контекстуально специфические оценки являются релевантными и каким образом они могут быть релевантными в контексте настоящего изобретения, очевидно специалистам в данной области техники.

Как используются в настоящем изобретении, нейротрансмиттеры, высвобождение которых опосредуется соединениями, раскрытыми в настоящем описании, включают без ограничений ацетилхолин, допамин, норэпинефрин, серотонин и глутамин, и соединения, раскрытые в настоящем описании, функционируют в качестве агонистов или неполных агонистов для одного или нескольких nAChR центральной нервной системы (ЦНС).

I. Соединения

Соединения представляют собой N-арилдиазаспироциклические соединения, мостиковые аналоги N-гетероарилдиазаспироциклических соединений, пролекарства или метаболиты этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения могут связывать и модулировать никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в головном мозге пациента, в кортексе, гипокампе, таламусе, базальных ганглиях и спинном мозге. При таком связывании соединения проявляют фармакологию никотина и, в частности, могут антагонизировать высвобождение допамина в эффективных концентрациях, которые по существу не антагонизируют

α₄β₂-рецептор.

Константы связывания рецепторов предоставляют показатель способности соединения связываться с половиной релевантных рецепторных участков некоторых клеток головного мозга пациента. См., например, Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973). Константы связывания рецепторов соединений, раскрытых в настоящем описании, для одного или нескольких рецепторов, отличных от α₄β₂-рецептора, которые опосредуют высвобождение допамина, обычно превышают примерно 0,1 нМ, часто превышают примерно 1 нМ и наиболее часто превышают примерно 10 нМ и бывают меньше примерно 100 мкМ, часто - меньше примерно 10 мкМ и наиболее часто - меньше примерно 5 мкМ. Предпочтительные соединения обычно имеют константы связывания рецепторов меньше чем примерно 2,5 мкМ, иногда меньше чем примерно 1 мкМ и могут быть меньше чем примерно 100 нМ.

Предпочтительно, соединения могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и таким образом проникать в центральную нервную систему пациента. Значения log P предоставляют показатель способности соединения проходить сквозь пористую перегородку, такую как биологическая мембрана, включая гематоэнцефалический барьер. См., например, Hansch et al., J. Med. Chem. 11: 1 (1968). Обычные значения log P для соединений, раскрытых в настоящем описании, в общем случае превышают примерно -0,5, часто превышают примерно 0 и наиболее часто превышают примерно 0,5 и обычно бывают ниже примерно 3, часто - ниже примерно 2 и наиболее часто - ниже примерно 1.

В одном из вариантов осуществления соединения имеют структуру, представленную ниже формулой 1:

В формуле Q^I представляет собой (CZ₂)_u, Q^II представляет собой (CZ₂)_v, Q^III представляет собой (CZ₂)_w и Q^IV представляет собой (CZ₂)_x, где u, v, w и x отдельно равны 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2 или 3. R представляет собой водород, низший алкил, ацил, алкоксикарбонил или арилоксикарбонил, предпочтительно водород или низший алкил. Когда значение u равно 0, значение v должно быть больше 0, и в случае формулы 1, когда значение w равно 0, значение x должно быть больше 0. Кроме того, значения u, v, w и x выбирают таким образом, чтобы диазаспироциклическое кольцо содержало 7, 8, 9, 10 или 11 членов, предпочтительно 8, 9 или 10 членов.

В другом варианте осуществления соединения представлены формулой 2, приведенной выше. В формуле 2 Q^I представляет собой (CZ₂)_u, Q^II представляет собой (CZ₂)_v, Q^III представляет собой (CZ₂)_w, Q^IV представляет собой (CZ₂)_x, Q^v представляет собой (CZ₂)_y и Q^VI представляет собой (CZ₂)_z, где u, v, w, x, y и z отдельно равны 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно - 0, 1 или 2. Значения u, v, w, x, y и z выбирают таким образом, чтобы мостиковое диазаспироциклическое кольцо имело 8, 9, 10, 11, 12 или 13 членов, предпочтительно 9, 10, 11 или 12 членов. В случае формулы 2 значения w и x одновременно могут быть равны 0. Кроме того, R представляет собой водород, низший алкил, ацил, алкоксикарбонил или арилалкоксикарбонил, предпочтительно водород или низший алкил.

Каждый отдельный Z представляет либо водород либо подходящий вид заместителя, который не является водородом (например, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил или замещенный арилалкил; но предпочтительно низший алкил или арил).

В любой из формул Cy представляет подходящее пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо. В одном из вариантов осуществления Cy представляет собой шестичленное кольцо формулы

Каждый из X, X', X'', X''' и X'''' отдельно представляют собой азот, азот, связанный с кислородом (например, функциональную группу N-оксид или N-О), или углерод, связанный с заместителем. Не более чем три из X, X', X'', X''' и X'''' представляют собой азот или азот, связанный с кислородом, и предпочтительным является, чтобы только один или два из X, X', X'', X''' и X'''' представляли собой азот или азот, связанный с кислородом. Кроме того, наиболее предпочтительно, чтобы не более чем один из X, X', X'', X''' и X'''' представлял собой азот, связанный с кислородом; и в случае, если один из таких видов представляет собой азот, связанный с кислородом, то предпочтительным является, чтобы таким видом был X'''. Наиболее предпочтительно, чтобы X''' представлял собой азот. В некоторых предпочтительных случаях как X', так и X''' представляют собой азот. Обычно X, X'' и X'''' представляют собой углерод, связанный с заместителем, и обычным является, чтобы вид заместителя при X, X'' и X'''' представлял собой водород. В некоторых других предпочтительных соединениях, в которых X''' представляет собой углерод, связанный с заместителем, например водородом, X и X'', оба, представляют собой азот. В некоторых других предпочтительных соединениях, где X' представляет собой углерод, связанный с заместителем, например водородом, X и X''', оба представляют собой азот.

В других вариантах осуществления Cy представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, такое как пиррол, фуран, тиофен, изоксазол, изотиазол, оксазол, тиазол, пиразол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол и 1,2,4-триазол. Другие примеры таких колец описаны в патенте США №6022868 Olesen et al., содержание которого включено в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. Один из способов изображения Cy является следующим:

где Y и Y'' отдельно представляют собой азот, азот, связанный с заместителем, кислород, серу или углерод, связанный с заместителем, и Y' и Y''' представляют собой азот или углерод, связанный с заместителем. Пунктирные линии указывают, что связи (между Y и Y' и между Y' и Y'') могут быть либо одинарными, либо двойными связями. Однако, если связь между Y и Y' представляет собой одинарную связь, то связь между Y' и Y'' должна быть двойной, и наоборот. В случае, при котором Y или Y'' представляет собой кислород или серу, только один из Y и Y'' представляет собой либо кислород, либо серу. По меньшей мере, один из Y, Y', Y'' и Y''' должен быть кислородом, серой, азотом или азотом, связанным с заместителем. Предпочтительным является, чтобы не более чем три из Y, Y', Y'' и Y''' представляли собой кислород, серу, азот или азот, связанный с заместителем. Более предпочтительным является, чтобы, по меньшей мере, один, но не более чем три из Y, Y', Y'' и Y''' представляли собой азот.

Заместители, связанные с любым из X, X', X'', X''', X'''', Y, Y', Y'' и Y''' (когда любой представляет собой углерод, связанный с заместителем, или азот, связанный с заместителем), обычно имеют значение σ_m между примерно -0,3 и примерно 0,75, часто между примерно -0,25 и примерно 0,6; и каждое значение σ_m отдельно может быть равно 0 или не равно нулю; как определено согласно Hansch et al., Chem. Rev. 91: 165 (1991).

Примеры подходящих видов заместителей, связанных с любым из X, X', X'', X''', X'''', Y, Y', Y'' и Y''' (когда любой представляет собой углерод, связанный с заместителем, или азот, связанный с заместителем), включают водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, алкиларил, замещенный алкиларил, арилалкил, замещенный арилалкил, галоген (например, F, Cl, Br или I), -OR', -NR'R'', -CF₃, -CN, -NO₂, -C₂R', -SR', -N₃, -C(=O)NR'R'', -NR'C(=O)R'', -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R'')_rC(=O)R^', -O(CR'R'')_rNR''C(=O)R', -O(CR^'R'')_rNR''SO₂R', -OC(=O)NR'R'', -NR'C(=O)OR'', -SO₂R', -SO₂NR'R'' и -NR'SO₂R'', где R' и R'' отдельно представляют собой водород, низший алкил (например, алкил с линейной или разветвленной цепью, включающей С₁-C₈, предпочтительно С₁-C₅, такие как метил, этил или изопропил), циклоалкил, гетероциклил, арил или арилалкил (такой как бензил), а r равно целому числу от 1 до 6. R' и R'' могут быть объединены для формирования циклической функциональной группы. Термин “замещенный”, как он применяется для алкила, арила, циклоалкила и т.п., относится к заместителям, описанным выше, начиная с галогена и заканчивая -NR'SO₂R''.

Примеры, подходящих Cy групп включают 3-пиридил (незамещенный или замещенный в 5 и/или 6 позиции(позициях) любым из вышеупомянутых заместителей), 5-пиримидинил (незамещенный или замещенный во 2-й позиции любым из вышеупомянутых заместителей), 4- и 5-изоксазолил, 4- и 5-изотиазолил, 5-оксазолил, 5-тиазолил, 5-(1,2,4-оксадиазолил), 2-(1,3,4-оксадиазолил) или 3-(1,2,4-триазолил).

Характерные арильные группы включают фенил, нафтил, фуранил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хинолинил и индолил. Другие характерные ароматические кольцевые системы представляют собой набор, приведенный у Gibson et al., J., Med. Chem. 39: 4065 (1996). Любой из видов, содержащих такую ароматическую группу, может быть замещен, по меньшей мере, одной группой из вышеуказанных заместителей, которые связаны с x' и т.п. Типичные представители, по существу, включают алкил, арил, галоген, гидрокси, алкокси, арилокси или аминозаместитель.

Смежные заместители при X, X', X'', X''', X'''', Y, Y', Y'' и Y''' (если имеется заместитель) могут объединяться для формирования одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных карбоциклических или гетероциклических колец, содержащих без ограничения либо ацетильную, кетальную, аминную, кетонную, лактонную, лактамовую, карбаматную или карбомидную функциональные группы.

Соединения могут встречаться в стереоизомерных формах, включающих как отдельные энантиомеры, так и рацемические смеси таких соединений, а также смеси с различной степенью избытка энантиомеров.

Соединения могут находиться в виде свободного основания или в виде соли (например, в виде фармацевтически приемлемых солей). Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают неорганические кислотные аддитивные соли, такие как сульфат, фосфат и нитрат; органические кислотные аддитивные соли, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; соли с кислыми аминокислотами, такими как аспартат и глутамат; соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли щелочноземельных металлов, таких как магний и кальций; соли аммония; соли органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин и N,N'-дибензилэтилендиамин; и соли с основными аминокислотами, такими как лизин и аргинин. В некоторых случаях соли могут представлять собой гидраты или спиртовые сольваты. Стехиометрия соли может изменяться в зависимости от природы компонентов. Характерные соли представлены, как описано в патентах США №5597919, Dull et al., 5616716 Dull et al. и 5663356 Ruecroft et al., раскрытие которых приведено в настоящем описании во всей своей полноте в качестве ссылки.

Характерные соединения включают следующие:

7-(3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(5-пиримидинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(5-изоксазолил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(5-изотиазолил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(5-(1,2,4-оксадиазол)ил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(2-(1,3,4-оксадиазол)ил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(2-пиразинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(3-пиридазинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(5-метокси-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(5-циклопентилокси-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(5-фенокси-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(5-(4-гидроксифенокси)-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(5-этинил-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(6-хлор-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-(6-метокси-3-пиридазинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-(3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-(5-пиримидинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-(5-изоксазолил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-(5-изотиазолил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-(5-(1,2,4-оксадиазол)ил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-(2-(1,3,4-оксадиазол)ил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-(2-пиразинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-(3-пиридазинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(5-пиримидинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(5-изоксазолил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(5-изотиазолил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(5-(1,2,4-оксадиазол)ил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(2-(1,3,4-оксадиазол)ил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(2-пиразинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(3-пиридазинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(5-метокси-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(5-циклопентилокси-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(5-фенокси-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(5-(4-гидроксифенокси)-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(5-этинил-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(6-хлор-3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

1-метил-7-(6-метокси-3-пиридазинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-метил-1-(3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-метил-1-(5-пиримидинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-метил-1-(5-изоксазолил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-метил-1-(5-изотиазолил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-метил-1-(5-(l,2,4-оксадиазол)ил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-метил-1-(2-(1,3,4-оксадиазол)ил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-метил-1-(2-пиразинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

7-метил-1-(3-пиридазинил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(3-пиридил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(5-пиримидинил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(5-изоксазолил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(5-изотиазолил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(5-(1,2,4-оксадиазол)ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(2-(1,3,4-оксадиазол)ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(2-пиразинил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(3-пиридазинил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(5-метокси-3-пиридил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(5-циклопентилокси-3-пиридил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(5-фенокси-3-пиридил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(5-(4-гидроксифенокси)-3-пиридил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(5-этинил-3-пиридил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(6-хлор-3-пиридил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-(6-метокси-3-пиридазинил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-метил-7-(3-пиридил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-метил-7-(5-метокси-3-пиридил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

2-метил-7-(5-фенокси-3-пиридил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан

6-(3-пиридил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан

1-метил-6-(3-пиридил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан

2-(3-пиридил)-2,5-диазаспиро[3.4]октан

5-метил-2-(3-пиридил)-2,5-диазаспиро[3.4]октан

6-(3-пиридил)-1,6-диазаспиро[3.5]нонан

1-метил-6-(3-пиридил)-1,6-диазаспиро[3.5]нонан

2-(3-пиридил)-2,5-диазаспиро[3.5]нонан

5-метил-2-(3-пиридил)-2,5-диазаспиро[3.5]нонан

2-(3-пиридил)-2,6-диазаспиро[4.5]декан

6-метил-2-(3-пиридил)-2,6-диазаспиро[4.5]декан

7-(3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.5]декан

1-метил-7-(3-пиридил)-1,7-диазаспиро[4.5]декан

8-(3-пиридил)-1,8-диазаспиро[5.5]ундекан

1-метил-8-(3-пиридил)-1,8-диазаспиро[5.5]ундекан

Другие характерные соединения настоящего соединения включают следующие:

1'-(3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-этокси-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-циклопентилокси-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2,2,1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-фенокси-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-(4-гидроксифенокси)-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-пиримидинил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-изоксазолил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-изотиазолил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-(1,2,4-оксадиазол)ил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(2-(1,3,4-оксадиазол)ил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(2-пиразинил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(3-пиридазинил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-этинил-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(6-хлор-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(6-метокси-3-пиридазинил)спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3'-пирролидин]

1'-(3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-метокси-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-циклопентилокси-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-фенокси-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-(4-гидроксифенокси)-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-этинил-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(6-хлор-3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-пиримидинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(2-пиразинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(3-пиридазинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(6-метокси-3-пиридазинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-изоксазолил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-изотиазолил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(5-(1,2,4-оксадиазол)ил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(2-(1,3,4-оксадиазол)ил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-2,3'-пирролидин]

1'-(3-пиридил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(5-метокси-3-пиридил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(5-циклопентилокси-3-пиридил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(5-фенокси-3-пиридил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(5-(4-гидроксифенокси)-3-пиридил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(6-хлор-3-пиридил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(5-пиримидинил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(2-пиразинил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(3-пиридазинил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(6-метокси-3-пиридазинил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(5-изоксазолил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(5-изотиазолил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(5-(1,2,4-оксадиазол)ил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

1'-(2-(1,3,4-оксадиазол)ил)-2'H-спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-7,3'-пирролидин]

II. Способы получения соединений

Схема 1

Соединения формул 1 и 2 могут быть получены обычным способом, включающим арилирование одной из аминогрупп, необязательно защищенной диазаспироалканом (схема 1). Арилирование при N подходящим арилом или предпочтительно гетероарилом, галогеном или трифлатом может быть выполнено согласно способам, известным специалистам в данной области техники, например, используя катализ металлами (например, соединений меди или платины). Предпочтительный обычный способ настоящего изобретения использует технологии Buchwald или Hartwig (Buchwald et al., J. Org. Chem., 61: 7240 (1996); Hartwig et al., J. Org. Chem., 64: 5575 (1999); см. также Old et al., J. Am. Chem. Soc. 120: 9722 (1998)), в которой амин обрабатывают палладиевым (0) катализатором, лигандом-фосфином и основанием. Таким образом, выполняют реакцию 1-бензил-1,7-диазаспиро[4.4]нонана с 3-бромпиридином в присутствии трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и трет-бутоксида натрия в толуоле для получения 1-бензил-7-(3-пиридил)диазаспиро[4.4]нонана. Удаление бензильной группы гидрированием, более 10% палладия-на-угле, дает 7-(3-пиридил)диазаспиро[4.4]нонан. Специалистам в данной области техники очевидно, что в качестве альтернативы могут использоваться различные стратегии защитных групп для получения продуктов, несущих арильную группу на азоте N', в отличие от N (реакция 1, схема 1). Особенно полезная комбинация защитных групп в настоящем изобретении представляет собой бензил и карбамат, в особенности трет-бутилкарбамат. Таким образом, 1-бензил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан превращается в 1-бензил-7-(трет-бутоксикарбонил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан обработкой ди-трет-бутилкарбонатом. Последующее гидрирование и катализируемое палладием арилирование с 3-бромпиридином дает 7-(трет-бутоксикарбонил)-1-(3-пиридил)диазаспиро[4.4]нонан. Удаление трет-бутоксикарбонильной группы гидрохлорной кислотой обеспечивает 1-(3-пиридил)диазаспиро[4.4]нонан. И, наконец, во многих случаях, где N и N' пространственно отличаются, и всякий раз, когда N является третичным (как в реакции 2, схема 1), селективное арилирование N может происходить без первого защищенного N'. Таким образом, реакция 1,7-диазаспиро[4.4]нонана с 3-бромпиридином в катализируемых палладием условиях, описанных ранее, дает практически исключительно 7-(3-пиридил)диазаспиро[4.4]нонан.

Специалистам в данной области техники очевидно, что на практике можно осуществить введение заместителей в гетероарильное кольцо, введенное в диазаспироалкан. Такие заместители могут обеспечивать полезные свойства или могут быть полезными сами по себе и могут давать возможность для дальнейшей синтетичес