Комбинации гликопирролата и агонистов в-2 адреноцептора

Комбинации гликопирролата и агонистов в-2 адреноцептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям и их применению в качестве фармацевтических средств, прежде всего предназначенных для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

В одном варианте настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему каждый в отдельности или в смеси

(A) гликопирролят и

(B) соединение формулы I

в свободной форме или в форме соли или сольвата,

где

W означает группу формулы

R^x и R^y оба означают -СН₂- или -(СН₂)₂-,

R¹ означает водород, гидрокси или C₁-С₁₀алкокси,

R² и R³ каждый независимо означает водород или С₁-С₁₀алкил,

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо означает водород, галоген, циано, гидрокси,

C₁-С₁₀алкокси, С₆-С₁₀арил, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкил, замещенный одним или более атомами галогена или одной или более группами гидрокси или С₁-С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алкил, прерванный одним или более гетероатомами, С₂-С₁₀алкенил, триалкилсилил, карбокси, C₁-С₁₀алкоксикарбонил или -CONR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² каждый независимо означает водород или С₁-С₁₀алкил,

или R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный карбоциклический цикл или 4-10-членный гетероциклический цикл, а

R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо означает водород или С₁-С₄алкил,

или соединение формулы II

в свободной форме или в форме соли или сольвата, где

Х означает -R¹³-Ar-R¹⁴ или -R¹⁵-Y,

Аr означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси,

C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алкокси(С₁-С₁₀)алкил, фенил, C₁-С₁₀алкил, замещенный фенилом, C₁-С₁₀алкокси, замещенный фенилом, фенил, замещенный С₁-С₁₀алкилом, или фенил, замещенный C₁-С₁₀алкокси,

R¹³ и R¹⁴ присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Аr, и

или R¹³ означает С₁-С₁₀алкилен, а R¹⁴ означает водород, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси или галоген,

или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомами углерода в составе группы Аr, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл,

R¹⁵ означает химическую связь или С₁-С₁₀алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С₁-С₁₀алкокси, С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₄аралкил, а

Y означает С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси, С₂-С₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил, необязательно замещенный группами галоген, циано, гидрокси, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси или галоген(С₁-С₁₀)алкил,

Y означает С₃-С₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкил, С₇-С₁₄аралкил, С₇-С₁₄аралкилокси или С₆-С₁₀арил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₇-С₁₄аралкил, С₇-С₁₄аралкилокси или С₆-С₁₀арил необязательно замещены группами галоген, гидрокси, С₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси или галоген(С₁-С₁₀)алкил,

Y означает С₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, C₁-С₁₀галогеналкил, фенокси, С₁-С₁₀алкилтио, С₆-С₁₀арил, 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, или группой NR¹⁶R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷ каждый независимо означает С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группами гидрокси,

C₁-С₁₀алкокси или фенил, или R¹⁶ дополнительно означает водород,

Y означает фенокси, необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, фенил, необязательно замещенный группами С₁-С₁₀алкил или C₁-С₁₀алкокси,

Y означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами галоген, С₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, галоген(С₁-С₁₀)алкил, С₆-С₁₀арил, С₇-С₁₄аралкил, С₇-С₁₄аралкилокси, С₁-С₁₀алкоксикарбонил или 4-10-членный гетероциклил(С₁-С₁₀)алкил,

Y означает NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ означает водород или С₁-С₁₀алкил, и R¹⁹ означает

С₁-С₁₀алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, или R¹⁹ означает С₆-С₁₀арил, необязательно замещенный галогеном, или R¹⁹ означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группой фенил или замещенный галогеном фенил или R¹⁹ означает С₆-С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группами С₁-С₁₀алкиламино или ди((С₁-С₁₀)алкил)амино,

Y означает -SR²⁰, где R²⁰ означает С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₄аралкил, необязательно замещенный группами галоген, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси или C₁-С₁₀галогеналкил, или

Y означает -CONHR²¹ где R²¹ означает C₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил или С₆-С₁₀арил,

причем указанное лекарственное средство предназначено для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей смесь эффективного количества соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше, необязательно по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.

В одном варианте настоящее изобретение включает способ лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше.

Настоящее изобретение включает также применение соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для сочетанной терапии с одновременным, последовательным или раздельным введением соединений (А) и (В) для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Предпочтительное молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 100:1 до 1:300, например, от 50:1 до 1:100, прежде всего от 10:1 до 1:20, наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:7.

Термины, использованные в данном контексте, имеют следующие значения:

Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа может содержать в качестве заместителей в одном или более положениях любой один или любую комбинацию радикалов, перечисленных ниже.

Термин «галоген» означает элемент группы 17 (прежнее обозначение - группа VII) Периодической таблицы элементов, например, фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительный галоген означает фтор или хлор.

Термин «С₁-С₁₀алкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительно C₁-C₁₀алкил означает С₁-С₄алкил.

Термин «C₁-С₁₀алкилен» означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительно C₁-С₁₀алкилен означает С₁-С₄алкилен, прежде всего этилен или метилэтилен.

Термин «С₂-С₁₀алкенил» означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода и одну или более углерод-углеродных двойных связей. Предпочтительный С₂-С₁₀алкенил означает

С₂-С₄алкенил.

Термин «С₂-С₁₀алкинил» означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода и одну или более углерод-углеродных тройных связей. Предпочтительно С₂-С₁₀алкинил означает С₂-С₄алкинил.

Термин «5-, 6- или 7-членный карбоциклический цикл» означает карбоциклическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов углерода в цикле, или циклоалифатическую, такую как С₅-С₇циклоалкил, или ароматическую, такую как фенил, замещенный одной или более, обычно одной или двумя группами C₁-С₄алкил.

Термин «С₃-С₁₀циклоалкил» означает циклоалкил, который содержит от 3 до 10 атомов углерода в цикле, например, моноциклическую группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, любая из которых замещена одной или более, обычно одной или двумя группами С₁-С₄алкил, или бициклическую группу, такую как бициклогептил или бициклооктил. Предпочтительный С₃-С₁₀циклоалкил означает

С₃-С₆циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин «C₁-С₁₀галогеналкил» означает С₁-С₁₀алкил, замещенный одним или более атомами галогена, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами галогена.

Термин «C₁-С₁₀алкиламино» и «ди((С₁-С₁₀)алкил)амино» означает аминогруппу, замещенную соответственно одной или двумя группами C₁-С₁₀алкил, определенными выше, которые являются одинаковыми или различными. Предпочтительный C₁-С₁₀алкиламино и ди((С₁-С₁₀)алкил)амино означают, соответственно, С₁-С₄алкиламино и ди((С₁-С₄)алкил)амино.

Термин «C₁-С₁₀алкилтио» означает алкилтио с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный C₁-С₁₀алкилтио означает С₁-С₄алкилтио.

Термин «C₁-С₁₀алкокси» означает алкокси с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный C₁-С₁₀алкокси означает С₁-С₄алкокси.

Термин «С₁-С₁₀алкокси(С₁-С₁₀)алкил» означает С₁-С₁₀алкил, определенный выше и замещенный группой C₁-С₁₀алкокси. Предпочтительный С₁-С₁₀алкокси(С₁-С₁₀)алкил означает С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил.

Термин «C₁-С₁₀алкоксикарбонил» означает C₁-С₁₀алкокси, определенный выше и связанный через атом кислорода с карбонильной группой.

Термин «С₆-С₁₀арил» означает одновалентную карбоциклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и являющуюся, например, моноциклической группой, такой как фенил, или бициклической группой, такой как нафтил. Предпочтительный С₆-С₁₀арил означает С₆-С₈арил, прежде всего фенил.

Термин «С₆-С₁₀арилсульфонил» означает С₆-С₁₀арил, определенный выше и связанный через атом углерода с сульфонильной группой. Предпочтительный С₆-С₁₀арилсульфонил означает С₆-С₈арилсульфонил.

Термин «С₇-С₁₄аралкил» означает алкил, например, С₁-С₄алкил, определенный выше, замещенный группой арил, например, С₆-С₁₀арил, определенной выше. Предпочтительно С₇-С₁₄аралкил означает С₇-С₁₀аралкил, такой как фенил(С₁-С₄)алкил, прежде всего бензил или 2-фенилэтил.

Термин «С₇-С₁₄аралкилокси» означает алкокси, например, С₁-С₄алкокси, определенный выше, замещенный группой арил, например, С₆-С₁₀арил. Предпочтительный С₇-С₁₄аралкилокси означает С₇-С₁₀аралкилокси, такой как фенил(С₁-С₄)алкокси, прежде всего бензилокси или 2-фенилэтокси.

Термин «Ar» означает, например, фенилен, который незамещен или замещен одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси, С₁-С₁₀алкокси(С₁-С₁₀)алкил, фенил, или С₁-С₁₀алкил, замещенный фенилом, C₁-С₁₀алкокси, замещенный фенилом, фенил, замещенный группой С₁-С₁₀алкил, и фенил, замещенный группой C₁-С₁₀алкокси. Предпочтительный Ar означает фенилен, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₄алкил,

С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси, замещенный фенилом. Один заместитель в составе Ar предпочтительно находится в пара-положении в отношении R¹, а необязательно второй и третий заместители в составе Ar находятся в мета-положении в отношении R.

Термин «4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле» означает, например, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, тиофен, тиазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, триазин, оксазин, морфолино, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индан или инден. Предпочтительно гетероциклические циклы включают тиазол, пирролидин, пиперидин, азациклогептан и изоксазол.

Термин «4-10-членный гетероциклил(С₁-С₁₀)алкил» означает алкил, например C₁-С₁₀алкил, определенный выше, замещенный 4-10-членным гетероциклическим циклом, определенным выше. 4-10-членный гетероциклил(С₁-С₁₀)алкил предпочтительно означает С₁-С₄алкил, замещенный 4-8-членным гетероциклическим циклом, содержащим по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле.

Термин «С₁-С₄алкилсульфонил» означает сульфонил, замещенный группой С₁-С₄алкил, определенной выше. Гидрокси(С₁-С₄)алкил означает С₁-С₄алкил, определенный выше, замещенный одной или более, предпочтительно одной, двумя или тремя группами гидрокси.

R¹³ и R¹⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают циклоалифатический цикл, например циклопентан, необязательно замещенный одной или двумя группами С₁-С₄алкил, циклогексан, необязательно замещенный одной или двумя группами С₁-С₄алкил, или циклогептан, предпочтительно циклопентан.

В одном варианте, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему, каждый в отдельности или в смеси: (А) гликопирролат, и (В) соединение формулы I, определенное выше, или соединение формулы II, определенное выше, для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

(А) Гликопирролат является известным антимускариновым агентом. Более конкретно он ингибирует связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами М3 и, следовательно, ингибирует бронхостеноз.

Гликопирролат является солью четвертичного аммония. Пригодные противоионы означают фармацевтически приемлемые противоионы, включающие, например, фторид, хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат, фосфат, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, бензоат, пара-хлорбензоат, дифенилацетат или трифенилацетат, орто-гидроксибензоат, пара-гидроксибензоат, 1-гидроксинафталин-2-карбоксилат, 3-гидроксинафталин-2-карбоксилат, метансульфонат и бензолсульфонат. Бромид, а именно бромид 3-((циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, характеризуется формулой

и его получают по методике, описанной в патенте US 2956062.

Гликопирролят содержит два ассиметрических центра и, следовательно, существует в виде четырех изомеров, а именно бромид (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)-, и (3S,2'S)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, как описано в патентах US 6307060 и 6613795. Оба указанных патента включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок. Настоящее изобретение включает применение одного или более указанных изомеров, прежде всего 3S,2'R-изомера, 3R,2'R-изомера или 2S,3'R-изомера, а также включает индивидуальные энантиомеры или рацематы, прежде всего (3S,2'R/2S,3'R)-рацемат.

(В) означает соединение формулы I, как определено выше, или соединение формулы II, как определено выше. Указанные соединения обладают активностью агониста β-2 адреноцептора. Как правило, они характеризуются быстрым началом действия и пролонгированным стимулирующим действием на β₂-адреноцептор, например, в течение 24 ч или более.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый означает Н, R¹ означает ОН, R² и R³ каждый означает Н и

(i) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает СН₃О-, а R⁵ и R⁶ каждый означает Н,

(ii) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ каждый означает СН₃СН₂-,

(iii) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ каждый означает СН₃-,

(iv) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает СН₃СН₂-, а R⁵ и R⁶ каждый означает Н,

(v) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ вместе означают -(СН₂)₄-,

(vi) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ вместе означают -O(СН₂)₂O-,

(vii) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ каждый означает СН₃(СН₂)₃-,

(viii) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ каждый означает СН₃(СН₂)₂-,

(ix) R^x и R^y оба означают -(СН₂)₂-, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый означает Н или

(x) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ каждый означает СН₃ОСН₂-, или

Предпочтительные соединения формулы I включают прежде всего 8 гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он, 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, гидрохлорид (S)-5-[2-(4,7-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, гидрохлорид 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, гидрохлорид (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, (R)-8-гидрокси-5-[(S)-1-гидрокси-2-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он и 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он.

Соединения формулы I в свободной форме или в форме соли или сольвата получают по методикам, описанным в заявках WO 2000/075114, WO 2003/076387, WO 2004/076422 или WO 2004/087668, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылок.

Соединения формулы I в свободной форме превращают в соль и наоборот стандартными способами. Соединения в свободной форме или в форме соли получают в виде гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использованный для кристаллизации. Соединения формулы I выделяют из реакционных смесей и очищают стандартными методами. Изомеры, такие как энантиомеры, получают стандартными способами, например, фракционной кристаллизацией или асимметричным синтезом из соответственно асимметрично замещенных, например, оптически активных исходных материалов.

Предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых

Х означает -R¹³-Ar-R¹⁴ или -R¹⁵-Y,

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси или C₁-С₁₀алкокси, замещенный фенилом,

R¹³ и R¹⁴ присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и

или R¹³ означает C₁-С₁₀алкилен, a R¹⁴ означает водород,

или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомами углерода в составе группы Ar, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл,

R¹⁵ означает химическую связь или C₁-С₁₀алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₄аралкил, а

Y означает C₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси или С₂-С₁₀алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₇-С₁₄аралкил, С₇-С₁₄аралкилокси, необязательно замещенный галогеном, или С₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкил или С₁-С₁₀алкокси; С₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, фенокси, C₁-С₁₀алкилтио, С₆-С₁₀арил, 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота в цикле, или группой NR¹⁶R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷ каждый независимо означает C₁-С₁₀алкил, необязательно замещенный группами гидрокси или фенил, или R¹⁶ дополнительно означает водород; фенокси, необязательно замещенный группой C₁-С₁₀алкокси; 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами C₁-С₁₀алкил, С₆-С₁₀арил, С₇-С₁₄аралкил, C₁-С₁₀алкоксикарбонил или 4-10-членный гетероциклил(С₁-С₁₀)алкил; NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ означает водород или С₁-С₁₀алкил, а R¹⁹ означает С₁-С₁₀алкил, или R¹⁹ означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен галогензамещенным фенилом или R¹⁹ означает С₆-С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди((С₁-С₁₀)алкил)амино; -SR²⁰, где R²⁰ означает С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₄аралкил, необязательно замещенный группами галоген или C₁-С₁₀галогеналкил, или -CONHR²¹, где R²¹ означает С₃-С₁₀циклоалкил или С₆-С₁₀арил.

Прежде всего предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых

Х означает -R¹³-Ar-R¹⁴ или -R¹⁵-Y,

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C₁-С₄алкил, С₁-С₁₄алкокси или С₁-С₄алкокси, замещенный фенилом,

R¹³ и R¹⁴ присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и

или R¹³ означает С₁-С₄алкилен, а R¹⁴ означает водород,

или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомами углерода в составе группе Ar, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл, прежде всего 5-членный циклоалифатический цикл,

R¹⁵ означает химическую связь или С₁-С₄алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С₆-С₈арил или С₇-С₁₀аралкил, а

Y означает С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или С₂-С₄алкинил, С₃-С₆циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₇-С₁₀аралкил, С₇-С₁₀аралкилокси, необязательно замещенный галогеном, или С₆-C₈арил, необязательно замещенный группами С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси; С₆-С₈арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С₁-С₄алкил, фенокси, С₁-С₄алкилтио, С₆-С₈арил, 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, или группой NR¹⁶R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷ каждый независимо означает С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группами гидрокси или фенил, или R¹⁶ дополнительно означает водород; фенокси, необязательно замещенный группой С₁-С₄алкокси; 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами С₁-С₄алкил, С₆-С₈арил, С₇-С₁₀аралкил, С₁-С₄алкоксикарбонил или 4-8-членный гетероциклил(С₁-С₄)алкил; -NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ означает водород или С₁-С₄алкил, a R¹⁹ означает С₁-С₄алкил, или R¹⁹ означает 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен галогензамещенным фенилом или R¹⁹ означает С₆-С₈арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди((С₁-С₄)алкил)амино; -SR²⁰, где R²⁰ означает С₆-С₈арил или С₇-С₁₀аралкил, необязательно замещенный группами галоген или С₁-С₄галогеналкил, или -CONHR²¹, где R²¹ означает С₃-С₆циклоалкил или С₆-С₈арил.

Более предпочтительные соединения формулы II включают 4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он, 7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он, формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он и 7-[(R)-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он.

В соединении формулы II α-атом углерода, присоединенный к фенольному кольцу, содержит гидроксигруппу, и следовательно, является асимметрическим, таким образом, соединение существует в форме индивидуальных оптически активных изомеров или их смесей, например, в виде рацемических или диастереомерных смесей. Соединения формулы II включают как индивидуальные оптически активные R- и S- изомеры, так и их смеси, например, рацемические или диастереомерные смеси.

Соединения формулы II в свободной форме или в форме соли или сольвата получают по методикам, описанным в заявке WO 2004/016601, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формул I и II включают соли неорганических кислот, например галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная, хлористоводородная, бромистоводородная или иодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, и органических кислот, например, алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая и масляная, алифатических оксикислот, таких как молочная, лимонная, винная или яблочная, дикарбоновых кислот, таких как малеиновая или янтарная, ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная, пара-хлорбензойная, дифенилуксусная или трифенилуксусная, ароматических оксикислот, таких как орто-гидроксибензойная, пара-гидроксибензойная, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая, и сульфокислот, таких как метансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Указанные соли получают по известным методикам. Фармацевтически приемлемые сольваты означают в основном гидраты. Изомеры, такие как энантиомеры, получают известными способами, например, фракционной кристаллизацией или асимметрическим синтезом из соответственно асимметрически замещенных, например, оптически активных исходных материалов.

Лекарственное средство по настоящему изобретению может, кроме того, содержать один или более других терапевтических агентов, таких как противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противоотечное или противокашлевое лекарственное вещество, предназначенное прежде всего для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указано выше, например, в качестве потенцирующего средства для усиления терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств, позволяющих снизить требуемую дозу или побочные действия.

Дополнительные терапевтические агенты включают стероиды, агонисты A_2A, антагонисты А_2B, антигистамины, ингибиторы каспазы, антагонисты LTB4, антагонисты LTD4, ингибиторы PDE4, муколитические средства, ингибиторы матричной металлопротеиназы (MMPi), лейкотриены, антибиотики, противоопухолевые средства, пептиды, вакцины, никотин, ингибиторы эластазы и хромогликат натрия.

Такие противовоспалительные средства включают стероиды, например, глюкокортикостероиды, такие как будезонид, дипропионат бекламетазона, пропионат флутиказона, фуроат циклезонида или мометазона, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (прежде всего в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920, и агонисты нестероидного глюкокортикоидного рецептора, описанные в DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248, WO 0505452. Пригодные агонисты А_2А включают описанные в ЕР 409595А2, ЕР 1052264, ЕР 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 и WO 04/046083. Пригодные антагонисты А_2B включают агенты, описанные в WO 03/042214 и WO 02/42298. Пригодные антигистаминные средства включают гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также средства, описанные в WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299. Пригодные ингибиторы каспазы, включая ингибиторы интерлейкин-IР-конвертирующего фермента, включают описанный в патенте Канады 2109646, ЕР 519748, ЕР 547699, ЕР 590650, ЕР 628550, ЕР 644197, ЕР 644198, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, GB 2278276, а также описанные в заявках WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129 и WO 03/32918. Пригодные антагонисты LTB4 включают LY293111, CGS025019C, СР-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 и соединения, описанные в US 5451700 и WO 04/108720. Пригодные антагонисты LTD4 включают монтелюкаст и зафирлюкаст. Пригодные ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (Ariflo GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294А (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vemalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Glenmark), и соединения, описанные в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998 и WO 04/111044.

Так как гликопирролат (А) является антагонистом М3, лекарственное средство по настоящему изобретению необязательно включает один или более других антагонистов М3, таких как бромид ипратропия, бромид окситропия, соль тиотропия, CHF 4226 (Chiesi), или другие соединения, описанные в WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495, WO 04/018422 или WO 05/003090. Так как компонент (В) является агонистом бета-2-адреноцептора, лекарственное средство по настоящему изобретению необязательно включает один или более других агонистов бета-2-адреноцептора, таких как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол, и прежде всего формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, соединения формулы I (в свободной форме или в форме соли или сольвата), описанные в WO 04/087142, или описанные в JP 05025045, US 2002/0055651, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/24439, WO 03/72539, WO 03/42160, WO 03/91204, WO 03/42164, WO 03/99764, WO 04/11416, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108675 или WO 04/108676.

Эффективность профилактики при лечении астмы проявляется в снижении частоты или тяжести симптоматических приступов, например острого астматического приступа или приступа при бронхостенозе, в улучшении деятельности легких или гиперреактивности дыхательных путей. Об эффективности профилактики при лечении астмы свидетельствуют также снижение необходимости в симптоматической терапии другого типа, т.е. терапии для снижения или подавления симптоматического приступа, например, противовоспалительной (например, кортикостероиды) или бронхорасширяющей терапии. Преимущества профилактики астмы прежде всего проявляются при лечении пациентов, подверженных «утренним приступам». «Утренний приступ» означает астматический синдром, характерный для определенного процента астматиков и характеризующийся приступами астмы, например, в период приблизительно от 4 до 6 ч утра, т.е. когда уже не действуют предварительно введенные лекарственные средства против симптоматической астмы.

Другие воспалительные или обструктивные заболевания и состояния дыхательных путей, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, включают следующие заболевания: острое повреждение легких взрослых (ALI), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей или легких (COPD, COAD или COLD), включая ассоциированные с указанными заболеваниями хронический бронхит, эмфизему, а также бронхоэкстаз и обострение гиперреактивности дыхательных путей в следствии другой лекарственной терапии, прежде всего при лечении с помощью ингаляции лекарственных средств. Кроме того, изобретение включает лечение воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное заболевание легких, которое часто сопровождается обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, или вызванное частым вдыханием пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Примеры

Соединение А1

Бромид 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния (гликопирролат)

Указанное соединение получали в виде коммерческого препарата в виде рацемата или его получали по методике, описанной в патенте US 2956062.

Соединение В1

Малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она

Указанное соединение получали по методике, описанной в заявке WO 2000/075114.

Соединения В2-В6

4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он, 7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотриазол-2-он, формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он и 7-[(R-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гид