Лекарственное средство, содержащее (2r)-2-пропилоктановую кислоту в качестве активного ингредиента

Лекарственное средство, содержащее (2r)-2-пропилоктановую кислоту в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль в высокой концентрации, которое полезно в качестве агента для лечения нейродегенеративных заболеваний, включающих церебральный инфаркт, и способу его получения.

Пациентов с церебральным ударом обычно часто отправляют в больницы только после того, как они впадают в бессознательное состояние вследствие церебрального инфаркта или внутримозгового кровоизлияния, и такой пациент с церебральным ударом получает лечение, неизбежное, пока он остается в бессознательном состоянии. Поэтому лекарственным средством, вводимым для лечения такого заболевания, является предпочтительно препарат, подходящий для парентерального введения, такой как инъекция. В частности, при ожидании быстрого проявления действия предпочтительной является инъекция для внутривенного введения. В настоящее время радикут (эдаравон) и t-PA (активатор тканевого плазминогена), которые применяют в качестве агентов для лечения церебрального инфаркта, оба, являются инъекциями для внутривенного введения.

Между тем, хорошо известно, что наиболее важным фактором для лекарственного средства является стабильность, поэтому такой продукт обязательно подвергают испытанию на длительную стабильность, продолжающемуся в течение нескольких месяцев, в стадии разработки. Химическое вещество обычно является более стабильным в твердом состоянии, а не в жидком состоянии, и в виде раствора с высокой концентрацией, а не раствора с низкой концентрацией. Таким образом, даже для некоторых лекарственных средств, которые должны быть введены пациентам в виде разбавленных растворов, многие из них поставляют в более стабильной форме, которая может быть введена пациенту только после операции растворения или разбавления во время применения посредством непосредственной манипуляции с раствором человеком, имеющим отношение к медицинским службам, таким как врач или медицинская сестра. Инъекцию, в частности, можно сохранять в течение более продолжительных периодов времени и она может иметь более стабильное качество, когда ее поставляют в форме жидкости с высокой концентрацией, такой как обогащенная инъекция или концентрированная инъекция, или в твердой форме, такой как лиофилизованный препарат.

Между тем, в качестве примеров инъекции, включающей (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соли, которая полезна в качестве агента для лечения или профилактики различных церебральных нервных заболеваний, включающих мозговой удар, указываются инъекции, описанные ниже.

Известно, что производное пентановой кислоты, которое является полезным в качестве агента для улучшения церебральной функции, применяют в виде инъекции после смешивания, по меньшей мере, с одним инертным водным разбавляющим агентом (дистиллированной водой для инъекции, солевым раствором и т.д.) или, по меньшей мере, одним инертным неводным разбавляющим агентом (пропиленгликолем, полиэтиленгликолем и т.д.) (см., например, описания патентов ЕР 0632008 и ЕР 1174131). В указанных публикациях описано, что инъекция может дополнительно включать вспомогательные вещества, такие как консервант, смачивающий агент, эмульгатор, диспергирующий агент, стабилизирующий агент и солюбилизирующее вспомогательное средство.

Однако не имеется какой-либо доступной известной литературы, в которой конкретно описана инъекция, включающая (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль, или какого-либо сообщения о лекарственном средстве, включающем (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, для приготовления инъекции.

Авторы настоящего изобретения пытались получить лекарственное средство, включающее (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, которое является полезным для лечения нейродегенеративных заболеваний, в том числе церебрального инфаркта, и из которого можно изготовить инъекцию, которую можно подходящим образом ввести пациенту, если необходимо, посредством операции растворения или разбавления. Однако они обнаружили, что когда получают инъекцию, содержащую указанное вещество, имеются критические проблемы, такие как невозможность введения продукта внутривенно, поскольку (1) (2R)-2-пропилоктановая кислота является маслом, является нерастворимой в воде и не смешиваемой с водой, и (2) так как соль, например, соль натрия, (2R)-2-пропилоктановой кислоты имеет форму воска, с ней трудно оперировать при применении ее в качестве лекарственного вещества для приготовления лекарственного средства, и, кроме того, даже при растворении в воде вещество имеет высокое значение рН и восприимчиво к образованию мути при незначительных колебаниях рН. Авторы провели исследования для разрешения этих проблем и в результате обнаружили, что (2R)-2-пропилоктановую кислоту можно растворить в воде с высокой концентрацией смешиванием ее с сильной щелочью, такой как гидроксид натрия. Однако было обнаружено, что очень концентрированный раствор (2R)-2-пропилоктановой кислоты, получаемый растворением вышеописанным способом, имеет очень высокое значение рН и мутнеет при разбавлении для изготовления инъекции, подходящей для введения пациенту, с применением водной разбавляющей жидкости, например, солевого раствора, в зависимости от концентрации при разбавлении или даже когда раствор находится сначала в растворенном состоянии, он становится мутным, что является результатом незначительного колебания рН, особенно смещением в кислотную сторону, до некоторой степени подобно случаю описанной выше натриевой соли. Кроме того, раствор с высокой концентрацией трудно хранить в течение продолжительного периода времени вследствие появления нерастворимого вещества (allotrio) в растворе при длительном хранении в обычных стеклянных контейнерах. Таким образом, имеются проблемы в использовании лекарственного средства, которое является восприимчивым к изменению в концентрации лекарственного средства или в рН раствора, что приводит к его изменению, такому как помутнение. То есть фактически имеется риск помутнения лекарственного средства при получении инъекции, которая может быть введена пациенту, непосредственным манипулированием человеком, имеющим отношение к медицинской службе, для комбинированного применения с другими агентами или во время действия при внутрисосудистом введении пациенту. Кроме того, агент, который образует нерастворимое вещество (allotrio) во время хранения, не может быть предложен для применения в качестве лекарственного средства.

Следовательно, целью настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, которое является резистентным к колебаниям рН и которое можно изготовить в форме инъекции, имеющей рН, подходящий для введения пациенту, без образования мути, с использованием растворяющей жидкости и/или разбавляющей жидкости во время применения, и способа его получения.

Кроме того, другой целью настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, которое не имеет проблем образования нерастворимого вещества (allotrio) даже при длительном хранении.

Авторы изобретения продолжали интенсивные исследования и случайно впервые обнаружили, что возможно предоставить лекарственное средство, включающее (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль с высокой концентрацией, которое является полезным в качестве терапевтического и/или профилактического агента для различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе церебрального инфаркта, и лишено вышеописанных проблем, посредством добавления определенного количества основного иона металла. Авторы изобретения провели детализированное исследование, основанное на этом открытии, для выполнения настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к нижеследующему и подобному.

(1) Лекарственному средству, включающему (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль и основный ион металла.

(2) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое является жидкостью.

(3) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое является полутвердым.

(4) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое включает приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли.

(5) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (2), которое является жидкостью, представляющей собой дисперсию мицелл в воде.

(6) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое включает, по меньшей мере, одну соль, выбранную из соли металла фосфорной кислоты, соли металла угольной кислоты и соли металла сернистой кислоты, и необязательно дополнительно включает гидроксид металла в качестве источника(ов) основного иона металла.

(6) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое включает, по меньшей мере, одну соль, выбранную из тринатрийфосфата, динатрийгидрофосфата, натрийдигидрофосфата, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, сульфита натрия, гидросульфита натрия, трикалийфосфата, дикалийгидрофосфата, калийдигидрофосфата, карбоната калия, гидрокарбоната калия, сульфита калия и гидросульфита калия, и необязательно дополнительно включает гидроксид натрия и/или гидроксид калия в качестве источника(ов) основного иона металла.

(8) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (7), где источником основного иона металла является (i) тринатрийфосфат, (ii) динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия или (iii) натрийдигидрофосфат и гидроксид натрия.

(9) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (2), которое имеет рН приблизительно от 7,0 до приблизительно 12,0.

(10) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (9), где рН составляет приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0.

(11) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое включает приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона натрия в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, включает, по меньшей мере, одну соль, выбранную из натриевой соли фосфорной кислоты и натриевой соли угольной кислоты, и необязательно дополнительно включает гидроксид натрия в качестве источника(ов) основного иона натрия и имеет рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0.

(12) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), в котором соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты является натриевой солью или солью основной природной аминокислоты.

(13) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (2), которое включает приблизительно от 2,5 до приблизительно 100 мг (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли на мл.

(14) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которым заполняют пластиковый контейнер, стеклянный контейнер, внутреннюю поверхность которого покрывают силиконом, или стеклянный контейнер, внутренней поверхностью которого является поверхность, обработанная диоксидом кремния.

(15) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое можно получить растворением (2R)-2-пропилоктановой кислоты в водном растворе, включающем приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

(16) Лекарственное средство, имеющее повышенную растворимость в инфузии, которое получают с использованием (2R)-2-пропилоктановой кислоты и приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

(17) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (1), которое является агентом для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, нервных нарушений или заболеваний, для которых требуется регенерация нервов.

(18) Способ получения лекарственного средства, включающего (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль и основный ион металла, который включает растворение (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, одной или, по меньшей мере, двух солей, выбранных из соли металла фосфорной кислоты, соли металла угольной кислоты и соли металла сернистой кислоты, и необязательно гидроксида натрия, с получением раствора, включающего приблизительно от 2,5 до приблизительно 100 мг/мл (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли и имеющего рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0; и заполнение пластикового контейнера или стеклянного контейнера, внутренняя поверхность которого является поверхностью, обработанной диоксидом кремния, раствором с последующей стерилизацией водяным паром высокого давления.

(19) Способ применения основного иона металла, который включает приготовление приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов источника основного иона металла в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты и воды в качестве растворителя и смешивание (2R)-2-пропилоктановой кислоты с водой в присутствии основного иона металла, для растворения тем самым (2R)-2-пропилоктановой кислоты в воде.

(20) Соль металла или соль основной природной аминокислоты (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

(21) Соль в соответствии с вышеуказанным (20), которая является солью одновалентного щелочного металла.

(22) Соль в соответствии с вышеуказанным (21), которая является натриевой солью (2R)-2-пропилоктановой кислоты.

(23) Лекарственное средство, включающее (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль, которое является жидкостью, имеющей рН приблизительно от 7,0 до приблизительно 12,0.

(24) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (23), которое имеет рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0.

(25) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (23), которое является водным.

(26) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (23), которое дополнительно включает основный ион металла.

(27) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (26), в котором источником основного иона металла является динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия.

(28) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (27), которое включает на мл приблизительно 50 мг (2R)-2-пропилоктановой кислоты, приблизительно 80 мг додекагидрата динатрийгидрофосфата и гидроксида натрия и имеет рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0.

(29) Контейнер, изготовленный из пластиков, который заполняют 4 мл, 8 мл или 20 мл лекарственного средства в соответствии с вышеуказанным (28).

(30) Контейнер в соответствии с вышеуказанным (29), который является ампулой, изготовленной из полиэтилена или полипропилена, или шприцем, изготовленным из циклического полиолефина.

(31) Способ профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, нервных нарушений или заболеваний, для которых требуется регенерация нервов, который включает введение эффективного количества лекарственного средства в соответствии с вышеуказанным (1) млекопитающему.

(32) Применение лекарственного средства в соответствии с вышеуказанным (1) для изготовления агента для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, нервных нарушений или заболеваний, для которых требуется регенерация нервов.

(33) Лекарственное средство, включающее (2R)-2-пропилоктановую кислоту и приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов основного иона натрия на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты, который включает динатрийгидрофосфат и гидроксид натрия в качестве источников основного иона натрия и имеет рН приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0.

(34) Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным (33), которым заполняют ампулу, изготовленную из полиэтилена или полипропилена, или шприц, изготовленный из циклического полиолефина.

(2R)-2-Пропилоктановая кислота, используемая в настоящем изобретении, является соединением, представленным формулой (I):

где представляет собой β-конфигурацию.

Солью (2R)-2-пропилоктановой кислоты предпочтительно является фармацевтически приемлемая соль. Фармацевтически приемлемой солью предпочтительно является нетоксичная, водорастворимая соль.

Примеры подходящей соли (2R)-2-пропилоктановой кислоты включают, например, соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с основными природными аминокислотами и тому подобное.

Солью с неорганическим основанием предпочтительно является, например, соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия, соль лития и т.д.), соль аммония (например, соль тетраметиламмония, соль тетрабутиламмония и т.д.) или тому подобное.

Солью с неорганическим основанием предпочтительно является, например, соль с алкиламином (например, метиламином, диметиламином, триметиламином, триэтиламином и т.д.), гетероциклическим амином (например, пиридином, пиколином, пиперидином и т.д.), алканоламином (например, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином и т.д.), дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, циклопентиламином, бензиламином, фенетиламином, трис(гидроксиметил)метиламином, N-метил-D-глюкамином или тому подобное.

Соль с основной природной аминокислотой конкретно не ограничивается при условии, что она является солью основной аминокислоты, которая присутствует в природе и которую можно очистить, предпочтительно она является, например, солью с аргинином, лизином, орнитином, гистидином или тому подобное. Среди них более предпочтительными являются, например, соль щелочного металла или соль основной природной аминокислоты и особенно предпочтительной является натриевая соль.

В настоящем изобретении (2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соль не ограничивается веществами, которые по существу являются чистыми индивидуальными веществами, они могут включать примеси (например, побочные продукты, растворители, исходные вещества и т.д., которые создаются во время способа получения, или продукты разложения и т.д.) в диапазоне, приемлемом для активного ингредиента лекарственного средства. Содержания примесей, приемлемые для активного ингредиента лекарственного средства, могут зависеть от содержащихся примесей, но содержания предпочтительно составляют, например, приблизительно 20 ч./млн или меньше для тяжелых металлов, приблизительно 1,49 мас.% или меньше для (S)-изомера, который является оптическим изомером, приблизительно в сумме 5000 ч./млн или меньше остаточных растворителей, таких как 2-пропанол или гептан, и приблизительно 0,2 мас.% или меньше воды соответственно.

(2R)-2-Пропилоктановую кислоту или ее соль можно получить способами, известными per se, например, способами, описанными в описании ЕР 0632008, описании WO 99/58513, описании WO 00/48982, описании JP 3032447 (регистрационный номер), описании JP 3084345 (регистрационный номер) и тому подобное, и подходящими комбинациями таких способов.

Например, соль щелочного металла или соль основной природной аминокислоты (2R)-2-пропилоктановой кислоты может быть получена смешиванием в растворителе на основе спирта (например, метанола, этанола и т.д.) или растворителе на основе простого эфира (например, диоксана и т.д.) (2R)-2-пропилоктановой кислоты с 1 эквивалентом гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия и т.д.) или с 1 эквивалентом основной природной аминокислоты (например, аргинина, лизина и т.д.) в присутствии или в отсутствие воды, и взаимодействием смеси при 0-40°С.

Продукт взаимодействия может быть очищен обычными методами очистки, например, перегонкой при атмосферном или пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойной хроматографией или колоночной хроматографией, или обычными методами, такими как промывание и перекристаллизация. Кроме того, если необходимо, продукт может быть подвергнут обработкам, таким как лиофилизация.

Растворимость в воде (2R)-2-пропилоктановой кислоты может быть повышена превращением соединения в его соль.

Лекарственное средство настоящего изобретения означает предшественник инъекции, который может быть превращен в инъекцию, которая может быть введена пациенту, с использованием растворяющей жидкости и/или разбавляющей жидкости или тому подобное во время применения.

Лекарственное средство настоящего изобретения не ограничивается в своей форме. То есть лекарственное средство настоящего изобретения может быть жидким лекарственным средством, которое обычно называют обогащенной инъекцией или концентрированной инъекцией, или твердым лекарственным средством, таким как лиофилизованное лекарственное средство. Кроме того, оно может быть полутвердым лекарственным средством в форме геля.

В случае жидкого лекарственного средства инъекция может быть изготовлена непосредственно с использованием разбавляющей жидкости, и в случае твердого или полутвердого лекарственного средства инъекция может быть изготовлена сначала приготовлением раствора, имеющего высокую концентрацию, с использованием растворяющей жидкости и затем разбавлением раствора разбавляющей жидкостью. Хотя можно применять твердое или полутвердое лекарственное средство непосредственно в качестве инъекции, в этом случае может быть трудно обеспечить гомогенное растворение или диспергирование.

Таким образом, лекарственным средством настоящего изобретения предпочтительно является жидкость и особенно предпочтительным является водное лекарственное средство, то есть лекарственное средство, в котором средой по существу является вода. Особенно предпочтительным является водное лекарственное средство, имеющее рН приблизительно 7,0 или больше (например, предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 7,0 до приблизительно 12,0 и более предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0). Кроме того, в случае твердого лекарственного средства или полутвердого лекарственного средства предпочтительным является лекарственное средство, имеющее рН приблизительно 7,0 или больше (например, предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 7,0 до приблизительно 12,0, и более предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 8,4 до приблизительно 9,0), когда его изготавливают в виде жидкости с высокой концентрацией с использованием растворяющей жидкости.

В описании настоящего изобретения инъекций может быть жидкая инъецируемая композиция, которую можно непосредственно ввести парентерально пациенту, и, таким образом, инъекция, полученная с применением лекарственного средства настоящего изобретения, может быть в форме водной инъекции, неводной инъекции, суспензионной инъекции, эмульсионной инъекции, инфузии или тому подобное. Кроме того, полученную инъекцию можно вводить в ткани внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриоболочечно или тому подобное.

Лекарственное средство настоящего изобретения включает кроме активного ингредиента, (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли, основный ион металла.

В описании настоящего изобретения термин «основный ион металла» означает ион металла, поставляемый соединением металла в водный раствор, предпочтительно, ион металла, поставляемый соединением металла, проявляющим щелочность в водном растворе. Основный ион металла присутствует в виде иона металла, когда лекарственное средство настоящего изобретения является жидким, и в виде потенциального иона металла, когда лекарственное средство настоящего изобретения является твердым или полутвердым. Термин «потенциальный ион металла», используемый в данном описании, означает металл в соединении металла, который становится ионом металла, когда соединение металла доводят до состояния, способного к ионизации (например, переводят в водный раствор и т.д.), например, при помощи такой операции, как добавление воды.

Соединение металла, которое служит в качестве источника основного иона металла, конкретно не ограничивается, оно включает, например, соль металла слабой кислоты, гидроксид металла и тому подобное.

Слабой кислотой, которая образует соль металла слабой кислоты, может быть органическая или неорганическая кислота или даже многоосновная кислота. Слабая кислота включает, например, фосфорную кислоту, угольную кислоту, борную кислоту, сернистую кислоту, органическую сульфоновую кислоту, органические С2-6-карбоновые кислоты (например, одно-трехосновные органические С2-6-карбоновые кислоты, т.е. алифатические С2-6-монокарбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты или трикарбоновые кислоты и т.д.) и другие органические кислоты. Соль металла слабой кислоты настоящего изобретения включает, например, соли, образованные такими слабыми кислотами с одновалентными щелочными металлами (например, натрием, калием, литием, рубидием, цезием, францием и т.д.).

В качестве одновалентного щелочного металла предпочтительными являются, например, натрий, калий, литий и тому подобное, причем более предпочтительными являются натрий и калий. Особенно предпочтительным является натрий.

Соль металла слабой кислоты в соответствии с настоящим изобретением включает, например, соли металлов фосфорной кислоты: предпочтительно, динатрийгидрофосфат, натрийдигидрофосфат, тринатрийфосфат, дикалийгидрофосфат, калийдигидрофосфат, трикалийфосфат и тому подобное; соли металлов угольной кислоты: предпочтительно, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия и тому подобное; соли металлов борной кислоты: предпочтительно, борат натрия, борат калия и тому подобное; соли металлов сернистой кислоты: предпочтительно, сульфит натрия, гидросульфит натрия, сульфит калия, гидросульфит калия и тому подобное; соли металлов органической сульфоновой кислоты: предпочтительно, камфорасульфонат натрия, метансульфонат натрия, этансульфонат натрия, трифторметансульфонат натрия, толуолсульфонат натрия, нафталинсульфонат натрия, 2-гидроксиэтансульфонат натрия, аминоэтансульфонат натрия, камфорасульфонат калия, метансульфонат калия, этансульфонат калия, трифторметансульфонат калия, толуолсульфонат калия, нафталинсульфонат калия, 2-гидроксиэтансульфонат калия, аминоэтансульфонат калия и тому подобное; и соли металлов органических С2-6-карбоновых кислот: предпочтительно, ацетат натрия, пропионат натрия, валерат натрия, оксалат натрия, аскорбат натрия, лактат натрия, сукцинат натрия, цитрат натрия, динатрийцитрат, малат натрия, тартрат натрия, малеат натрия, фумарат натрия, аминоацетат натрия, ацетат калия, пропионат калия, валерат калия, оксалат калия, аскорбат калия, лактат калия, сукцинат калия, цитрат калия, дикалийцитрат, малат калия, тартрат калия, малеат калия, фумарат калия, аминоацетат калия и тому подобное.

Помимо этого можно также использовать, например, аспартат натрия, глутамат натрия, натриевую соль ацетилтриптофана, каприлат натрия, глюконат натрия, салицилат натрия, диэтилентриаминпентаацетат натрия, тиогликолят натрия, тиоцианат калия, тиосульфат натрия, деоксихолат натрия, пиросульфит калия, пиросульфит натрия, метансульфобензоат натрия, бензоат натрия, пирролинат натрия, аспартат калия, глутамат калия, калиевую соль ацетилтрипофана, каприлат калия, глюконат калия, салицилат калия, диэтилентриаминпентаацетат калия, тиогликолят калия, тиоцианат натрия, тиосульфат калия, деоксихолат калия, метансульфобензоат калия, бензоат калия, пирролинат калия и тому подобное.

Соль металла слабой кислоты в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, включает, например, соль металла фосфорной кислоты, соль металла угольной кислоты, соль металла сернистой кислот или тому подобное. В частности, предпочтительными являются соли металлов фосфорной кислоты (например, тринатрийфосфат, динатрийгидрофосфат, натрийдигидрофосфат, трикалийфосфат, дикалийгидрофосфат, калийдигидрофосфат калия и т.д.), причем особенно предпочтительными являются тринатрийфосфат или динатрийгидрофосфат.

Такая соль металла слабой кислоты может быть включена в лекарственное средство настоящего изобретения не только в ее безводной форме, но также в форме сольвата, такого как гидрат (например, в случае фосфата металла, в частности, фосфата натрия, додекагидрата тринатрийфосфата, дигидрата натрийдигидрофосфата, додекагидрата динатрийгидрофосфата и т.д.).

Соль металла слабой кислоты смешивают в состоянии раствора или в твердом состоянии.

Кроме того, соли металлов слабых кислот можно использовать, если нужно, в комбинации с двумя или более компонентами.

Среди солей металлов слабых кислот предпочтительной является соль металла, имеющая свою величину рКа в диапазоне основного рН. В случае солей металлов многоосновных слабых кислот предпочтительной является соль металла, имеющая, по меньшей мере, одну из ее нескольких величин рКа в диапазоне основного рН.

В описании настоящего изобретения гидроксид металла включает, например, гидроксиды описанных выше одновалентных щелочных металлов. Конкретные примеры включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид рубидия, гидроксид цезия, гидроксид франция и тому подобное, и среди них предпочтительными являются, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное, причем более предпочтительными являются гидроксид натрия или гидроксид калия. Особенно предпочтительным является гидроксид натрия.

Такой гидроксид металла смешивают в состоянии раствора или в твердом состоянии.

Кроме того, гидроксид металла можно использовать, если нужно, в комбинации с двумя или более соединениями.

В лекарственном средстве настоящего изобретения соль металла слабой кислоты, добавленная в качестве источника основного иона металла, может также функционировать в качестве буферного агента и в качестве растворяющего агента. Можно получить лекарственное средство настоящего изобретения, которое является устойчивым к колебаниям рН, при помощи соли металла слабой кислоты, поскольку она диссоциируется в лекарственном средстве, более определенно, в инъекции, и взаимодействует с гидроксидом металла или (2R)-2-пропилоктановой кислотой или ее солью.

В частности, например, в водном лекарственном средстве, включающем (2R)-2-пропилоктановую кислоту и тринатрийфосфат, (2R)-2-пропилоктановую кислоту преобразуют в натриевую соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты при помощи ионов натрия, поставляемых тринатрийфосфатом, и растворяют в воде. Кроме того, тринатрийфосфат преобразуют, когда он высвобождает ионы натрия в водном растворе, в динатрийгидрофосфат и далее в натрийдигидрофосфат. Когда такие вещества сосуществуют в равновесии в водном лекарственном средстве, то есть водном растворе, лекарственное средство настоящего изобретения приобретает буферную способность.

В другом варианте осуществления, например, в водном лекарственном средстве, включающем (2R)-2-пропилоктановую кислоту и динатрийгидрофосфат, а также гидроксид натрия, (2R)-2-пропилоктановую кислоту преобразуют в натриевую соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты при помощи ионов натрия, поставляемых гидроксидом натрия и/или динатрийгидрофосфатом, и растворяют в воде. Гидроксид натрия и/или динатрийгидрофосфат, так как они обменивают ионы натрия в водном растворе, превращают в состояние, когда добавляют тринатрийфосфат, то есть состояние, в котором динатрийгидрофосфат и натрийдигидрофосфат сосуществуют в водном растворе, или в состояние, которое приближается к первому состоянию и начинает находиться в равновесии и, таким образом, начинает проявлять буферную способность.

Таким образом, что касается лекарственного средства настоящего изобретения, соль металла слабой кислоты взаимодействует с гидроксидом металла или (2R)-2-пропилоктановой кислотой или ее солью и проявляет такое же действие, как в случае добавления буфера на основе дигидрофосфата-моногидрофосфата или буфера на основе карбоната-гидрокарбоната, так что лекарственное средство настоящего изобретения может приобретать буферную способность.

В лекарственном средстве настоящего изобретения гидроксид металла, который добавляют в качестве источника основного иона металла, функционирует также в качестве растворяющего агента или агента, регулирующего рН. То есть гидроксид металла можно использовать для регулирования рН или для растворения (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли.

Как описано выше, лекарственное средство настоящего изобретения может быть жидким, твердым или полутвердым и, когда изобретательское лекарственное средство является жидким лекарственным средством, особенно водным лекарственным средством, для растворения (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли с высокой концентрацией можно использовать, например, гидроксид металла.

Кроме того, когда изобретательское лекарственное средство является твердым или полутвердым лекарственным средством, при получении жидкости с высокой концентрацией с использованием любой растворяющей жидкости (предпочтительно, воды (например, воды для инъекции и т.д.) или тому подобное) для растворения (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли может быть добавлен гидроксид металла.

Добавление гидроксида металла может быть необходимо для лекарственного средства настоящего изобретения, например, когда вышеописанная соль металла слабой кислоты является недостаточной, или когда значение рН лекарственного средства в предпочтительном диапазоне (рН 7,0 или больше, более предпочтительно, рН 7,0-12,0 и, особенно предпочтительно, рН 8,4-9,0) не может быть достигнуто только солями металлов слабых кислот, или когда (2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соль не растворяется, или тому подобное. При таких обстоятельствах количество соли металла слабой кислоты может быть увеличено до требуемого диапазона или (2R)-2-пропилоктановая кислота или ее соль может быть растворена добавлением гидроксида металла.

В лекарственном средстве настоящего изобретения содержание вышеописанного соединения металла (соли металла слабых кислот, гидроксида металла или тому подобное) конкретно не ограничивают, но оно должно быть, предпочтительно, таким, чтобы содержание основного иона металла, поставляемого соединением этого металла, было в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов и, более предпочтительно, приблизительно от 1,2 до приблизительно 3,5 эквивалента в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты или ее соли.

В лекарственном средстве настоящего изобретения соединения металлов, то есть соли металлов слабых кислот или гидроксиды металлов, можно использовать по отдельности или в комбинации в качестве источника основного иона металла, но предпочтительным является использование, по меньшей мере, одной соли металла слабой кислоты.

Когда только гидроксид металла используют в качестве источника основного иона металла, например, когда используют приблизительно 1 эквивалент (например, 0,95 эквивалента или тому подобное) гидроксида натрия в расчете на 1 эквивалент (2R)-2-пропилоктановой кислоты, (2R)-2-пропилоктановую кислоту можно растворить в воде (например, воде для инъекции или тому подобное), однако образующийся раствор имеет высокое значение рН и иногда он не может приобрести устойчивость к колебаниям рН, которая является одной из целей настоящего изобретения.

Кроме того, когда применяют соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты, например, натриевую соль (2R)-2-пропилоктановой кислоты, ее можно растворить в воде без добавления гидроксида металла.

Тем не менее, образующийся раствор имеет высокое значение рН и иногда он не может приобрести устойчивость к колебаниям рН, которая является одной из целей настоящего изобретения, как обсуждалось выше. Следовательно, лекарственным средством настоящего изобретения предпочтительно является лекарственное средство, которое включает, по меньшей мере, одну соль металла слабой кислоты и необязательно дополнительно включает гидроксид металла.

Подходящим примером лекарственного средства настоящего изобретения является, например, лекарственное средство, которое включает приб